Abstract
Bakgrunn
Det er ikke kjent om tillegg av kjemoterapi til strålebehandling forbedrer resultater i grunn vaginal kreft. Her gjennomgår vi kliniske resultater hos pasienter med primær vaginal kreft behandlet med strålebehandling (RT) eller samtidig chemoradiation terapi (CRT).
Metoder
Sytti-en pasienter med primær vaginal kreft som behandles med definitive RT med eller uten samtidig kjemoterapi ved en enkelt institusjon ble identifisert og deres poster anmeldt. Totalt 51 pasienter ble behandlet med RT alene; 20 pasienter ble behandlet med CRT. Tilbakefall ble analysert. Total overlevelse (OS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) priser ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Cox regresjonsanalyse ble utført.
Resultater
Median alder ved diagnose var 61 år (fra 18-92 år) og median oppfølgingstid blant overlevende var 3,0 år. Kaplan-Meier-estimater for OS og DFS signifikant forskjellig mellom RT og CRT grupper (3-år OS = 56% vs. 79%, log-rank
p =
0,037, 3-års DFS = 43% vs . 73%, log-rank
p =
0,011). Tjuetre pasienter (45%) i RT gruppen hadde et tilbakefall på alle områder sammenlignet med 3 (15%) i CRT-gruppen (
p =
0,027). Med hensyn til nettstedene til første tilbakefall, 10 pasienter (14%) hadde lokal bare, 4 (6%) hadde lokal og regional, 9 (13%) hadde regional bare, en (1%) hadde regional og fjernt, og to (3%) hadde fjernt bare tilbakefall. På univariat analyse, bruk av samtidig kjemoterapi, FIGO stadium, tumor størrelse, og dato for diagnose var en signifikant prediktor for DFS. På multivariat analyse, bruk av samtidig kjemoterapi forble en signifikant prediktor for DFS (hazard ratio 0,31 (95% KI, 0,10 til 0,97; p = 0,04))
Konklusjoner
vaginal kreft resultater. i dårlige resultater. Tilstrekkelig stråledose er avgjørende for å sikre kurativ styring. Samtidig kjemoterapi bør vurderes for vaginal kreftpasienter
Citation. Miyamoto DT, Viswanathan AN (2013) Samtidig Chemoradiation for vaginal kreft. PLoS ONE 8 (6): e65048. doi: 10,1371 /journal.pone.0065048
Redaktør: Sharon A. Glynn, National University of Ireland Galway, Irland
mottatt: 12 juli 2012; Akseptert: 25. april 2013, Publisert: 07.06.2013
Copyright: © 2013 Viswanathan, Miyamoto. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av en donasjon til Dr Viswanathan av St. Laurent Family Fund. Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Vaginal kreft er en sjelden sykdom, som består av bare 1% -2% av alle gynekologiske kreftformer. Kjente prognostiske faktorer for gjentakelse av vaginal cancer inkluderer stadium, spredning til lymfeknuter [1], [2], størrelsen av den første lesjon [3] og fremskreden alder [4]. Plassering av lesjon, klasse, og HPV status har motstridende bevis [5].
standard behandling for ikke-metastatisk vaginal kreft har historisk besto av definitive strålebehandling (RT) alene, ved hjelp av ekstern-bjelke strålebehandling (EBRT) med eller uten brakyterapi [6], [7], [8]. Optimale resultater oppnås med nøye utvalg av behandlingsmetoder for å sikre dekning av svulsten og involverte regioner. I løpet av de siste to tiårene, har integreringen av computertomografi (CT) og magnetisk resonans imaging (MRI) for staging tillatt mer nøyaktig vurdering av lymfeknuteaffeksjon og riktig behandling til mistenkelige lymfeknuteregioner. Tilsvarende har tre-dimensjonale (3D) avbildning brukes for stråling planlegging lettere identifisering og avgrensning av målvolum med større nøyaktighet [9].
Gitt den gunstige utfallet av livmorhalskreftpasienter behandlet med chemoradiation terapi (CRT ) [10], [11], oversettelse til vaginal kreft er fortsatt et tema for diskusjon. Studier publisert hittil adresse gjennomførbarhet og utfall av CRT for primær vaginal kreft, men har få pasienter og dermed ikke sammenlignes til RT alene er begrenset [12], [13], [14]. I denne studien vi analysere og sammenligne kliniske utfall av pasienter med primær vaginal kreft behandlet ved vår institusjon med enten definitive RT eller med CRT.
