Abstract
Bakgrunn
Vitamin D-status og nivåer av insulin-lignende vekstfaktor (IGF) -1 og C-peptid har vært implisert i kolorektal kreftutvikling. Men i motsetning til vitamin D IGF-1 er ikke en lett modifiserbar risikofaktor.
Metoder
Kombinere data fra helsepersonell oppfølgingsstudie (HPFS) og Nurses «Health Study kohorten (NHS) additiv og multiplikative interaksjoner ble undersøkt mellom plasma 25-hydroksyvitamin D (25 (OH) D) og IGF-1, IGFBP-3 og C-peptid-nivåer i 499 tilfeller og 992 matchede kontroller. For de forskjellige analytter, som er høyt eller lavt var basert på å være enten over (eller lik) eller under medianverdier, henholdsvis.
Resultatene
I forhold til deltakere med høy 25 (OH) D og lav IGF-1 /IGFBP-3 ratio (referansegruppe), deltakere med høy IGF-1 /IGFBP-3 ratio var på forhøyet risiko for tykktarmskreft ved 25 (OH) D var lav (odds ratio (OR): 2,05 ( 95% CI: 1,43 til 2,92), men ikke når 25 (OH) D var høy (OR: 1,20 (95% CI: 0,84 til 1,71, s (interaksjon): additiv = 0,06, multiplikativ = 0,25). på tilsvarende måte, sammenlignet deltakere med høy 25 (OH) D og lav molar IGF-1 /IGFBP-3-forhold og lav C-peptid nivåer (referansegruppen), deltakerne med en kombinasjon av enten høy IGF-1 /IGFBP-3-forhold eller høy C-peptid var på forhøyet risiko for tykktarmskreft ved 25 (OH) D var lav (OR = 1,90, 95% KI: 1,22 til 2,94), men ikke når 25 (OH) D var høy (OR = 1,15, 95% KI: 0,74 til 1,77 , p (interaksjon). additiv = 0,004; multiplikativ = 0,04)
Konklusjon
resultatene fra denne studien tyder på at bedre vitamin D-status kan bidra til å redusere risikoen for tykktarmskreft assosiert med høyere IGF -1 /IGFBP-3 ratio eller C-peptid nivåer
Citation. Wu K, Feskanich D, Fuchs CS, Chan AT, Willett WC, Hollis BW, et al. (2011) Interaksjoner mellom plasmanivåer av 25-hydroksyvitamin D, Insulin-like growth factor (IGF) -1 og C-Peptide med risikoen for tykktarmskreft. PLoS ONE 6 (12): e28520. doi: 10,1371 /journal.pone.0028520
Redaktør: Libing Song, Sun Yat-sen-universitetet Cancer Center, Kina
mottatt: 16 august 2011; Godkjent: 09.11.2011; Publisert: 28.12.2011
Copyright: © 2011 Wu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Grants CA055075 , CA49449 og CA87969 fra National Cancer Institute, National Institutes of Health. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har lest journalen politikk og har følgende konflikter: Dr. Bruce Hollis er en faglig konsulent for DiaSorin Corp. Dr. Andrew Chan tidligere fungert som konsulent for Bayer Healthcare og Millennium Pharmaceuticals for faglige møter som ikke er relatert til emnet i denne artikkelen. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Både vitamin D-status og nivåer av insulin-like growth factor (IGF) -1 har vært innblandet i kolorektal kreft [1] – [3]. Epidemiologiske studier har gitt konsistent støtte for en forhøyet risiko for tykktarmskreft med lavere plasma 25-hydroksyvitamin D (25 (OH) D) nivåer [4] – [10]. Flere, men ikke alle prospektive studier har funnet bevis for en positiv sammenheng mellom høyere nivåer av IGF-1 eller det molare forholdet mellom IGF-1 og dens primære bindingsprotein, IGF-bindende protein 3 [11] (IGF-1 /IGFBP-3- ratio) og kolorektal og /eller tykktarm kreft [12] – [19]. Høye nivåer av insulin (eller C-peptid, en markør for insulinproduksjon [20]), kan også øke risikoen for tykktarmskreft [13], [16], [21] – [23]. IGF aksen og insulin-aksen er biologisk forbundet med hverandre; for eksempel kan redusere insulin IGF-BP1 nivåer [24], [25]. Insulin-nivå er sterkt modifiseres ved livsstil og diett [26], men IGF-1 er ikke en lett modifiserbar risikofaktor fordi for total IGF-1 nivåene modifiser kosttilskudd eller livsstilsfaktorer identifisert hittil har vært forbundet med forskjeller på en forholdsvis liten størrelsesorden [ ,,,0],27] – [38]
