Abstract
Bakgrunn
Det er ingen enighet om hvorvidt androgen deprivasjon terapi (ADT) er assosiert med kardiovaskulær sykdom (CVD) og kardiovaskulær dødelighet (CVM). Målet med denne studien var å fastslå hvilken rolle ADT for prostatakreft (PCA) i utvikling av kardiovaskulære hendelser (CVD og CVM).
Metoder og funn
Vi utførte en meta-analyse fra populasjonsbaserte observasjonsstudier som sammenligner ADT vs kontroll rettet mot behandling av PCa hos pasienter med PCA rapporterer enten CVD eller CVM som resultat. Publikasjoner ble søkt hjelp Medline, Embase, Cochrane Library registeret observasjonsstudier database opptil 31 mai 2014, og supplerende søk i publikasjoner fra potensielt relevante tidsskrifter. 6 studier ble identifisert med totalt 129,802 ADT brukere og 165,605 kontroller som undersøker forholdet mellom ADT og CVD. Forekomsten av hjerte- og karsykdom var 10% høyere i ADT grupper, selv om ingen signifikant sammenheng ble observert (HR = 1,10, 95% cis: 1.00-1.21; P = 0,06). For ulike typer ADT, ble CVD beslektet med gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) (HR = 1,19, 95% cis: 1,04 til 1,36; P 0,001) og GnRH pluss muntlig antiandrogen (AA) (HR = 1,46, 95% CI’er : 01.03 til 02.08; P = 0,04), men ikke med AA alene eller orkiektomi. For CVM, ble 119,625 ADT brukere og 150,974 kontroller fra 6 utvalgte studier inkludert, samlede resultatene antydet at ADT var assosiert med CVM (HR = 1,17, 95% cis: 1,04 til 1,32; P = 0,01). Betydelig økt CVM ble også påvist i GnRH og GnRH pluss AA grupper. Når pasientene fikk annen behandling (f.eks prostatektomi og strålebehandling) ble styrt av hensyn, mer økt CVD (HR = 1,19, 95% cis: 01.08 til 01.30; P 0,001) og CVM (HR = 1,30, 95% cis: 1.13- 1,50; P 0,001) ble funnet hos menn behandlet med ADT monoterapi
Konklusjoner
ADT er assosiert med både CVD og CVM.. Spesielt kan GnRH alene og GnRH pluss AA betydelig økning i forekomsten av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med PCa
Citation. Zhao J, Zhu S, Sun L, Meng F, Zhao L, Zhao Y, et al. (2014) androgen deprivasjon Therapy for prostatakreft er assosiert med kardiovaskulær morbiditet og mortalitet: En meta-analyse av befolkningsbaserte observasjonsstudier. PLoS ONE ni (9): e107516. doi: 10,1371 /journal.pone.0107516
Redaktør: Natasha Kyprianou, University of Kentucky College of Medicine, USA
mottatt: 19 juni 2014; Godkjent: 12 august 2014; Publisert: 29.09.2014
Copyright: © 2014 Zhao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering: Arbeidet ble støttet av National Basic Research Program of China (gi ingen 2012CB518304.) Og International S T Cooperation Program of China (. ISTCP) (gi noe. S2012GR0142). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft (PCA) er fortsatt en av de vanligste typen solid malignitet og den nest største årsaken til alle kreftdødsfall blant amerikanske menn [1]. Kliniske studier [2], [3] viste at utvikling og vekst av PCA-celler er avhengig av androgener. Siden den gang har androgen deprivasjon terapi (ADT) blitt stadig mer brukt som behandling av PCa
Til tross for sin godt anerkjent effekt, er ikke ADT en ufarlige terapi. Det kan øke risikoen for kardiovaskulær sykdom (CVD) og kardiovaskulær dødelighet (CVM). En landsdekkende kohort studie [4] viste at ADT er signifikant relatert til en større forekomst av hjerte- og karsykdom. En annen studie [5] rapporterte en økt risiko for CVM over en median oppfølgingstid på 2,6 år hos menn behandlet med gonadotropin-frigjørende hormon agonist (HR 1,28, 95% KI, 1,05 til 1,57).
