Abstract
Bakgrunn
CXCL12 er en liten kjemotaktisk cytokin som tilhører CXC chemokin familien uttrykt i ulike organer . Det bidrar til migrasjon, invasjon og angiogenese av kreftceller. Nylig ble CXCL12 G801A polymorfisme vist seg å være assosiert med økt risiko for ulike typer kreft, men resultatene var for inkonsekvent å være avgjørende.
Metoder
For å løse problemet med utilstrekkelig statistisk styrke og motstridende resultater, en meta-analyse av publiserte kasus-kontrollstudier ble utført, inkludert 4,435 krefttilfeller og 6,898 kontroller. Odds ratio (ORS) og deres 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å bestemme styrken på sammenhengen mellom CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko.
Resultater
En signifikant sammenheng mellom CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko ble funnet under alle genetiske modeller. Videre subgruppeanalyse stratifisert etter etnisitet foreslo en signifikant sammenheng mellom CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko i den asiatiske undergruppen under alle genetiske modeller. Men i den kaukasiske undergruppe, en signifikant sammenheng ble bare funnet under en additiv genetisk modell og en dominant genetisk modell. Analysen stratifisert etter krefttype fant at CXCL12 G801A polymorfisme kan øke risikoen for brystkreft, lungekreft, og «andre» kreft. Basert på undergruppe stratifisert etter kilden til kontroller, ble en signifikant sammenheng observert i sykehusbaserte studier under alle genetiske modeller.
Konklusjoner
CXCL12 G801A polymorfisme er assosiert med økt risiko for kreft basert på gjeldende publiserte data. I fremtiden er store veldesignede studier med mer informasjon som er nødvendig for å bedre estimat mulig gen-gen eller gen-miljø interaksjoner
Citation. Zhu K, Jiang B, Hu R, Yang Y, Miao M, Li Y et al. (2014) The CXCL12 G801A Polymorphism er assosiert med kreft Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE ni (9): e108953. doi: 10,1371 /journal.pone.0108953
Redaktør: Graham R. Wallace, University of Birmingham, Storbritannia
mottatt: May 13, 2014; Godkjent: 27 august 2014; Publisert: 30.09.2014
Copyright: © 2014 Zhu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:.. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Kjemokiner er små glykoproteiner som bidrar til regulering av ulike biologiske prosesser [1]. CXCL12, også kjent som stromal celle-avledet faktor 1 (SDF-1), er en liten kjemotaktisk cytokin som hører til CXC kjemokin familien som blir konstitutivt uttrykt i forskjellige organer [2]. Det bidrar til regulering av leukocytter menneskehandel og mange viktige biologiske prosesser, herunder hjerte- og nevronale utvikling, stamcelle motilitet, neovascularization, og tumorigenesis [3] -. [7]
CXCL12 primært binder til CXCR4 reseptoren, resulterer i en CXCL12 /CXCR4 reseptor-ligand system med en en-til-en interaksjon [8], [9]. CXCR4 kan spille en viktig rolle i metastatiske prosesser av mange typer kreft, inkludert tykktarms, bryst og muntlig plateepitelkarsinom [10] – [12]. Videre forskning har understreket den viktige rollen av CXCR4 i tumor celle malignitet; aktivering av CXCR4 ved CXCL12 har vist seg å indusere migrering, invasjon og angiogenese av tumorceller [13], [14].
CXCL12 er lokalisert på kromosom 10q11.1 og har en G → En mutasjon i posisjon 801 i den 3′-ikke-translaterte område i sin β transkripsjonelle spleisevariant [15], [16]. Den CXCL12 G801A polymorfisme kan være avgjørende for å øke produksjonen av et CXCL12 protein som har vist seg å være forbundet med en økt risiko for ulike typer av kreft, for eksempel brystkreft, lungekreft og lymfom [17] – [19]. Nylig har flere studier vist at CXCL12 G801A polymorfisme forekommer i forskjellige typer kreft, men resultatene har vært altfor inkonsekvent å være avgjørende. I tillegg er størrelsen på utvalget av hver studie er forholdsvis liten; dermed er deres statistisk styrke for lav til å påvise sammenhenger mellom den CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko. Meta-analyse er en kraftig metode for å løse inkonsistente funn fra et relativt stort antall fag. For å løse problemet med manglende statistisk styrke og motstridende resultater, utførte vi denne meta-analyse av publiserte kasus-kontrollstudier.