Laboratoriestudier studier~~POS=HEADCOMP har foreslått at en, 25-dihydroksyvitamin D3, den biologisk aktive form av vitamin D, kan spille en rolle i reguleringen av flere IGF-bindende proteiner inkludert den store bindingsprotein. IGFBP-3, hvilket indikerer at noe av kreft fremme virkningen av IGF-1 kan modifiseres ved vitamin D [39] – [41]. I en studie av Ma et al. [42] positive assosiasjoner mellom IGF-1 /IGFBP-3-forhold, foreslått å være en bedre markør for biotilgjengelig IGF-1 [43], og kolorektal kreft var mest uttalt blant deltakerne som aldri eller sjelden drakk lettmelk, en primær matkilde for vitamin D.
i tidligere publiserte studier med data fra helsepersonell oppfølgingsstudie (HPFS) og Nurses «Health Study (NHS) kohorter, høyere plasma 25 (OH) D-nivåer var signifikant assosiert med redusert risiko og høyere IGF-1-nivåer, det molare forhold mellom IGF-1 /IGFBP-3 og C-peptid-nivåene var assosiert med øket risiko for kolorektal og /eller tykktarmskreft [6], [8], [21]. I denne rapporten undersøkte vi felles og interaktive effekten av 25 (OH) D, komponenter av IGF-aksen (IGF-1, IGFBP-3) og C-peptid, som kombinerer data fra HPFS og NHS blod kohorter.
Materialer og metoder
Studiepopulasjon
HPFS kohorten ble startet i 1986 da 51, 129 mannlige amerikanske helsearbeidere i alderen 40-75 år ble sendt et spørreskjema spør om deres medisinske historie og livsstilsfaktorer, samt en 131-element matvarefrekvensskjema (FFQ). Siden den gang har oppfølgingsspørre blitt sendt hvert annet år, og FFQs har blitt sendt hvert 4. år. NHS kohort ble startet i 1976 og inkluderte 121,700 kvinnelige sykepleiere bosatt i USA som hadde svart på en sendt spørreskjema om livsstil og medisinsk historie. I 1980, 1984, 1986 og hvert fjerde år etterpå Deltakerne ble også bedt om å fullføre en FFQ. Flere detaljer om de viktigste HPFS og NHS kohorter er publisert andre steder (HPFS: [44], [45], NHS: [46]). Mellom 1993-1995 HPFS blod kohorten ble etablert da 18,225 deltakere i denne gruppen gitt blodprøver og NHS blod kohorten ble etablert mellom 1989 og 1990 da 32,826 NHS deltakerne gitt blodprøver. For mer informasjon om blodprøvetaking, håndtering og lagring av blodprøvene henvises til (HPFS: [47], NHS: [48]). For denne studien har vi også tatt med laboratoriemålinger på 134 flere saker fra NHS diagnostisert mellom juni 2000 og oktober 2008 som ikke hadde blitt inkludert i våre tidligere publikasjoner på assosiasjoner mellom plasma 25 (OH) D-nivåer og biomarkører av IGF og insulin-aksen og kolorektal kreft [6], [8], [21]. Tilfeller ble identifisert ved studiesøkere som gjennom medisinske og patologi poster. Hvert tilfelle ble matchet til 2 kontroller etter alder (innen 3 år etter fødsel), år og måned for blodgivning (95% av tilfellene og kontroller ble matchet innen en måned etter blodgivning) samt faste status ( 8 vs. ≥8 timer siden siste måltid, bare NHS). Kontrollene ble pålagt å være i live og fri for kreftdiagnose (med unntak av ikke-melanom hudkreft) ved diagnosetidspunktet av saken. Totalt 499 tilfeller (174 hendelsen kolorektal kreft saker fra HPFS blod kohort og 325 saker fra NHS blod kohorten som ble diagnostisert etter datoen for blodprøvetaking og frem til januar 2002 (HPFS) eller oktober 2008 (NHS)) og 992 matchede kontroller ble inkludert i vår endelige analysen.