Pasient og metoder
Pasienter
registreringer av pasienter med diagnosen biopsi-påvist primær vaginal kreft behandles med definitive RT med eller uten samtidig kjemoterapi ved Brigham Women Hospital /Dana-Farber Cancer Institute mellom 1972 og 2009 ble identifisert og i ettertid anmeldt under en Institutional Review Board (Dana-Farber Cancer Institute IRB) -godkjent protokoll med en fraskrivelse av samtykke. Eksklusjonskriterier var før gynekologisk kreft, før bekken strålebehandling, metastatisk sykdom og kreft involvering av livmorhalsen eller vulva. For alle pasienter, ble forbehandling pasient- og kreftegenskaper registrert, herunder diagnosedato, scene ifølge International Federation of gynekologi og fødselshjelp (FIGO) 2000 klassifisering, histologi, tumorstørrelse, tumorlokalisering, tumor differensiering, tilstedeværelse av lymfekar invasjon ( LVI) og spredning til lymfeknuter. For hver pasient ble det medisinske poster vurderes det om bildediagnostikk, inkludert CT bekken, bekken MR og PET-scan, hadde blitt utført for å evaluere for spredning til lymfeknuter og /eller fjernmetastaser.
Behandling
behandling egenskaper for alle pasienter ble registrert, inkludert type strålebehandling brukes (EBRT, brachyterapi, eller begge deler), EBRT teknikk, brachyterapi type og doserate, behandlingsvarighet, og bruk av kjemoterapi. For pasienter som behandles med høydose-rate (HDR) brachyterapi, ble den totale stråledosen omdannes til biologisk ekvivalent dose (BED) i 2-Gy fraksjoner, ved hjelp av lineær kvadratisk BED likning med en α /β-forhold på 10. For pasienter behandlet med CRT, type kjemoterapi brukes og det antall perioder av kjemoterapi ble registrert. Informasjon ble også samlet inn av om operasjonen ble utført og den type kirurgi.
Kliniske resultater
Data om utfallet ble samlet for hver pasient, inkludert lokale, regionale og fjernt tilbakefall, sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS).
Lokale tilbakefall
ble definert som residiv i skjeden eller paravaginal området.
Regional tilbakefall
ble definert som tilbakefall i bekkenet eller inguinal lymfeknuter.
Distant tilbakefall
inkludert para aorta tilbakefall og fjernmetastaser.
Statistical Analysis
Vi rapporterer median med interkvartilt område eller innebærer med standardavvik for numeriske variabler og prosenter for kategoriske eller ordens variabler. Behandlingsgrupper ble sammenlignet ved å bruke den nøyaktige Wilcoxon test for numeriske eller ordinal variabler, Fisher eksakte test for binære variable, og sannsynligheten forholdet test for multicategory diskrete variabler. Tosidig
p
-verdier 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. OS ble målt fra datoen for starten av RT til dødsdato eller siste oppfølging. Overlevelseskurver ble generert ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og sammenlignet med log-rank test. Univariate og multivariate Cox regresjonsanalyser ble brukt til å identifisere prediktorer for OS og DFS. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av R, versjon 2.12.0
Resultater
Vi identifiserte 71 pasienter med primær vaginal kreft behandles med definitive RT med eller uten samtidig kjemoterapi ved Brigham Women Hospital /Dana-Farber Cancer Institute mellom 1972 og 2009. Totalt 51 pasienter ble behandlet med RT uten kjemoterapi og 20 ble behandlet med CRT.
Pasient og Tumor Kjennetegn
Detaljert pasient og tumor egenskaper er listet opp i tabell 1. median alder var 61 år for alle pasienter. Det var ingen signifikante forskjeller mellom RT-alene og CRT grupper med hensyn til FIGO stadium, tumorstørrelse, histologi, differensiering eller tilstedeværelse av LVI. Det var en statistisk signifikant forskjell i forhold til året diagnose; flere pasienter behandlet med RT alene ble diagnostisert før 1999, og flere pasienter behandlet med CRT ble diagnostisert etter 1999. Med hensyn til tumorlokalisering, det var en trend mot en høyere andel av pasientene i CRT-gruppe med involvering av den nedre 1 /3 av vagina. En signifikant høyere andel av pasientene i CRT gruppen enn RT-alene gruppen gjennomgikk diagnostikk; også, signifikant flere pasienter i den kohorten hadde radiografisk påvist spredning til lymfeknuter.
