Abstract
Mål
For å undersøke sammenhengen av SOX2 uttrykk i tumor med clinicopathological funksjoner og overlevelse av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter.
metoder
Publikasjoner vurdere clinicopathological egenskaper og prognostisk betydning av SOX2 i NSCLC ble identifisert frem til mai 2013. En meta-analyse av utvalgte studier ble utført ved bruk av standard statistiske metoder for å klargjøre sammenhengen mellom SOX2 uttrykk og disse kliniske parametre .
Resultater
i alt åtte studier oppfylte inklusjonskriteriene. Analyse av disse dataene viste at SOX2 uttrykket er positivt forbundet med plateepitel histologi, (samlet OR = 5,26, 95% KI: 1,08 til 25,6,
P
= 0,040). Samtidig fant vi også at SOX2 uttrykk var positivt assosiert med total overlevelse (samlet HR = 0,65, 95% KI: 0,47 til 0,89,
P
= 0,007, random-effekt).
Konklusjoner
SOX2 uttrykk i tumor er en kandidat positiv prognostisk biomarkør for NSCLC
Citation. Chen Y, Huang Y, Huang Y, Chen J, Wang S, Zhou J (2013) den prognostiske verdien av SOX2 Expression i ikke-småcellet lungekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE åtte (8): e71140. doi: 10,1371 /journal.pone.0071140
Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 21 mai 2013; Godkjent: 02.07.2013; Publisert: 19 august 2013
Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forskning støttes av Natural Science Foundation National of China (# 30930080 # 81161120537, og # 81001231), Natural Science Foundation i Jiangsu-provinsen (# BK2012840) den, Foundation of China (# 20100481165), Studenter praksis og innovasjon opplæringsprosjekt av Postdoktor Science Jiangsu Higher Education Institute (# 2012JSSPITP1021), og Priority Academic Program Utvikling av Jiangsu høgskolerådet (Public Health og forebyggende medisin). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft (LC) er det vanligste diagnosen kreft samt den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis [1]. Hovedtypene av LC er små-celle lunge karsinom (SCLC) og ikke-små-celle lungekreft (NSCLC). Blant alle LC tilfeller NSCLC står for omtrent 85% [2]. Selv om betydelige diagnostiske og terapeutiske forbedringer har blitt gjort for NSCLC, er prognosen fortsatt suboptimal, med en samlet fem års overlevelse på mindre enn 15% [3]. Nylige fremskritt har gitt provoserende innsikt i biologi NSCLC som kan resultere i funn av biologiske markører, som er sterkt behov for veiledning på postoperativ overvåking og terapeutiske avgjørelser [4].
SRY (sex bestemme region Y) -boks 2, også kjent som SOX2, er en av de viktigste transkripsjonsfaktorene som styrer de unike egenskapene til stamceller selvfornyelse og pluripotency [5], [6] og spiller en avgjørende rolle inmaintaining stamcelle-lignende fenotype in cancer cellene [7] – [9]. Over-uttrykk for SOX2 hos NSCLC celler stimulerer cellemigrasjon og forankringsuavhengig vekst mens SOX2 knockdown svekker cellevekst [10] – [12]. Nylig har en rekke studier rapporterte bidrag SOX2 til tumorigenesis og itscorrelation med klinisk progresjon av ulike typer svulster, inkludert menneskelige brystkreft [13], endetarmskreft [14], prostata kreft [15] og NSCLC [16], [17]. SOX2 genamplifisering er ofte oppregulert i NSCLC [18], [19], og er assosiert med dårlig prognose [17], men nylig resultater viser at høye nivåer SOX2 forutsi bedre resultat i NSCLC [16]. Disse motstridende resultater på gjenkjenning, kan kliniske patologiske funksjoner og progresjon av SOX2 positivt uttrykk indikerer begrenset tilgjengelighet av prøver som resulterer i variasjoner i den kliniske betydningen av resultatene og behovet for en samlet analyse. Tatt i betraktning den antatte rolle SOX2 i prognose og prediksjon av utfallet i NSCLC ble en meta-analyse gjennomført for å fastslå sammenhengen mellom SOX2 og vanlige kliniske og patologiske trekk ved NSCLC.