Motstrid resultatene ble rapportert i noen andre papirer. En populasjonsbasert kohort studie fant at ADT ikke var assosiert med akutt hjerteinfarkt eller plutselig hjertedød [6]. Spesielt en meta-analyse [7] 8 randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) om hjertedød knyttet til ADT hos pasienter med lokaliserte PCa trakk en ikke-signifikant konklusjon at ADT tendens til å være forbundet med en økt risiko for CVM (RR, 0,93 95% KI, 0,79 til 1,10;
P = 0,41
). Men gyldigheten av resultatene i denne meta-analyse var mistenkt [8] på grunn av de følgende forspenningen: (1) ADT ble administrert i et tidsintervall som var mindre enn varigheten av datainnsamlingen i 6 av de 8 studiene, for derved å innføre timing skjevhet; (2) 4 av studiene [9] – [12] i meta-analyse har forurensning bias, mange pasienter i kontrollgruppen fikk til slutt ADT; (3) 6 studier har forvirrende skjevhet, mer enn én type av ADT ble brukt i behandlingsgrupper, men subgruppe analyse av forskjellige typer av ADT ble ikke utført. På grunn av alle disse skjevhetene som er nevnt ovenfor, er det upassende å bruke RCT for å teste om det er en sammenheng mellom ADT og CVM. I tillegg, som en sjelden negativ effekt (12.9 /1000 årsverk [13]), kardiovaskulære hendelser er ikke de viktigste endepunkts RCT alltid fokusere på. For det formål å undersøke sjeldne bivirkninger, er det mer troverdig å utføre en meta-analyse av store observasjonsstudier med lang varighet av oppfølging, høy kvalitet på design og implementering [14].
basert på kontroversen av denne kliniske problemet og begrensning i meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier for negativ effekt forskning, ble en omfattende meta-analyse av populasjonsbaserte observasjonsstudier utført av vår forskningsgruppe for å undersøke om ADT samt ulike typer denne behandlingen er forbundet med hjerte-og karsykdom eller CVM hos pasienter med PCa.
Metoder
Søk Strategi og Study Selection
En systematisk søk i MEDLINE, EMBASE og Cochrane Library database var utføres gjennom mai
th 31, 2014, ved hjelp av alle mulige kombinasjoner av følgende søkeord:
prostatakreft
eller
prostata svulst
eller
prostata carcinom
,
androgen Hotell og
deprivasjon
eller
androgen undertrykkelse
eller
endokrin behandling
; og
hjerte-
eller
hjerteinfarkt
eller
koronar hjertesykdom
eller
hjertedød
eller
hjertesykdom plakater (Methods S1 i File S1). For å utføre omfattende søk, det var ingen språk, årstall, eller annen grense som brukes. Referanser av inkluderte studiene og forteller anmeldelser har blitt søkt etter potensielle studier
Inkluderte studier var begrenset til observasjonsstudier som skal oppfylle alle følgende inklusjonskriterier:. (1) Den type studier bør være populasjonsbasert kohort eller nested case-control uten fag-bias i utvalget; (2) Pasienter diagnostisert med PCa; (3) intervensjonsgruppene brukes ADT eneste eller ADT pluss andre behandlinger; (4) De pasientene i kontrollgruppene fikk aldri ADT; (5) Study må enten risikoestimater rapport med 95% konfidensintervall (CIS), eller rapportere tilstrekkelige data for å anslå disse; (6) Inkluderte studier måtte gi komparative data. Hvis mer enn ett papir ble identifisert fra samme database, den mest målbare (komplett eller nyere) rapport av disse artiklene ble valgt for analyse.
Data Utvinning og kvalitetsvurdering
Alle dataene fra kvalifiserte publikasjoner ble nøye hentet uavhengig av to forfattere (Zhao Zhu), og alle uenigheter ble løst ved den tredje anmelder (Niu) til enighet ble oppnådd på alle varer. Vi inspisert analyser av den enkelte deltaker data for konsistens med hver publiserte rapporter for å sikre at dataene ble innlemmet riktig i denne meta-analysen. For hver studie inkludert, ble følgende informasjon vurderes: Første forfatterens navn, år og forskningsinstitusjon av studien, antall case og kontrollpasienter, median alder av pasienter, varighet av oppfølging, inklusjonskriterier, behandling i begge grupper, typer og varighet av ADT, definisjon av kardiovaskulære hendelser, hazard ratio (HRS) eller risikoforhold (RR) og tilsvarende 95% CI’er av estimat i hver sammenligninger, eller informasjon som kreves for å beregne disse. Definisjonen av kardiovaskulær hendelse var i samsvar med beskrivelsen i hver kvalifiserte studien. Enhver type ADT ble inkludert i vår meta-analyse involverer gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) agonister, muntlige antiandrogener (AA), orchiectomy, og kombinert ADT (to eller flere typer ovenfor kombinert).