Behandling Detaljer
Behandling egenskaper for alle pasienter er listet opp i tabell 2. I RT-alene-gruppen, de fleste pasienter ble behandlet med EBRT og brachyterapi, selv om noen pasienter fikk EBRT alene eller brachyterapi alene. I CRT gruppen, ble alle pasienter som behandles med både EBRT og brachyterapi. Twenty-åtte prosent av alle pasienter ble operert som en del av sin opprinnelige ledelse før RT eller CRT, inkludert 35% av pasientene i RT-eneste gruppen og 10% av de i CRT-gruppen. De fleste av disse pasientene gjennomgikk enten en vaginektomi (16%) eller en bred lokal eksisjon av tumor (10%).
Gjennomsnittlig total stråledose for alle pasienter, beregnet som BED i 2- Gy fraksjoner, var 68,2 ± 15,4 Gy. Forskjellen i stråledose mellom pasienter i RT-gruppe alene, og de som ble behandlet med CRT var ikke statistisk signifikant (Tabell 2). Undergruppen av pasienter som behandles med både EBRT og brachyterapi fått en høyere total dose av stråling (BED, 74,4 ± 9,3 Gy) enn de som ble behandlet med EBRT alene; Men også dette var ikke signifikant forskjellig mellom RT-alene og CRT grupper. Teknikken og felt arrangementer av EBRT er beskrevet i Tabell 2. Det var ingen signifikante forskjeller i teknikk mellom RT-alene og CRT grupper. De fleste pasienter fikk EBRT med en 4-felt tilnærming eller anterioposterior /posterioanterior felt. Med hensyn til brachyterapi teknikk, var det ingen signifikant forskjell i de typer av applikatorer brachyterapi som benyttes mellom de to gruppene. Men det var en trend mot en høyere andel av pasientene i CRT gruppen som fikk HDR brachyterapi i motsetning til lavdose-rate (LDR) brachyterapi.
Blant CRT pasientene, 85% fikk ukentlig cisplatin samtidig med RT i en dose på 40 mg /m
2; resten fikk enten karboplatin eller 5-FU ved RT. Gjennomsnittlig antall sykluser med samtidig kjemoterapi fullført var fem. En pasient har mottatt adjuvant doksorubicin og paklitaxel etter fullførelse av CRT med samtidig cisplatin. En annen pasient fikk neoadjuvant cisplatin og 5-FU før under CRT med samtidige 5-FU. En pasient som ble inkludert i RT-eneste gruppen fikk carboplatin og cyklofosfamid før henne stråling.
Outcome
Median oppfølgingstid blant overlevende var 3,0 år for alle pasienter. Median oppfølgingstid var ikke signifikant forskjellig mellom RT-alene og CRT grupper (Tabell 1). Kaplan-Meier aktuariell OS priser på 3 år var 56% for RT-alene-gruppen og 79% for CRT gruppen (log-rank
p
= 0,037; figur 1). Median OS tid var 4,3 år for RT stående gruppe, og hadde ikke blitt nådd for CRT-gruppen. DFS var også signifikant forskjellig mellom de to gruppene, med aktuarmessige 3 års DFS priser på 43% for RT-alene-gruppen og 73% for CRT gruppe (log-rank
p
= 0,011; figur 2) . Median DFS tid var 1,9 år for RT stående gruppe og hadde ikke nådd for CRT gruppen
En subgruppeanalyse ble utført for de 52 pasientene som fikk både EBRT og brachyterapi.; 32 av disse var i den RT stående gruppe og 20 på CRT-gruppen. Innenfor denne undergruppe, estimat 3 års DFS prisene forble signifikant forskjellig mellom RT-alene og CRT grupper (48% vs. 73%, log-rank
p
= 0,027) og aktuariell 3-årig OS tendert mot en forskjell favorisering av CRT-gruppen (62% vs. 79%, log-rank
p
= 0,113)
Patterns of Tumor Relapse
i alt 26 pasienter (. 37%) hadde et tilbakefall av vaginal kreft etter behandling. Med hensyn til nettstedene til første tilbakefall, 10 pasienter (14%) hadde lokal bare, 4 (6%) hadde lokal og regional, 9 (13%) hadde regional bare, en (1%) hadde regional og fjernt, og to (3%) hadde fjernt bare tilbakefall. Prosentandelen av pasienter med tilbakefall var signifikant høyere i RT-alene-gruppen (n = 23, 45%) enn i CRT-gruppen (n = 3, 15%;
p
= 0,027). Fordelingen av de første stedene i vaginal-kreft tilbakefall er avbildet grafisk i figur 3.