Materialer og Metoder
Publikasjonssøk
den elektroniske database av PubMed ble søkt etter studier som undersøkte foreningen av clinicopathological parametre og prognose med SOX2 expressionin NSCLC å bli inkludert i den nåværende meta-analyse opp til 14. mai 2013. Søkeord var «lungekreft» og «SOX2». De publiserte studier som ble inkludert i denne meta-analyse bør oppfylle følgende kriterier: (1) den histologiske type svulstene var NSCLC; (2) de vurderte sammenhengen mellom SOX2 uttrykk og clinicopathological funksjoner og /eller overlevelse; og bare fulle fagfellevurderte artikler er publisert som fullverdige tekster. Det var ingen begrensninger på språket eller på pasientnummer. Når flere NSCLC kohorter ble brukt til å validere de samme resultatene i en papir, ble grupper som bruker de samme deteksjonsmetoder slått sammen som en gruppe. Publikasjoner gjenbruk av datasett fra samme populasjon, ble artikkelen med flere ekstraherte detaljer inkludert. Studier som ikke oppfyller alle inklusjonskriteriene ble ekskludert.
Data utvinning
To lesere sjekket alle potensielt relevante studier uavhengig å redusere skjevhet og å forbedre påliteligheten. Følgende egenskaper ble hentet fra utvalgte studier: Navnet på første forfatter, navn på tidsskrift, utgivelsesår, utvalgsstørrelse, testmetode, cut-off verdi, alder, kjønn, røykestatus, histologisk type differensiering, lymfeknutemetastase, scene så vel som ekspresjon relaterte overlevelse. Dersom prognosen ble bare plottet som Kaplan-Meier kurve, programvaren GetData Graph Digitizer 2.24 (https://getdata-graph-digitizer.com/) og HR digitizer programvare Engauge 4.0 ble brukt til å digitalisere og hente ut data. Kort, lagre Kaplan-Meier kurve som en graf Andopen grafen i programvaren GetData Graph Digitizer 2.24 og Engauge Digitaliserer 4,0, og deretter sette skalaen (koordinatsystem) og endelig digitalavreise Kaplan-Meier kurve manuelt.
Statistisk analyse
Alle de statistiske analysene ble utført ved hjelp av Stata /SE 10,0 for Windows (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Samlede anslag over odds ratio (OR) med sine 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for å estimere sammenhengen mellom SOX2 uttrykk og de kliniske parametre av NSCLC, inkludert alder, kjønn, røykestatus, histologisk type differensiering, lymfeknute metastasisas godt som scene. Samlede anslag for hazard ratio (HR) med sine 95% KI ble brukt til å estimere sammenhengen mellom SOX2 uttrykk og overlevelse utfallet av NSCLC. Den statistiske heterogenitet innen studier ble testet med chi-squared basert Q-test (
P
0,10) og jeg
2 (I
2 50%, ingen heterogenitet), fast- effekt-modell ble anvendt. Ellers ble det tilfeldig effekt modellen. For å utforske mulig heterogenitet mellom ulike studier, ble de viktige variabler av befolkningen, histologisk type og utvalgsstørrelse undersøkt i en meta-regresjon modell. Den mellom-studien varians (τ
2) ble anvendt for å kvantifisere graden av heterogenitet blant studier, og prosentandelen av τ
2 ble anvendt for å vise omfanget av den forklarte heterogenitet av karakteristikkene [20]. Bevis for publikasjonsskjevhet ble analysert ved Egger og Begg test, ble den potensielle publikasjonsskjevhet anses betydelig med
P
. 0,05
Resultater
Beskrivelse av studier
søk Kombinert i PubMed på begrepene «lungekreft» og «SOX2» hentet 68 treff, og når vi ser bort dyreforsøk, ikke-småcellet lungekreft-relaterte studier, uoriginale artikler, eller mangel på data om sammenhengen mellom SOX2 med clinicopathological funksjoner og /eller total overlevelse og gjentatte data fra samme befolkningen [21], [22], bare 8 publikasjoner oppfylte inklusjonskriteriene for dagens analyse (figur 1). To av disse studiene manglet informasjon om overlevelse og følge opp og kunne således ikke benyttes til overlevelsesanalyse. Utvalgsstørrelsene varierte fra 44 til 758 pasienter. Uttrykk for SOX2 ble evaluert ved immunhistokjemi (IHC) i fire studier, kvantitativ real-time PCR (qPCR) i to studier, fluorescens in situ hybridisering (FISH) analyse og vev immunfluorescens henholdsvis (IF) i ett papir,. Den detaljerte omrisset av parameterne i de inkluderte studiene er vist i Tabell 1.