Materialer og Metoder
litteratursøk
To etterforskere uavhengig søkte på kvalifiserte studier av sammenhengen mellom CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko. Studier publisert gjennom mars 2014 ble identifisert gjennom en datastyrt søk i PubMed uten språk begrensning. Stikkord som brukes i dette søket var som følger: (CXCL12, SDF-1 eller rs1801157) og (cancer, tumor, karsinom eller svulst) og polymorfisme. Referansene av alle identifiserte publikasjoner ble også søkte på flere studier. Studier som er inkludert i denne meta-analysen måtte oppfylle følgende inklusjonskriterier: (a) brukes en case-control studie design, (b) evaluert CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko, (c) rapporterte detalj genotypefrekvensene saker og kontroller eller disse kan beregnes ut fra teksten i manuskriptet, og (d) kontrollpersoner var enige med Hardy-Weinberg likevekt (HWE).
data~~POS=TRUNC Extraction
To etterforskere hentet ut data uavhengig , og uenigheter ble avgjort ved diskusjon. Følgende data ble hentet fra utvalgte studier: den første forfatterens navn, årstall, opprinnelsesland, etnisitet, kilden til kontroller, og antall genotypet saker og kontroller. Hvis dataene ikke var tilgjengelig, ble forfatterne av studien kontaktet for å be om manglende data.
Statistical Analysis
ORS og deres 95% CI’er ble brukt for å bestemme styrken på sammenhengen mellom CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko. Betydningen av den samlede OR ble bestemt ved hjelp av Z-test, og
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Additiv (A vs G), dominant (GA + AA vs GG), og recessive (AA vs. GG + GA) genetiske modeller ble undersøkt. Undergruppeanalyse ble utført av etnisitet, krefttype (hvis en krefttype inneholdt mindre enn to studiene, ble det definert som «andre»), og kilden til kontroller, enten sykehus eller befolkningskontroll. HWE ble testet ved hjelp av chi-kvadrat test blant kontrollene, og
P
0,05 ble ansett som et betydelig avvik fra HWE. Hvis
P
verdi for heterogenitet var 0,05 og
Jeg
2 50%, noe som indikerer et fravær av heterogenitet mellom studiene var fast effekt-modell (den Mantel-Haenszel -metoden) ble anvendt. I kontrast, hvis enten
P
verdi for heterogenitet var ≤0.05 eller
Jeg
2 var ≥50%, noe som indikerer heterogenitet blant studiene, jo mer passende tilfeldig effekt modell ( den DerSimonian og Laird metode) ble anvendt. Følsomhetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene. Trakt plott og Egger lineære regresjon test ble brukt for å diagnostisere potensielle publikasjonsskjevhet, og
P
0,05 ble brukt til å indikere mulig publikasjonsskjevhet. Alle analyser ble utført ved anvendelse av Stata programvare.
P
verdier basert på tosidige tester.
Resultater
Kjennetegn på kvalifisert Studies
Vår meta-analyse ble utført i henhold til retningslinjene fra «Foretrukket Rapportering Varer til systematiske oversikter og meta-analyser» (PRISMA) Vern (Sjekkliste S1) og «meta-analyse på Genetic Association Studies» statement (Sjekkliste S2). Figur 1 viser grafisk studie flytskjema. Litteratursøket ga 79 potensielt relevante artikler. Etter screening av titler og sammendrag, ble 46 artikler ekskludert på grunn av åpenbare irrelevans. I tillegg, etter å ha lest hele teksten i de 33 gjenværende artiklene, ble 8 artikler ekskludert av følgende grunner: Artikkelen var en gjennomgang (n = 1), artikler manglet kontroller (n = 2), artikler hadde ikke tilstrekkelige data (n = 2 ), og artikler fravikes HWE (n = 3). Artikler som rapporterte data for forskjellige typer av kreft ble behandlet som uavhengige studier. Dermed 25 artikler [17] – [41] (30 uavhengige case-kontrollstudier) oppfylte inklusjonskriteriene; de inkluderte 4,435 krefttilfeller og 6,898 kontroller. Data som samles inn fra de inkluderte studiene er oppsummert i tabell 1.