Denne studien ble godkjent av komiteen for bruk av bilder av mennesker i forskning ved Brigham and Women Hospital samt bilder av mennesker Committee ved Harvard School of Public Health . Retur av spørreskjemaene ble ansett å innebære informert samtykke, og vi har også fått skriftlig samtykke fra hver deltaker å motta og gjennomgå medisinske journaler.
Laboratorieanalyse
Plasma 25 (OH) D-nivåer ble vurdert laboratoriet til Dr. Bruce Hollis ved University of South Carolina) ved radioimmunoanalyse fremgangsmåte som beskrevet andre steder [49]. IGF-1, IGFBP-3 og C-peptid nivåer ble bestemt ved laboratoriet til Dr. Michael Pollak på Lady Davis Research Institute av den jødiske General Hospital og McGill University, ved hjelp av ELISA med reagenser fra Diagnostic Systems Laboratory (Webster, TX ). Hvert case-control lett ble analysert i samme batch og laboratoriepersonalet ble blindet med hensyn til saken kontroll status. For kvalitetskontroll plasma fra samleblodprøver arrangert i trillingene ble også satt inn tilfeldig blant de case-kontrollprøver. Ved hjelp av disse kvalitet kontrollprøver tatt bety intra-pair variasjonskoeffisient for plasma-25 (OH) D, C-peptid, IGF-I og IGFBP-3 ble ≤15%. En molar IGF-I /IGFBP-3-forhold (IGF-1: 1 ng /mL = 0,13 nmol, IGFBP-3: 1 ng /mL = 0,036 nmol) ble også beregnet for å bedre estimat biotilgjengelig IGF-I [43] .
Spørreskjema og kostholdsinformasjon
Vi beregnet næringsinntak som gjennomsnittet fra 1986, 1990 og 1994 FFQs i HPFS og 1980, 1984, 1986 og 1990 FFQs i NHS [50] ( med unntak av kalsium og retinol inntak som ble beregnet ved hjelp av informasjon fra 1990 FFQ i NHS og 1994 FFQ i HPFS og hvis mangler ved hjelp av tilgjengelig informasjon fra den nyeste FFQ før blodgivning). For body mass index (BMI i kg /m
2) og fysisk aktivitet vi brukt informasjon innhentet fra spørreskjemaene nærmest blodgivning, dvs. 1994 i HPFS og 1990 i NHS, og hvis ikke er tilgjengelig fra den siste spørre før blod donasjon. Alle andre livsstilsvariabler ble oppdatert opp til tidspunktet for blodgivning, eller hvis ikke ble videreført fra tidligere oppfølgingsspørreskjemaer. De FFQs samt antropometriske tiltak og fysisk aktivitet er validert i tidligere studier [51] – [56]. Historien om diabetes ble vurdert ved hjelp av informasjon om selvrapportert diabetes fra forbundets oppfølgingsskjemaene i NHS og HPFS. Familiehistorie med tykktarmskreft ble hentet fra forbundets oppfølgingsspørreskjemaer ved hjelp av informasjon fra 1986, 1990 og 1992 spørreskjemaer (HPFS) og 1982 og 1988 spørreskjemaer (NHS).