Korrelasjonen av SOX2 uttrykk med clinicopathological egenskaper
De viktigste resultatene fra meta-analysen er sammenfattet i tabell 2. i noen studier presenterte data på clinicopathological egenskaper kunne ikke trekkes ut og bare parametre var til stede i 3 papirer, ble meta-analyse utført. Det var ingen sammenheng mellom SOX2 uttrykk og clinicopathological parametere som alder, kjønn, røyking, lymfeknutemetastase andstage. Men SOX2 uttrykk var positivt korrelert med plateepitelkarsinom (SCC) sammenlignet med adenokarsinomer (ADC) (sammenslåtte OR = 5,26, 95% KI: 1,08 til 25,6,
P
= 0,040)
Impact of SOX2 uttrykk på total overlevelse av NSCLC
de ulike resultatene fra tidligere studier på effekten av SOX2 uttrykk på total overlevelse. Siden i noen papirer, ble foreningen av SOX2 uttrykk med total overlevelse av NSCLC pasienter regnes i ulike undergrupper, slik som de kjønnsdelt i LM Sholl2010 [17], og SOX2 uttrykk delt på ingen, lav og høy forsterkning i T. Wilbertz12011 [23], gruppen med mer befolkningen ble valgt for HR evaluering. I tillegg, var begge av to uavhengige studier i V. Velcheti (2013) [16] er valgt for ytterligere samle HR-analyse, på grunn av prøvene rekruttert fra forskjellige land. Den akkumulerte totale overlevelse av SOX2-positive og SOX2-negative NSCLC pasienter var 36% (282/789) og 26% (115/447), henholdsvis. Den sammenslåtte HR for total overlevelse var 0,65 (95% KI: 0,47 til 0,89,
P
= 0,007, random-effekt, figur 2), med en I
2 av 68,4%
.
Test for heterogenitet
Det var signifikant heterogenitet for histologi vurdering (jeg
2 = 93,6%) og overlevelse evaluering (jeg
2 = 68,4%). Deretter, vurderte vi kilden til heterogeniteten for additiv modell av populasjonen (asiatisk vs. de andre), histologiske typen (SCC vs vs ADC både SCC og ADC) og prøvestørrelsen (+, 100 vs 100). For histologi, observerte vi at befolkningen (
χ
2 = 44,96, df = 1,
P
0,001) og utvalgsstørrelse (26,56, 1, 0,001) bidro til betydelig heterogenitet. For overlevelse, histologisk type (12,36, 2, 0,002), men ikke populasjonen (0,25, 1, 0,619) eller prøvestørrelse (1,22, 1, 0,268) ble funnet å bidra til en betydelig heterogenitet. Videre er det anslått mellom-studie varians (τ
2) ble anvendt for å kvantifisere graden av heterogenitet blant studier av meta-regresjonsanalyse. Det ble vist at befolkningen og utvalgsstørrelse kan forklare 75,5% av τ
2 for histologi vurdering, og histologisk typecould forklare 80,2% av τ
2 for overlevelsen vurderingen.
Sensitivitetsanalyser
Vi utførte også følsomhetsanalyser for å evaluere stabiliteten av resultatene. Våre resultater viser at heterogeniteten for histologi ble effektivt redusert med utelukkelse av studiet av T. Wilbertz12011 [23] (I
2 = 69,3%), men den samlede OR ble ikke signifikant påvirket. For å overleve, flyttet vi en uavhengig studie av LM Sholl2010 [17], heterogeniteten ble effektivt redusert (jeg
2 = 31,6%), men de samlede HRwas ikke effektivt påvirket, noe som antydet at resultatene av denne meta-analyse er stabile.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomt med pseudo 95% konfidensintervall og Egger test ble utført for å beregne publikasjonsskjevhet av den medfølgende litteratur (figur 3). Begg og Egger test viste ingen tegn på åpenbar asymmetri i den samlede meta-analyse av alle studier.