Resultater fra meta-analyse
En signifikant sammenheng mellom CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko ble funnet under en additiv genetisk modell (OR = 1,30, 95% CI = 1,16 til 1,45), en dominant genetisk modell (OR = 1,37, 95% CI = 1,19 til 1,58), og en recessiv genetisk modell (OR = 1,38, 95% CI = 1,13 -1,69). Subgruppe analyse stratifisert etter etnisitet også foreslått en signifikant sammenheng mellom CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko i det asiatiske undergruppe under en additiv genetisk modell (OR = 1,45, 95% CI = 1,23 til 1,70), en dominant genetisk modell (OR = 1,56, 95 % CI = 1,27 til 1,92) (figur 2), og en recessiv genetisk modell (OR = 1,71, 95% CI = 1,41 til 2,07). I den kaukasiske gruppen, ble en signifikant sammenheng funnet under en additiv genetisk modell (OR = 1,16, 95% CI = 1,00 til 1,34) og en dominant genetisk modell (OR = 1,21, 95% CI = 1,01 til 1,44).
Videre er det i analysen av lagdelte krefttype, en betydelig økt risiko ble funnet i brystcancer og lungecancer under alle genetiske modeller. I tillegg under tilsetningsstoff og dominerende genetiske modeller, ble en betydelig økt risiko som finnes i «andre» kreft. Imidlertid ble ingen signifikant sammenheng med denne polymorfisme observert i blære, kolorektal- og gastrisk kreft. Base på subgruppeanalyse kilde til kontroller (sykehus eller populasjonskontroll), ble en signifikant sammenheng observert i sykehusbaserte studier under alle genetiske modeller (tabell 2).
Sensitivity Analysis
en enkelt studie ble ekskludert hver gang for å evaluere effekten av en individuell studie på den kombinerte ORS og 95% CIS. Utelatelsen av en enkelt studie ikke signifikant endre de samlede effektene av additiv, dominerende og recessive genetiske modeller; disse funnene bekreftet at meta-analyse resultatene var statistisk robust og at resultatene var pålitelig og stabil (data ikke vist).
publikasjonsskjevhet
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere den publikasjonsskjevhet av dette settet med publikasjoner. Formen av trakten tomten viste ikke opplagt publikasjonsskjevhet (figur 3). Tilsvarende Egger test viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet (P = 0,996 for additiv genetisk modell; P = 0,953 for dominant genetisk modell, og P = 0,342 for recessive genetiske modell).
Diskusjoner
CXCL12 produseres primært av stromale celler og er viktig for vekst, angiogenese og metastase av tumorceller [42], [43]. Den CXCL12 G801A polymorfisme kan være avgjørende for å øke produksjonen av CXCL12 protein. Videre er overekspresjon av CXCL12 forbundet med utvikling og metastasering av mange typer kreft. Den CXCL12 G801A polymorfisme har blitt undersøkt i ulike typer kreft. Men resultatene fra tidligere studier i konflikt om sammenhengen mellom CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko. For å løse denne uenigheten, nåtid meta-analysen, som inkluderte 4,435 saker og 6,898 kontroller fra 30 case-control studier, utforsket sammenhengen mellom CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko. Våre resultater indikerer at CXCL12 G801A polymorfisme var forbundet med en økt risiko for kreft.
I tillegg vår studie bidrar resultatene av subgruppeanalyser stratifisert etter etnisitet, krefttype og kilde til kontroller. Våre resultater indikerer at CXCL12 G801A polymorfisme var forbundet med en økt risiko for kreft, spesielt for brystkreft og lungekreft. Imidlertid ingen signifikant sammenheng ble observert for blære, kolorektal- og gastrisk kreft. Dette er kanskje fordi krefttyper avviker med kreftfremkallende mekanismer og miljømessige eksponeringer og har ulike reaksjoner på CXCL12 G801A genotyper. I tillegg kan det gen-genet og genet-miljø interaksjoner påvirker assosiasjonen mellom CXCL12 G801A polymorfisme og følsomhet for bestemte kreft [44] – [49]. Videre, for noen krefttyper som er definert som «andre», bare noen få studier ble publisert; Derfor var det vanskelig å oppdage små, men betydningsfulle forbindelser. Følgelig er store og detaljerte studier for å undersøke disse sammenhengene.