Statistisk analyse
for å øke statistisk styrke til å undersøke vår studie spørsmål og fordi hovedeffektene var like i begge kohorter, ble data fra både blod kohorter kombinert. For å teste om forskjellene i gjennomsnittlig nivå av plasma analytter mellom saker og kontrollene var statistisk signifikant den Wilcoxon signert rank test ble benyttet. For å vurdere sammenhengen mellom medianene i hver plasma analytt (basert på median innen sex og laboratorium batch blant kontroller) og tykktarms eller tykktarmskreft, vi ansatt en betinget logistisk regresjonsmodell. Assosiasjoner mellom C-peptid og tykktarms og tykktarm kreft, så vel som interaksjonen mellom C-peptid og plasma 25 (OH) D med hensyn til kolorektal og tarmkreft ble undersøkt etter utelukkelse av deltakerne med en selv rapportert forekomst av diabetes mellitus før blod donasjon fordi i disse deltakerne C-peptid nivåer kan ikke være en god markør for langvarig insulin eksponering [20]. Følgende variabler ble inkludert i de endelige multivariable modeller: BMI (kg /m
2, kontinuerlig), pakke-år med røyking (kontinuerlig), fysisk aktivitet (METs-t /uke, kontinuerlig), inntak av alkohol (gram /dag), metionin (gram /dag), folat (ug /dag), retinol (IE /dag), rødt og bearbeidet kjøtt (porsjoner /dag), kalsium (mg /dag) (alle inntak kovariater som kontinuerlige variabler), familiehistorie med tykktarmskreft (ja vs. nei), sex, fastende status (0-2, 3-4, 5-8, ≥9 timer siden siste måltid), aspirin bruk ( 2 tabletter /uke, tidligere bruk, ≥2 tabletter /uke). I tillegg ble alle modeller for IGF-1 korrigert for IGFBP-3 (i tertiles) og vice versa. Alle p-verdier var tosidig og en p-verdi på 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Vurdering av additiv interaksjon
Den metoden som er benyttet for å undersøke additiv interaksjon har blitt rapportert i mer detalj. i en tidligere publikasjon fra NHS kohorten [57]. Vi beregnet to mål additiv interaksjon tidligere definert av Rothman [58]: den RERI, dvs. den relative overskytende risiko på grunn av (additiv) interaksjon ((RR11-RR10-RR01) + 1) = 0; hvis ingen interaksjon; RR11 = relativ risiko blant de som utsettes for både risikofaktor # 1 og risikofaktor # 2, RR10 = relativ risiko blant de som utsettes for risiko faktor # 1, men ikke risikofaktor # 2, RR01 = relativ risiko blant de som utsettes for risikofaktoren # 2 men ikke risikofaktor 1) og basert på RERI AP # ble beregnet, dvs. andelen av sykdom blant de med begge eksponeringer som skyldes deres interaksjon (RERI /RR11 = 0, hvis ingen interaksjon) .Vi brukte SAS programmer publisert av Lundberg og Andersson [59], [60] for å beregne disse tiltakene på additiv interaksjon. Konfidensintervall for AP ble beregnet basert på metoder beskrevet i detalj av Hosmer og Lemeshow [61]. En p-verdi på 0,05 for AP ble ansett som statistisk signifikant for additiv interaksjon
Vurdering av multiplikativ interaksjon
Multiplikative interaksjoner mellom IGF-1, IGFBP-3, C-peptid og plasma. 25 (OH) D med hensyn til kolorektal kreft og tykktarm ble undersøkt ved å skape binære variable basert på median tildeling av IGF-1, IGFBP-3 eller C-peptid nivåer og median tildeling av plasma 25 (OH) D-nivåer. Test for multiplikativ interaksjon ble evaluert ved tilsetning av kryss siktige produkter av den aktuelle analytten plasma (som binære variabler) til modellene og deretter ved hjelp av Wald test for å beregne p-verdi. En p-verdi på 0,05 ble ansett som statistisk signifikant for multiplikativ samhandling
Resultater
Cases hadde signifikant høyere gjennomsnittlig plasma IGF-1 nivåer og molar IGF-1 /IGFBP-3 forholdet som. samt lavere plasma-25 (OH) D-nivåer sammenlignet med kontroller (tabell 1). Saker og kontroller avvek ikke vesentlig med hensyn til de fleste baseline bortsett fra at sakene var mer sannsynlig å rapportere en familiehistorie med tykktarmskreft, hadde mindre sannsynlighet for å være aspirin brukere og hadde høyere inntak av ubehandlet rødt og bearbeidet kjøtt kombinert og lavere inntak av folat, retinol og kalsium. I samsvar med resultatene som er angitt i våre tidligere publikasjoner på kolorektal eller tykktarmskreft fra våre kullene [6], [8], [21], i multivariabel analyse høyere IGF-1 og C-peptid nivåer og IGF-1 /IGFBP-3-molarforhold var signifikant assosiert med høyere risiko for tykktarms og tykktarmskreft og høyere plasma 25 (OH) D-nivåer var signifikant assosiert med lavere risiko for tykktarms og tykktarmskreft (tabell 2).