Cox Analyser
Resultatene fra univariate Cox analyser for DFS og OS er presentert i tabell 3. på univariat analyse for prediktor for DFS, årsmodell diagnose, anvendelse av ledsagende kjemoterapi, FIGO stadium, og tumorstørrelse 4 cm var signifikante variabler. Variabler som ikke var signifikant inkludert spredning til lymfeknuter, tumor differensiering, alder ved diagnose, bruk av kirurgi, før hysterektomi, behandlingsvarighet, og bruk av 3D-bildediagnostikk. Betydelige univariate prediktorer for OS inkludert diagnoseår, bruk av samtidig kjemoterapi, stråling dose (EQD2), bruk av både EBRT og brachyterapi, og enhver bruk av brachyterapi. Stråledosen var signifikant både som en kontinuerlig variabel, og når dikotomisert ved median dose på 70 Gy. Spredning til lymfeknuter, tumor differensiering, alder ved diagnose, bruk av kirurgi, før hysterektomi, behandlingsvarighet, bruk av 3D bildediagnostikk, FIGO stadium, og tumorstørrelse var ikke signifikante univariate prediktor for OS.
gitt totalt 26 tilbakefall hendelser og antallet variabler som kan inngå i den multivariate modellen var begrenset. Vi testet derfor flere klinisk relevante variabler i kombinasjon, for å realisere at den endelige multivariatmodell ville bli svekket av det lille antallet av hendelser. Vi inkluderte diagnoseår i modellene for å forsøke å kontrollere for endringer over tid. På inkludert tumorstørrelse i en modell for DFS som inkluderte bruk av samtidig kjemoterapi, FIGO stadium, og diagnoseår, tumorstørrelse var ikke lenger signifikant, og HR for kjemoterapi forble signifikant ved 0,31 (95% KI 0,10 til 0,98; p = 0,05). For å vurdere effekten av 3D-bildediagnostikk, ble denne variabelen evaluert i den multivariate modellen for DFS. Med denne undersøkende analyse, HR for bruk av samtidig kjemoterapi forble signifikant på 0,31 (95% CI 0,10 til 0,97; p = 0,04). Men bruk av bildediagnostikk selv var ikke signifikant på univariat analyse (HR 0,54, 95% KI, 0,28 til 1,07;
p
= 0,08) og ble derfor ikke tatt med i den endelige modellen. Tilsvarende total RT dose til vagina (≥70 Gy EQD2) var ikke en signifikant prediktor for DFS på MVA. Derfor vår endelige multivariate modellen for DFS inkludert bruk av kjemoterapi, FIGO stadium, og diagnoseår, som DFS hasardratio for bruk av samtidig kjemoterapi forble signifikant ved 0,31 (95% KI, 0,10 til 0,97; p = 0,04 ).
Diskusjoner
Denne retrospektive én institusjon studien viser en potensiell fordel i total overlevelse og sykdomsfri overlevelse med tillegg av samtidig kjemoterapi i behandling av primær vaginal kreft. I tillegg til bruk av samtidig kjemoterapi, andre viktige kovariabler i univariable modeller for sykdomsfrie og total overlevelse inkludert stråledosen: Figo stadium, tumorstørrelse og år for diagnosen. Multivariat analyse ble begrenset gitt det lille antallet hendelser. Enten samtidig kjemoterapi bidrar til en langsiktig total overlevelse fordel for pasienter som får tilstrekkelig stråling i moderne tid må testes i en større studie.