I subgruppeanalyse etnisitet ble CXCL12 G801A polymorfisme funnet å gi en økt kreftrisiko blant asiater under alle de genetiske modellene, mens det i den kaukasiske undergruppe, en signifikant sammenheng ble bare observert under en additiv genetisk modell og en dominant genetisk modell. Den mekanismen som forklarer dette etniske forskjellen er ukjent, men forskjeller i genetiske bakgrunn og livsstiler kan bidra til forskjellige genetiske egenskaper og mottakelighet for spesifikke kreftformer. I den foreliggende meta-analyse, vi klarte ikke å finne signifikante sammenhenger mellom CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko i etniske grupper i tillegg til asiatisk og kaukasisk. Derfor kan flere studier i andre etniske grupper være nødvendig for videre fremgang på dette området.
I subgruppeanalyse stratifisert etter kilden til kontroller, ble signifikante assosiasjoner observert i sykehusbaserte studier, men ikke i populasjonsbasert studier. Men de fleste av de inkluderte studiene var sykehusbasert fordi sykehus kontroller er lettere tilgjengelig. Derfor bør funnene i denne undergruppen tolkes med forsiktighet. Andre populasjonsbaserte studier er nødvendig for å bedre evaluere denne foreningen
Vi identifiserte tidligere genom-wide studier som er relevante for vår forskning, slik som de gjennomføres på brystkreft og lungekreft [50] -. [55]. Imidlertid ble disse studiene ikke inkludert i vår analyse fordi deres rå data ikke var tilgjengelig. Ingen signifikant sammenheng mellom CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko ble observert i disse studiene, som er i strid med våre resultater. Mulige årsaker til dette avviket er at genom-wide assosiasjonsstudier er begrenset av sine relativt små utvalg og kan ikke inneholde alle typer populasjoner.
To meta-analyser lik som presenteres her ble utført av Gong et al . [56] i 2012 og MA et al. [57] i 2012, som også undersøkt påvirkning av CXCL12 G801A polymorfisme på følsomheten for kreft, med lignende konklusjoner. Det var to viktigste forskjellene mellom disse to studiene og vår studie. Først studiet av Gong et al. inkluderte to artikler som avvek fra HWE, som ble ekskludert fra studien. For det andre ble litteratursøk i de to tidligere meta-analyser utført før oktober 2011 og mai 2011, henholdsvis. Siden da, ble flere andre studier av CXCL12 G801A polymorfisme og kreftrisiko publisert. Derfor prøven var større og den statistiske kraften var større i vår meta-analyse.
Vi har utført den største og mest omfattende kvantitative meta-analyse av forholdet mellom CXCL12 G801A polymorfismer og kreftrisiko. Likevel ser vi noen begrensninger i denne meta-analysen. Først vår meta-analyse ble i hovedsak basert på ujusterte ORS med 95% konfigurasjons fordi potensielle trene seg faktorer, som for eksempel miljøfaktorer og andre livsstilsvaner, var ikke tilgjengelig. For det andre ble meta-analysen begrenset av det forholdsvis lille antall tilgjengelige undersøkelser, som begrenset vår evne til å utføre undergruppeanalyse for alle typer kreft. Tredje, ble vår analyse begrenset til asiatiske og kaukasiske etnisiteter, og det er usikkert om disse resultatene er generalizeable til andre populasjoner. I tillegg er en kreft mange faktorer sykdom som er resultatet av komplekse interaksjoner mellom mange genetiske og miljømessige faktorer. Derfor et enkelt gen eller enkelt miljøfaktor er usannsynlig å forklare kreft mottakelighet.
I konklusjonen, denne meta-analysen antydet at CXCL12 G801A polymorfisme var forbundet med en økt risiko for kreft basert på dagens publiserte data. I fremtiden, storskala godt utformet studier med mer informasjon om potensielle trene seg faktorer for å bedre estimat mulig gen-gen eller gen-miljø interaksjoner.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1. .
PRISMA 2009 Sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0108953.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S2.
Meta-analyse på Genetic Association Studies Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0108953.s002 plakater (DOC)