Sammenlignet deltakere med høy 25 (OH) D og lav IGF-1 /IGFBP-3 forhold (referansegruppen), deltakere med en høy IGF-1 /IGFBP-3-forholdet var ved forhøyet risiko for kolorektal og tykktarm kreft når 25 (OH) D var lav (kolorektal: odds ratio (OR): 2,05 (95% KI: 1,43 til 2,92), tykktarm: OR: 2,26 (95% KI: 1,48 til 3,47), men ikke når 25 (OH) D var høy (kolorektal: OR : 1,20 (95% KI: 0,84 til 1,71, p (interaksjon): additiv = 0,06, multiplikativ = 0,25, tykktarm: OR: 1,27 (95% KI: 0,84 til 1,94), p (interaksjon): additiv = 0,20, multiplikativ = 0,55), tabell 3). Et lignende mønster ble observert for IGF-1. Tilsvarende forhold til deltakere med høy 25 (OH) D og lav C-peptid nivåer (referansegruppe), risiko for kolorektal og tykktarm kreft ble også forhøyet når 25 (OH) D var lav (kolorektal: OR: 1,90 (95% KI : 1,32 til 2,75), tykktarm: OR: 2,31 (95% KI: 1,49 til 3,58), men ikke når 25 (OH) D var høy (kolorektal: OR: 1,18 (95% KI: 0,82 til 1,70), p (interaksjon ); additiv = 0,10; multiplikativ = 0,28, tykktarm: OR: 1,25 (95% KI: 0,81 til 1,91), p (interaksjonen); additiv = 0,01; multiplikativ = 0,11)
Vurderer tidligere. funn fra NHS blod kohort som antydet at blant kvinner med høy IGF-1 /IGFBP-3 forholdet også har høye C-peptid nivåer gjorde ikke ytterligere økning risikoen for tykktarmskreft og vice versa [62] undersøkte vi assosiasjoner mellom ulike kombinasjoner av molar IGF-1 /IGFBP-3 ratio og C-peptid og plasma 25 (OH) D og risiko for kolorektal kreft ved hjelp av vår samlede HPFS og NHS datasett. som vist i figur 1, fant vi at de med høy 25 (OH) D hadde ikke en signifikant økning i risiko uavhengig av IGF-1 /IGFBP-3-forhold eller C-peptid nivå, mens blant de med lav 25 (OH) D, deltakerne med høy IGF-1 /IGFBP-3-forhold eller C- peptid var på forhøyet risiko. Våre funn tyder også på at blant de med lav plasma 25 (OH) D-nivåer, med enten høy IGF-1 /IGFBP-3-forhold eller høy-C-peptid-nivåer øket risiko, men blir høy i begge ikke ytterligere økning tykktarmskreft bart . Derfor, for å øke statistisk effektivitet, opprettet vi en annen binær variabel kombinere molar IGF-1 /IGFBP-3 ratio og C-peptid nivåer (0 = molar IGF-1 /IGFBP-3 ratio under median og C-peptid under median; 1 = molar IGF-1 /ratio IGFBP-3 over eller lik median eller C-peptid over eller lik median) og undersøkt additive og multiplikative interaksjoner mellom dette kombinert variabel og plasma 25 (OH) D-nivåer (over eller lik median vs. nedenfor median) med hensyn til tykktarmskreft (figur 2). Sammenlignet med deltakere med høy 25 (OH) D og lav molar IGF-1 /IGFBP-3-forhold og lav C-peptid nivåer (referansegruppen), deltakerne med en kombinasjon av enten høy IGF-1 /IGFBP-3-forhold eller høy C -peptid hadde en nesten to ganger forhøyet risiko for kolorektal og tykktarmskreft (colorectal: OR: 1,90 (95% KI: 1,22 til 2,94, tykktarms: OR: 2,05 (95% KI: 1,23 til 3,41), når 25 (OH) D var lav, men ikke når 25 (OH) D var høy (kolorektal: OR: 1,15 (95% KI: 0,74 til 1,77), p (interaksjonen); additiv = 0,004; multiplikativ = 0,04, tykktarm: OR: 1,13 (95% KI: 0,69 til 1,86), p (interaksjon): additiv 0,001; multiplikativ = 0,02)