Kvalifiserte studiene var vurdert av Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala (NOS) [15]. De observasjonsstudier ble ansett for å være av høy kvalitet hvis det oppnådd mer enn seks stjerner. Vurderingene ble adressert av henholdsvis to korrekturlesere (Zhao Zhu) og uoverensstemmelser ble diskutert før avtalen ble oppfylt. I tillegg ble nivået av bevis (LOE) av alle inkluderte studier vurdert i henhold til klassifiseringen av Phillips et al. [16].
Statistical Analysis
HRS ble brukt til å sammenligne alle dikotome variabler. Som beskrevet i detalj tidligere [17], brukte vi ulike metoder for å anslå HRS i henhold til de data som er gitt i publikasjonene. Når to eller flere typer av ADT fra en studie ble henholdsvis sammenlignet med samme kontrollgruppen (f.eks GnRH vs Kontroll og AA vs Control), brukte vi tilfeldige effekter meta-analyse for å kombinere disse ulike typer ADT grupper etter behov.
Cochrane Q statistikk [18] ble brukt for å vurdere den statistiske heterogeniteten mellom inkluderte studiene. I tillegg inkonsekvens ble kvantifisert ved
Jeg
2 statistikk (100% × [(Q-df) /Q]), og en høyere verdi indikerer en større grad av heterogenitet [19]. Forutsetningen om homogenitet ble ansett ugyldig for
P
0,05. Med Der-Simonian og Laird metode, ble tilfeldig effekt-modellen som brukes uansett om heterogenitet ble observert eller ikke.
Begg justert rang korrelasjonstest [20] og Egger lineær regresjon test [21] ble brukt til å evaluere publikasjonsskjevhet. Statistiske analyser ble utført med omtale Manager (versjon 5.2, The Cochrane Collaboration, Oxford) og Stata (versjon 11.0, College Station, Texas). To-tailed
P
. 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant
undergrupper Analyser
For å minimere påvirkning av tidligere behandlinger (f.eks strålebehandling, prostatektomi, etc.) analyser av ADT monoterapi vs vaktsom venter eller aktiv overvåking (WW /AS) for kardiovaskulære hendelser ble spesielt utført. ADT monoterapi ble definert som behandling i intervensjonsgruppen var bare ADT uten andre tidligere behandlinger. I tillegg analyserer gruppen for ulike typer av ADT (f.eks GnRH, AA, GnRH + AA og Orchiectomy) vs ikke-ADT ble utført for å minimalisere eksisterende heterogenitet.
Resultater
Litteratur Søk og Kjennetegn på de inkluderte studiene
Etter å ha fjernet 269 duplikater, identifiserte vi 836 unike artikler fra Medline, Embase og Cochrane Library. Vi deretter ekskludert 788 studier ved nøye å lese tittelen og abstrakt. Basert på de fullstendige screening fra de gjenværende 48 artiklene, vi videre fjernet 9 studier som ikke nevner kardiovaskulære hendelser som endepunkt og 9 med ADT også brukes i kontrollgruppen. I tillegg ble 14 randomiserte kontrollerte studier ekskludert fra studien. For de resterende 16 studiene ble en studie [22] ekskludert for å bruke samme database som Punnen et al. [23] med mindre komplette data. On [24] av disse fire studier [4], [13], [24], [25] ved å bruke den samme databasen ble tatt med på grunn av mer fullstendig og nyere data. I mellomtiden, blant annet tre studier [26] -. [28] kommer fra samme database, Hemelrijck et al s [28] ble tatt endelig for hele data. To [29], [30] ble ekskludert fordi databasen ikke var populasjonsbasert. Den siste [31] ble ekskludert på grunn av seleksjon (bare pasienter gjennomgikk ekstern stråle strålebehandling ble inkludert). Til slutt, 7 studier ble inkludert i denne meta-analyse (figur 1). Alle papirer som brukes i vår analyse ble utgitt på engelsk. Liste over ekskluderte fulltekstartikler med grunner er vist i tabell S1 i File S1. Blant disse utvalgte studier, en [32] ble nestet case-control studie, alle de andre var kohortstudier. Timer og 95% konfigurasjons rapportert i to studier [6], ble [23] direkte ut.