prospektive randomiserte kontrollerte studier har vist en overlevelsesfordel med tillegg av samtidige kjemoterapi til RT i behandlingen av livmorhalskreft [10], [11]. Andre studier har vist effektiviteten til CRT ved behandling av vulvacancer [15], [16], [17], [18]. En rekke retrospektive studier har undersøkt toleransen for og utfall etter chemoradiation terapi hos pasienter med primær vaginal kreft, men ingen har hatt en komparativ strålings eneste gruppen. Dalrymple og kolleger rapporterte om en retrospektiv serie på 14 pasienter med plateepitel karsinom av vagina behandlet med CRT bestående av 5-FU, cisplatin eller mitomycin-C; 9 pasienter var i live og kreft-fri 74-168 måneder etter behandling [12]. Samant og kolleger rapporterte en lignende retrospektiv serie av 12 pasienter med primær vaginal kreft behandles med CRT, med en mer homogen behandling diett bestående av samtidige ukentlig cisplatin [13]. Den 5-årige samlet, progresjonsfri, og lokoregionalt-progresjonsfri overlevelse priser var 66%, 75% og 92%, henholdsvis i den serien. Nashiro og kolleger rapporterte om en mindre retrospektiv serie på 6 pasienter behandlet med cisplatin-basert CRT, hvorav fire forble fri for sykdom på 18, 23, 33 og 55 måneder, henholdsvis. [14] Vår nåværende studie, med 51 RT-bare og 20 CRT pasienter, representerer den største serie chemoradiation forhold til stråling bare for pasienter med primær vaginal kreft behandlet ved samme institusjon.
Ledelsen i vaginal kreft er endret på flere måter i løpet av studien. Pasienter som behandles før 2002 mottok LDR brachyterapi, mens de som ble behandlet fra 2002 frem mottatt HDR brachyterapi. Potensielle randomiserte studier i livmorhalskreft har ikke vist forskjell i utfall mellom LDR og HDR [19]. I tillegg har det advent av 3-D avbildning siden 1980-tallet aktivert mer nøyaktig iscenesettelse av vaginal kreft og forbedret avgrensning av svulsten. For å vurdere effekten av 3-D bildediagnostikk, ble denne variabelen vurdert som en potensiell confounder. I en multi modell, diagnostisk avbildning var ikke signifikant, mens CRT forble vesentlig i den endelige modell, som angir uavhengig prediktiv rollen til bruken av CRT. Innføringen av 3-D avbildning har også tillatt gjennomføringen av bildeveiledet adaptiv brachyterapi tilnærminger løpet av det siste tiåret [2]. Siden 2002 har vår institusjon brukt MRI veiledning etterfulgt av MR- og CT-basert behandling planlegging for vaginal brachyterapi behandling [20], [21]. I denne studien, resept dose var 74,4 +/- 9,3 Gy EQD2 for pasienter behandlet med EBRT og brachyterapi. Spørsmålet om hvorvidt pasienter behandlet med en tilstrekkelig dose av stråling, ved hjelp av bildebasert konforme brachyterapi planlegging, må nytte samtidig kjemoterapi vurderes i større kliniske studier. Kjemoterapi forårsaker hurtig regresjon av tumoren, noe som resulterer i behandling av en liten strålings volum. Dette mindre svulst volumet kan redusere mengden av rektal vev utsettes for stråling, og D2cc (dose til 2 ml av endetarmen) spår for risikoen for fremtidig rektal sykelighet [22].
En tidligere studie ved hjelp av RT alene for vaginal kreft viste gode 5-års DFS priser på 82% for svulster 4 cm og 60% for svulster 4 cm [6]. Det viste også sceneavhengige lokoregionalt tilbakefall av 68% for Stages I-II og 83% for Stages III-IVA [6]. Vår studie viste en tre-års DFS sats på 73% for alle pasienter som får CRT.
Begrensninger av vår studie omfatter sin retrospektive natur, dens omfang som en felles institusjonell erfaring, og inkludering av pasienter som ble behandlet i løpet av en lang periode. Året Diagnosen ble derfor tatt med i analysen for å ta høyde for endringer i teknologi og behandlinger over tid, noen av dem er kjente confounders og andre som kan være ukjent. Derfor passende justering for diagnoseår i multivariat modellering var verdifull.
Våre data tyder på at chemoradiation behandling kan vurderes i behandlingen av pasienter med primær vaginal kreft. Tilstrekkelig stråling dosering med kombinasjonen av ytre bjelke og brachyterapi er kritisk for kurativ behandling av pasienter. Selv om periodisering kan kreve internasjonalt samarbeid, kan potensielle prøvelser være berettiget til mer grundig vurdere nytten av å legge samtidig kjemoterapi til strålebehandling hos disse pasientene.
Takk
Presentert delvis på 52
nd årlige møtet i American Society for terapeutisk radiologi og onkologi, San Diego, CA, november 2010.
Vi takker Cynthia Tanaka og Paula Bu for hjelp med datastyring.