bilder
Resultatene var like om enn litt svekket sammenlignet med de presentert i figur 2 etter at vi ekskludert. tilfeller diagnostisert opp til 2 år etter blodgivning (høy IGF-1 /IGFBP-3 ratio eller høy C-peptid vs. høy 25 (OH) D og lav molar IGF-1 ratio /IGFBP-3 og lav C-peptid nivåer ( referansegruppe): colorectal: OR: 1,83 (95% KI: 1,15 til 2,91, p (interaksjon), additiv 0,02, multiplikativ = 0,09; kolon: OR: 1,96 (95% KI: 1,14 til 3,38, p (interaksjon), additiv 0,008, multiplikativ = 0,07)
Diskusjoner
I dette kombinert prospektiv studie med nested case-control. data fra HPFS og NHS, fant vi bevis for statistisk signifikant additiv og multiplikative interaksjoner mellom plasma 25 (OH) D og plasmanivået av noen komponenter i IGF aksen og C-peptid med hensyn til risiko for tykktarms og tykktarmskreft. Spesielt har deltakerne med høy 25 (OH) D og høyt C-peptid eller høy molar IGF-1 /IGFBP-3-forholdet ikke har en signifikant større risiko for kolorektal kreft, mens de med en kombinasjon av lav 25 (OH) D og høy C-peptid eller høy molar IGF-1 /IGFBP-3 forholdet hadde en ca 2 ganger økt risiko for å utvikle tykktarmskreft sammenlignet med deltakere med høy 25 (OH) D og lav C-peptid og lav molar IGF-1 /IGFBP -3-forhold. Total, lav 25 (OH) D-nivåer viste seg å være mindre for en risikofaktor når både IGF-1 /IGFBP-3 forhold og C-peptid-nivåene var lave.
Mange, men ikke alle prospektive studier har funnet høy IGF-1 eller IGF /IGFBP-3-forhold og høy C-peptid for å være forbundet med en økt risiko for kolorektal eller tykktarmskreft [12] – [19], [21] – [23]. Både insulin og IGF-1 kan øke kolorektal kreftutvikling gjennom lignende mekanismer og veier, f.eks ved å øke spredning og avtagende apoptose [3], [26]. I tillegg er insulin er kjent for å regulere noen aspekter av IGF-1 reaksjonsvei, for eksempel ved reduksjon av IGF-bindende proteiner og insulin og IGF-1-reseptorer danner hybrider og det kan være kryss-reaktivitet for insulin og IGF på reseptornivået [24 ], [25], [63], [64]. Interessant, som vi hadde observert tidligere i NHS, i det sammenslåtte NHS og HPFS årsklasse, personer med høyt enten insulin (C-peptid) eller IGF-1 ratio /IGFBP-3 så ut til å ha høyere risiko, men å være høy i begge faktorer ikke gi ekstra risiko utover det å være høy i det ene [21]. Vi spekulerer i at dette mønsteret tyder på at enten høy insulin eller høy IGF-1 nivå er tilstrekkelig til å aktivere den samme veien. Denne hypotesen fortjener videre studier og bekreftelse.