Søk av referansene oppført i vurderinger ikke gi noen ytterligere studier for evaluering. Tabell 1 og Tabell 2 sammenfattet karakteristikk av inkluderte studier for CVD og CVM. Resultatene av kvalitetsvurderingen i henhold til NOS ble vist i tabell S2 i File S1. Alle kvalifiserte studiene var av høy kvalitet basert på NOS med score varierte fra seks til ni stjerner. LOE av alle studiene var 2a.
Sammenhengen mellom ADT og CVD
Seks studier [5], [6], [24], [28], [32 ], ble [33] identifisert til å undersøke forholdet mellom ADT og CVD. Data fra fem studier [5], [24], [28], [32], [33] var tilgjengelig for undergruppe-analyser sammenligner ulike typer ADT med kontroll: tre [5], [28], [32] ble tilgjengelig for AA og GnRH pluss AA, fire [5], [24], [28], [32] for GnRH og fem [5], [24], [28], [32], [33] for orchiectomy. Blant 129,802 ADT brukere, 23 126 (17,8%) utviklet CVD sammenlignet med 26,536 hendelser (16,0%) blant 165,605 non-ADT brukere (HR = 1,10, 95% KI, 1,00 til 1,21;
P
= 0,06, figur 2a). Som vist i figur S1 A i File S1, subgruppeanalyser for ulike typer av ADT indikerte at CVD var relatert med både GnRH (HR = 1,19, 95% KI 1,04 til 1,36;
P
= 0,010) og GnRH pluss AA (HR = 1,46, 95% CI 1.3 til 2.8;
P
= 0,04), men ikke med AA alene (HR = 0,94, 95% KI 0,85 til 1,03;
P
= 0,16) eller orkiektomi (HR = 1,15, 95% KI 0,92 til 1,43;
P
= 0,23). Detaljer om meta-analyser for hver type ADT ble vist i Figur S2 i File S1.
Sammenhengen mellom ADT og CVM
Seks studier [5], [6], [ ,,,0],23], ble [24], [28], [32] som involverer 119,625 ADT-brukere og kontrollerer 150,974 identifisert til å analysere risikoen for CVM knyttet til ADT. Fire studier [5], [24], [28], [32] var tilgjengelig for undergruppe-analyser sammenligner ulike typer ADT med kontroll: tre [5], [28], [32] var tilgjengelig for AA og GnRH pluss AA; fire [5], [24], [28], [32] for GnRH og orchiectomy. Totalt 13,995 CVM hendelser som skjedde i ADT gruppe, sto for 11,7% av ADT brukere. I kontrollgruppen var det 13,645 CVM hendelser, med total forekomst på 9,0%. Samlet analyse viste at ADT var signifikant assosiert med CVM (HR = 1,17, 95% KI, 1,04 til 1,32;
P
= 0,01, figur 2b). Undergruppe-analyser for ulike typer av ADT ble også adressert. Betydelig økt risiko for CVM ble observert i begge GnRH (HR = 1,36, 95% KI 1,10 til 1,68;
P
= 0,004), GnRH pluss AA-grupper (HR = 1,44, 95% KI 1,33 til 1,57;
P
0,001), og orchiectomy gruppen (HR = 1,69, 95% KI 1,06 til 2,71;
P
= 0,03). Ikke-signifikant økt CVM risiko ble påvist i AA alene (HR = 0,95, 95% KI 0,70 til 1,27;
P =
0,72 Figur S1b i File S1). Detaljer om undergruppe-analyser ble vist i Figur S3 i File S1.