Diskusjoner
NSCLC er den ledende årsak til kreft død, med en samlet fem års overlevelse på mindre enn 15% [1], [3]. Nye biologiske markører for NSCLC kreftutvikling kan gi viktige fremskritt i klinisk beslutningsprosesser [4]. Emerging bevis har antydet funksjonelle molekyler som er involvert i cellesykluskontroll, DNA-reparasjon, spredning, apoptose som kan modulere responsen til platina-basert kjemoterapi og tjene som lovende biomarkører for individualisert kjemoterapi og prognose av NSCLC pasienter [24] -. [27]
SOX2 uttrykk spiller en avgjørende rolle Incell sykluskontroll, DNA skade respons og langsiktig selvfornyelse i nevrale stamceller [28], [29]. Videre har flere studier og våre data identifiseres det SOX2 ekspresjon korrelerte med tumorgenese, chemoresistance, og å opprettholde stamcelle-lignende fenotype i kreftceller [7] – [9], [30]. Nylig er det blitt rapportert at SOX2 uttrykk kan tjene som et lovende biomarkør i prognose av NSCLC [7], [16] – [18], [21], [23], [31], [32], men disse resultatene var motstridende. Derfor dagens meta-analyse, er en kvantitativ tilnærming til statistisk integrere og analysere sammenhengen mellom SOX2 uttrykk og NSCLC clinicopathological egenskaper og total overlevelse.
Nye resultater viser at SOX2 er oftere opp-regulatedin SCC enn ADC pasienter [7], [16], [23], som ble accordant med vår meta-analyse som SOX2 ekspresjon var positivt assosiert med SCC i forhold til ADC. Selv SOX2 over-uttrykk ble rapportert å assosiere med lavere svulst klasse, mindre tumorstørrelse og lavere sannsynlighet for invasjon og metastasering [23] og tidligere og nåværende røykestatus [7], her viste våre resultater at SOX2 positivt uttrykk ikke var korrelert med disse clinicopathological parametre. Samtidig rapporter indikerer også at SOX2 forsterkning og over-uttrykk har betydelig, ikke-signifikant og motstridende tilknytning til utfallet i NSCLC [16], [23], [31]. For eksempel ble SOX2 over-uttrykk nylig rapportert til beassociated med bedre resultat i SCC [23], men med dårlig resultat i tidlig stadium lunge ADC [17]. Våre resultater funnet at til tross for histologi, høy SOX2 uttrykk var en positiv prognostisk biomarkør. Dette funnet ble støttet av den oppfatningen av Velcheti et al. at foreningen SOX2 uttrykk med bedre overlevelse er uavhengig fra histologisk subtype [16].
Denne systema har noen begrensninger. For det første er antallet inkluderte undersøkelser, så vel som de medfølgende NSCLC i hver studie, forholdsvis liten. For det andre, men ingen signifikant heterogenitet på tvers av studier ble påvist i vår studie, kunne vi ikke fullt forsømmelse potensial heterogenitet. Undergruppen og meta-regresjonsanalyse ble benyttet for å vurdere kildene til heterogenitet. Når disse studiene flyttet, ble heterogenitet gått ned, men de samlede resultatene ble ikke påvirket, som foreslått disse dataene er stabile. For det tredje, de metoder som brukes for vurdering av nivået på SOX2 uttrykk i NSCLC pasienter skilte seg blant disse studiene. Dessuten var det noen forskjeller mellom disse studiene i cutoff-verdier definere prøvene som positiv SOX2 uttrykk eller forsterkning. De nye studiene med samme cutoff-verdier må rekrutteres og kombinert for videre evaluering. Videre vil verdien cutoff oppnås ved statistiske modeller, slik som mottageroperatøren karakteristikk (ROC) analyse, ble arealet under thecurve (AUC) ved forskjellige cut-off-verdier for overlevelsestid beregnes, som har vært brukt i våre tidligere studier [33] , [34]. Derfor er flere studier med større utvalgsstørrelser, høy kvalitet og annen etnisk bakgrunn for å lage en mer definitiv konklusjon.
I sammendraget, vår meta-analyse viste at SOX2 uttrykk ikke var korrelert med clinicopathological parametre unntatt for histologi. Samtidig spådde SOX2 overekspresjon en betteroverall overlevelse til tross for histologi. Derfor er det hensiktsmessig å betrakte SOX2 uttrykk som en lovende prognostisk biomarkør for NSCLC pasienter. Prospektive studier knyttet SOX2 uttrykk med kirurgi, cellegift og biologiske i NSCLC er garantert.
bekreftelser
Forfatterne takker Dr. Oluf Dimitri Røe (Norsk teknisk-naturvitenskapelige universitet og teknologi) for kritisk gjennomgang og språk redigering av manuskriptet.