Insulinnivået er lett modifiserbare ved endringer i kosthold og livsstil f.eks ved å opprettholde en sunn vekt og økt fysisk aktivitet. Derfor, i prinsippet, sunt kosthold og livsstil atferd kan potensielt lavere insulin nivåer og dermed redusere risikoen for tykktarmskreft [26]. På den annen side, for de totale IGF-1 nivåene modifiser kosttilskudd eller livsstilsfaktorer identifisert hittil har vært forbundet med forskjeller på en forholdsvis liten størrelsesorden [27] – [38]. I tillegg, i den HPFS har vi funnet at den sterkeste prediktor for høy IGF-1 er dietter rike på viktige kilder av animalsk protein, inkludert lettmelk, fisk og fjærkre, men ikke rødt kjøtt, samt total vegetabilsk protein [ ,,,0],37]. Mange av disse elementene er ansett for å være deler av et sunt kosthold, så det er fortsatt uklart om kostholdet som lavere veksthormon og IGF-1-nivå er ønskelig for voksne for generelle helse. Dermed blir funnet at høye 25 (OH) D kan betydelig lavere risiko hos personer med høy IGF-1 /IGFBP-3 ratio eller C-peptid nivåer er potensielt viktig i et folkehelseperspektiv.
Vi undersøkte både multiplikativ og additiv interaksjon. Selv om de fleste studier generelt understreke multiplikativ interaksjon, kan additiv interaksjon være mer relevant fra et folkehelsesynspunkt, fordi det bedre tar hensyn til forskjeller i utgangsrisikoen. For eksempel, hvis en beskyttende faktor halverer risikoen for kreft i to grupper, flere tilfeller kan forebygges i gruppen med den høyeste utgangshastigheten av kreft. Vi har funnet at selv om høyere nivåer av 25 (OH) D kan være ønskelig for alle, det absolutte antall forebygges tilfeller var større hos individer med høy IGF-1 /IGFBP-3 molforhold eller høye C-peptid nivåer. Hvis høy IGF-1 og høy insulin ligger til grunn delvis den høye risikoen for tykktarmskreft i vestlige land, våre funn tyder på at vitamin D-status kan være en særlig viktig faktor i slike bestander. Videre studier er nødvendig for å teste denne hypotesen.
De biologiske faktorene som ligger til grunn våre observasjoner er uklare. Noen begrenset in vitro tyder en direkte kobling mellom IGF-1 /insulin økser og vitamin D. For eksempel laboratoriestudier på dyrkede menneskelige prostata kreft celler i LNCaP human prostatakreft cellelinje har antydet at 1,25-dihydroksyvitamin D3 makt innflytelse IGFBP-3 nivåer [39], [40]. 1,25-dihydroksyvitamin D3 har vist seg å øke ekspresjonen av IGFBP-3 muligens ved å feste til den BP-3-vitamin D-responselement (VDRE) på IGFBP-3-promoteren [40] tyder på at en del av kreft fremme effekten av IGF-1 kan modifiseres ved vitamin D via endringer i IGFBP-3 nivåer. Alternativt kan IGF og insulin være faktorer som fremskynder kreftvekst tykk- og inhiberer apoptose [3], [26], [65] og høy 25 (OH) D kan være en faktor som bidrar til å redusere proliferasjon og indusere apoptose gjennom komplementære veier eller mekanismer [66], [67].
i våre studieforbundene mellom IGF-1, molarforholdet IGF-1 /IGFBP-3 og C-peptid og kolorektal kreft var lik for menn og kvinner. Men det er noen bevis for at positive assosiasjoner mellom høyere C-peptid /insulin nivåer og kolorektal kreft kan være mer uttalt hos menn enn hos kvinner [68]. Funn fra en fersk undersøkelse tyder også på at assosiasjoner mellom komponenter av IGF-aksen og kolorektal adenom, en forløper for tykktarmskreft [69], [70] kan variere etter kjønn [71]. I den studien høyere IGF-1 nivåene ble positivt assosiert med høyere risiko for tykktarms adenom hos menn mens IGF-1 nivåene ikke var assosiert med kolorektal adenom hos kvinner.