ADT Monoterapi vs WW /AS for CVD og CVM
Behandling av strålebehandling eller prostatektomi ble brukt i både ADT og kontrollgrupper i noen studier [23], [28]. For å minimere innvirkningen av tidligere behandlinger, forsøkte vi å utelukke pasienter som mottok radioterapi eller prostatektomi. Da sammenligning av ADT monoterapi vs WW /AS ble adressert. Tre [5], [28], [32] ble inkludert for utfallet av CVD. Totalt 9,453 hendelser ble registrert, som inneholder 5542 fra 39,465 ADT brukere og 3911 fra 43 684 WW /AS grupper. Felles resultat viste at ADT monoterapi betydelig økt risiko for hjerte- og karsykdom (HR = 1,19, 95% KI: 01.08 til 01.30,
P
= 0,0004, figur 3a). Fire [5], [23], [28], [32] ble inkludert i analysen for CVM. Blant 40,552 ADT brukere, 2988 utviklet CVM sammenlignet med 1414 blant 44 190 pasienter med WW /AS. Samlede data viste ADT var signifikant assosiert med CVM, og forekomsten var 30% høyere enn WW /AS (HR = 1,30, 95% KI: 1,13 til 1,50,
P
= 0,001, figur 3b).
Sammenhengen mellom ADT og AMI
Definisjoner av CVD i utvalgte studier var ikke identiske: noen [32], [33] bare undersøkt akutt hjerteinfarkt (AMI), men noen andre [5], [28] fokusert på iskemisk hjertesykdom inkludert AMI. For å redusere innflytelsen av inkonsistente endepunkter med vår konklusjon, sammenligning av AMI relatert til ADT vs kontroll ble utført. Seks studier [5], [6], [24], [28], [32], [33] med 129,802 ADT brukere og 165,605 kontroller ble identifisert. Detaljer om de inkluderte studiene er oppsummert i tabell S3 i File S1. Den tilgjengelige bevis indikerte at ADT hadde en positiv, men ikke statistisk signifikant negativ effekt på AMI (HR: 1,10, 95% KI, 0,97 til 1,26;
P
= 0,14, figur S4 i File S1). Som å subgruppeanalyser for ulike typer av ADT, vi har påpekt en positiv sammenheng mellom GnRH og AMI (HR = 1,20, 95% KI, 1,05 til 1,38;
P
= 0,008). Tvert imot, kan behandling med AA alene selv redusere forekomsten av AMI (HR = 0,88, 95% KI, 0,81 til 0,96;
P
= 0,002; figur S5 i File S1).
publikasjonsskjevhet
i vurderingen av publikasjonsskjevhet, trakt tomter viste balanse, med poeng distribuere rundt vertikaler, som indikerer ingen åpenbar publikasjonsskjevhet (figur S6 i File S1). I tillegg aktualisert data fra Begg og Egger tester også suppoted ingen utstilt publikasjonsskjevhet (tabell S4 i File S1).
Diskusjon
Selv om data har akkumulert over de siste årene, de kliniske problemet vær ADT øker risikoen for kardiovaskulære hendelser er fortsatt usikker. Den forrige meta-analyse [7] basert på 8 RCT, publisert på samme tema som våre, samlet informasjon fra en populasjon av 4,141 pasienter med lokal PCa og funnet en ikke-signifikant resultat med trend dratt ADT. Men vår meta-analyse som omfatter seks store observasjonsstudier med 295,407 deltakere viste at ADT ble assosiert med statistisk økt CVM og en tendens til å øke risikoen for hjerte- og karsykdom. Den direkte bevis ble levert av Tsai et al [22], rapporterer om en betydelig økt risiko for CVM over en median oppfølgingstid på 3,8 år i ADT brukere med PCa (justert HR, 2,6, 95% KI, 01.04 til 04.07). En annen studie [4] med 22,816 pasientene viste en 20% høyere risiko for hjerte- og karsykdom i nydiagnostiserte PCA pasienter som fikk ADT i minst ett år sammenlignet med tilsvarende menn som aldri fikk ADT.
Ifølge 2012 National Comprehensive Cancer Network retningslinjer [34], er målet med ADT er å redusere serum testosteron til de anbefalte nivåene så lavt som 50 ng /dl. Imidlertid er serum testosteronmangel forbundet med en rekke kardiovaskulære risikofaktorer, slik som økte nivåer av triglycerider, low-density lipoprotein kolesterol, proinflammatoriske faktorer, tykkelsen av arterieveggen og endotelial dysfunksjon [35] – [38]. I tillegg har tidligere forskere [39], [40] har vist at mangel på testosteron kunne øke kroppens fettmasse, hypertensjon og prokoagulerende tilstand, i tillegg til fibrinogen og plasminogen aktivator inhibitor type 1 aktivitet [41]. Undersøkelser fra dyremodeller av aterosklerose har vist at aorta aterosklerose ble øket etter kastrering, som er en effekt inhibert av testosteron [42], [43]. Grunnleggende undersøkelser har vist avsatt lipid i aortarot av androgen-manglende modeller, som er den første fase av aterosklerotisk plakk utvikling [44]. Alle disse er nevnt ovenfor støttet våre funn at ADT er en risikofaktor for kardiovaskulære hendelser. I tillegg til kardiovaskulær sykdom, er ADT også forbundet med forskjellige bivirkninger som diabetes, fedme, metabolsk syndrom, sarkopeni, osteoporose, og brudd [45], [46].
Blant inkluderte studiene, en [6 ] med pasienter over en alder av 66 år som gjennomgikk kontinuerlig ADT i minst 6 måneder eller bilateral orkiektomi var tydelig uharmoniske med våre funn, som viser at ADT ikke var assosiert med økt risiko for AMI (HR = 0,91, 95% CI, 0.84- 1.00) eller CVM (HR = 0,96, 95% KI, 0,83 til 1,10). Den inkonsistens var sannsynligvis på grunn av den foregående behandling mottas av noen pasienter i begge ADT og kontrollgrupper. Inklusjonskriterier for pasienter ( 66 år) og lang varighet av ADT (≥6 måneder) kan også påvirke resultatet i noen grad. For å redusere inngrep bias, utførte vi en subgruppeanalyse sammenligne ADT monoterapi med WW /AS for kardiovaskulære hendelser. Når ADT brukere mottok tidligere behandlinger ble styrt av hensyn, ble mer betydelig økt risiko for hjerte- og karsykdom og CVM funnet hos menn behandlet med ADT monoterapi.
På grunn av varierte typer ADT brukes i ulike kvalifiserte studier, kan skjevhet eksistere i resultatene av overordnede-analyser. For å redusere heterogeniteter, analyser undergruppen på forskjellige typer av ADT vs kontroll for CVD og CVM ble gjennomført. Betydelig økt risiko for CVD og CVM ble forbundet med begge behandlinger av GnRH og GnRH pluss AA, men ikke med AA alene eller prostatektomi. GnRH-agonist kan være ansvarlig for kardiovaskulære toksisitet ikke bare gjennom indirekte mekanisme, der hypogonadisme spiller en avgjørende rolle i utbruddet av metabolsk syndrom, men også ved direkte mekanismen på grunn av mulig tilstedeværelse av GnRH-reseptorer i hjertet som fører til lavere hjertets kontraktilitet [ ,,,0],47]. Den direkte bevis fremskaffet av Keating et al. [5], evaluere forholdet mellom GnRH agonist og nylig diagnostisert CVD, var i samsvar med våre funn at GnRH agonist kan øke CVD (justert HR = 1,21, 95% KI: 1,06 til 1,39) og CVM (justert HR = 1,28, 95% KI:. 1,05 til 1,57)
Når det gjelder meta-analyse basert på RCT, en siste publiserte sti [48] rapportering hjertedød knyttet til ADT ble oppdatert. Men utfallet ble knapt berørt (RR = 0,93; 95% CI, 0,79 til 1,09;
P
= 0,36, figur S7 i File S1). Sammenlignet med meta-analyse fra RCT [7], har denne meta-analyse basert på observasjonsstudier en rekke sterke sider. Først må vi bare tatt med populasjonsbaserte observasjonsstudier fra nasjonale brede databaser med lang varighet av oppfølging. For det andre er forurensning skjevhet sannsynlig å ha blitt minimert fordi alle pasientene i kontrollgruppene hadde aldri fått ADT. Tredje, ble alle tilgjengelige data for å beregne HRS eller RR justert for ulike varigheter for oppfølging i alle disse inkluderte studiene om de ikke var direkte gitt. I tillegg til formålet med å undersøke sjeldne bivirkninger, er troverdigheten mye høyere for å utføre en meta-analyse av store observasjonsstudier med lang varighet av oppfølging, høy kvalitet på design og implementering [14]. Alle disse er nevnt ovenfor gjort resultatene av vår meta-analyse mer troverdig.