Funn fra en tidligere studie fra NHS og HPFS foreslå at enten høyere kalsiuminntak eller plasma 25 (OH) D-nivåer kan være forbundet med lavere fastende C-peptid nivåer, men etter justering for BMI resultatene var ikke statistisk signifikant [72]. I denne studien ble en ikke-signifikant (additiv) samspillet mellom inntak av kalsium og plasma 25 (OH) D-nivåer med hensyn til C-peptid også funnet, spesielt hos menn. Vi gjorde ikke studere samspillet mellom inntak av kalsium og komponenter av IGF og insulin akser med hensyn til risiko for tykktarmskreft, fordi i vår forrige analyse på begge kohorter [73] invers sammenheng mellom inntak av kalsium og kolorektal kreft var begrenset til distale tykktarm kreft bare og på grunn av små mengder distale tykktarm kreft i denne studien statistisk makt var begrenset. Av notatet, i den store EPIC kohorten med 1,121 kolorektal kreft tilfeller ble moderat positive assosiasjoner mellom IGF-1-nivå og risiko kun observert i de med lav melk (og dermed kalsium) intakes [19]. Dette funnet er i samsvar med en tidligere funn fra Physicians «Health Study, hvor den positive sammenhengen mellom IGF-1 /IGFBP-3 molarforhold og tykktarmskreft var sterkest hos menn med lav melkeforbruket [42]. Fordi kalsium og vitamin D kan samhandle [74], er større studier er nødvendig for å undersøke disse faktorene samtidig i kombinasjon med IGF-1 og C-peptid nivåer.
En av de store styrkene til denne studien inkluderer sin prospektive utforming ved hjelp av blodprøver som ble innhentet før diagnose. I tillegg, på grunn av våre detaljerte oppfølging og mat frekvensspørre vi var i stand til å ta mulig konfunderende grunn av kjente eller mistenkte risikofaktorer for tykktarmskreft i betraktning. En av de store ulempene ved denne studien er at blodprøver ble bare oppnådd ved ett tidspunkt; men i HPFS, IGF-1, IGFBP-3 og mold IGF-1 /IGFBP-3 nivåer var sterkt til moderat korrelert målt i 149 prøver donert ca 3 år fra hverandre (Spearman delvis korrelasjonskoeffisient etter justering for race: IGF- 1 = 0,70, IGFBP-3 = 0,68, molar ratio = 0,59) [75]. For 25 (OH) D respektive Pearson korrelasjonskoeffisient etter justering for alder, rase og årstid var 0,70 (144 prøver) [76]. En annen begrensning av vår studie var at på grunn av størrelsen på utvalget og undersøkelse av flere faktorer, måtte vi stratifisere etter median å definere «høy» og «lav» eksponering for 25 (OH) D, IGF /IGFBP3 molar ratio, og C -peptid, og vi klarte ikke å se på mer ekstreme områder (for eksempel høy vs lav Quintiles). Til tross for denne begrensningen, var vi i stand til å observere statistisk signifikante interaksjoner på både den additive og multiplikative skalaer.
Så vidt vi vet ingen epidemiologisk studie har undersøkt samspillet mellom komponenter av IGF aksen eller C-peptid og plasma 25 (OH ) D nivåer med hensyn til risiko for tykktarmskreft. Derfor funnene fra denne prospektive studien må bekreftes i andre studier før meningsfulle konklusjoner kan trekkes. Men fra et folkehelsesynspunkt, hvis bekreftet disse funnene vil gi en relativt enkel måte å redusere risikoen for tykktarmskreft blant de med høy IGF-1 /IGFBP-3 ratio eller høye C-peptid nivåer som vitamin D-status er en lett modifiserbar risikofaktor.
som konklusjon, hvis bekreftet i andre studier, resultatene fra denne studien tyder på at bedre vitamin D-status kan bidra til å redusere risikoen for tykktarmskreft assosiert med høyere IGF-1 /IGFBP3 forhold eller C- peptid nivåer.
takk
Vi takker Dr. Bernard Rosner, Dr. Brendan Keenan og Dr. Lori B. Chibnik for statistisk støtte. I tillegg ønsker vi å takke deltakerne og ansatte i Nurses «Health Study og helsepersonell oppfølgingsstudie for sine verdifulle bidrag samt følgende statlige kreftregistre for deres hjelp: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY.