Men noen iboende begrensninger i denne meta-analysen bør tas i betraktning. For det første, som i nesten alle metaanalyser, resultatene kan være påvirket av utvalgsskjevhet. I vår studie ble forhåndsutformet søkestrategi utført for å redusere seleksjonsskjevhet så omfattende som vi kunne, med uavhengige utvalg og data utvinning av 2 separate anmeldelser. Studier ble inkludert uten språkbegrensninger og med registre. For det andre kan ufullstendige data i enkelte inkluderte studiene påvirke den samlede resultat av vår undersøkelse i en viss grad. HRS eller RR ble ikke direkte gitt i noen papirer [28], [32], måtte vi regne dem gjennom antall kardiovaskulære hendelser i både ADT og kontrollgrupper som et resultat; når to eller flere typer av ADT grupper fra en studie ble henholdsvis sammenlignet med samme kontrollgruppen (f.eks AA alene vs kontroll, GnRH alene vs kontroll), brukte vi tilfeldig effekt meta-analyse for å kombinere disse ulike data sammen for sammensetting samlede resultatet. For det tredje kan det mangfold av kardiovaskulære hendelser definisjoner i forskjellige studier påvirke resultatene av overordnede analyser. For å redusere forspenningen, ble utført bekreftende undergruppeanalyse for AMI risiko. For det fjerde, visse kjennetegn ved pasienter (f.eks alder, patologiske turer, komorbiditet, ADT varighet etc.) som kan bidra til kardiovaskulære hendelser var forskjellig i hver inkluderte studie, som kan betydelig forvirre de presenterte resultatene. Så ble justerte tall hentet når den er tilgjengelig for å minimere bias. Videre, en andel av de pasientene inkludert i noen studier [23], [28], [33] ble diagnostisert med metastatisk PCA mens noen andre var lokale eller regionale sykdom, noe som kan påvirke tolkningen av resultatene og betydningen av funnene. Men HRS direkte gitt i to publikasjoner [23], ble [33] allerede justert for baseline karakteristika for pasienter, inkludert prostata kreft stadium. I tillegg standardiserte forekomst forholdstall og standardiserte dødelighetsforhold ble også justert for prostata kreft stadium i den andre studien [28]. Derfor ville påvirkning av blande bestander av prostatakreft scenen på vår meta-analyse minimeres.
Konklusjoner
I konklusjonen, viser samlet resultat at ADT kunne gi en betydelig økt risiko for CVM. Selv om ingen signifikant sammenheng er observert mellom ADT og CVD, er det fortsatt en tendens til å favorisere ikke-ADT brukere. Etter fjerning av pasientene fikk annen behandling, som for eksempel prostatektomi og strålebehandling, er mye sterkere assosiasjoner av ADT med CVD og CVM observert. Videre analyser gruppen for ulike typer av ADT antyder at GnRH og GnRH pluss AA, men ikke AA alene eller orchidectomy, i betydelig grad kan føre til både CVD og CVM. Disse funnene kan hjelpe klinikere gjøre klinisk avgjørelse ved forskrivning ADT. Ytterligere studier er nødvendig for å definere populasjoner for hvem drar nytte av ADT oppveier risikoen og for å utvikle strategier for å forebygge ADT-relaterte kardiovaskulære hendelser.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
Inneholder følgende innhold. Metoder S1. Litteratur søkestrategi. Tabell S1. Liste over Ekskluderte fulltekstartikler med grunner for ekskluderinger, både for CVD og CVM. Tabell S2. Newcastle-Ottawa Scale kvalitetsvurdering av inkluderte studier, for både CVD og CVM. Tabell S3. Kjennetegn på studier som undersøker AMI relatert til ADT. Tabell S4. Publikasjonsskjevhet for alle sammenligninger sammenslåtte Resultater og. Figur S1. Timers Undergruppe Analyser for CVD og CVM knyttet til ulike typer ADT. Figur S2. Detaljer om Undergruppe Analyser for CVD knyttet til ulike typer ADT. Figur S3. Detaljer om Undergruppe Analyser for CVM knyttet til ulike typer ADT. Figur S4. HR av AMI sykelighet relatert til ADT. Figur S5. Detaljer om Undergruppe Analyser for AMI knyttet til ulike typer ADT. Figur S6. Trakt Tomter Alle Metaanalyser. Figur S7. Oppdatert Meta-analyse fra RCT for CVM knyttet til ADT
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107516.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste. Foretrukket Rapportering Varer til systematiske oversikter og meta-analyser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107516.s002 plakater (DOC)
Sjekkliste S2.
MOOSE sjekkliste. Meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107516.s003 plakater (DOC)
