Abstract
Bakgrunn
Bevis på fordelene ved å kombinere cyklooksygenase-2-hemmer (COX-2) i behandling av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er fortsatt kontroversielt. Vi har undersøkt effekt og sikkerhetsprofil cyklooksygenase-2-hemmere ved behandling av NSCLC.
Metoder
Den første meta-analyse av utvalgte studier ble utført for å vurdere effekten av COX-2-hemmere til pasienter med NSCLC på total responsrate (ORR), total overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS), ettårig overlevelse og toksisitet. Den faste-effekter modellen ble brukt til å beregne den samlede RR og HR og mellom-studie heterogenitet ble vurdert. Subgruppeanalyser ble utført i henhold til type av COX-2-hemmere, behandling mønster og behandling linje.
Resultater
Ni randomiserte kliniske studier, som omfattet 1679 patenter med NSCLC, ble inkludert i den endelige meta-analyse. Den sammenslåtte ORR av pasienter som har NSCLC med COX-2-hemmere var betydelig høyere enn uten COX-2-hemmere. I subgruppeanalyse, økt betydelig Orr resultater ble funnet på celekoksib (RR = 1,29, 95% KI: 1,09, 1,51), rofecoxib (RR = 1,61, 95% KI: 1,14, 2,28), kjemoterapi (RR = 1,40, 95% KI : 1,20, 1,63), og førstelinjebehandling (RR = 1,39, 95% KI: 1,19, 1,63). Men COX-2-hemmere ikke hadde noen effekt på ett-års overlevelse, OS og PFS. Økt RR av leukopeni (RR = 1,21, 95% KI: 1,01, 1,45) og trombocytopeni (RR = 1,36, 95% KI: 1,06, 1,76) foreslo at COX-2-hemmere økt hematologisk årsak (grad ≥ 3) av kjemoterapi
Konklusjoner
COX-2-hemmere økt ORR av avansert NSCLC og hadde ingen innvirkning på overlevelse indeksene, men det kan øke risikoen for hematologisk årsak forbundet med kjemoterapi
Citation. Zhou YY, Hu ZG, Zeng FJ, Han J (2016) klinisk Profil syklooksygenase-2-hemmere i behandling av ikke-småcellet lungekreft: A Meta-Analysis of Nine randomiserte kliniske studier. PLoS ONE 11 (3): e0151939. doi: 10,1371 /journal.pone.0151939
Redaktør: Rafael Rosell, katalanske Institute of Oncology, SPANIA
mottatt: 21 oktober 2015; Godkjent: 07.03.2016; Publisert: 23 mars 2016
Copyright: © 2016 Zhou et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:.. Denne studien ble støttet av WJ2015MB260
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Forkortelser: ADC, adenokarsinomer; ALK, anaplastisk lymfom kinase; CI, konfidensintervall; COX-2, syklooksygenase-2; EGFR, epidermal vekstfaktor-reseptor; NSCLC, ikke-småcellet lungekreft; ORR, total responsrate; OS, total overlevelse; PFS, progresjonsfri overlevelse; RCT, randomiserte kontrollerte studier; TKI, tyrosinkinasehemmere; VEGF, vaskulær endotelial vekstfaktor
Innledning
Lungekreft er en av hovedårsakene til dødsfall blant pasientene, og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for mer enn 80% av alle lungekrefttilfellene over mange land. Gjennomsnittlig overlevelse tiden er 6-10 måneder for pasienter med avansert NSCLC i funksjonstilstand 0-2 får palliativ førstelinje kjemoterapi [1-4]. Mange kliniske studier om anti-epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) midler og anti-anaplastisk lymfom kinase (ALK) agenter har vist sin overlegenhet i forhold til total responsrate (ORR), progresjonsfri overlevelse (PFS), eller livskvalitet (livskvalitet) sammenlignet med standard platina-basert kjemoterapi i EGFR og ALK-positive pasienter [5,6]. Disse eksempler indikerer at nye prediksjon biomarkører kan bidra til en bemerkelsesverdig forbedring i behandlingsresultat.
syklooksygenase-2 (COX-2), en viktig hastighetsbegrensende enzym i prostaglandin-syntese, er blitt rapportert å påvirke apoptose, angiogenese og tumor invasivitet [7]. COX-2 over-ekspresjon og prostaglandin-biosyntese er blitt funnet i flere epitel-ondartede sykdommer med dårlig prognose, inkludert lunge, bryst, tykktarm og [8-10]. Omtrent 70% av adenokarsinomer (ADCs) i NSCLC har blitt funnet med økningen av COX-2 uttrykk [11,12]. Videre kan COX-2-hemmere forhindre veksten av humane kreftceller og øke aktiviteten av standard kjemoterapeutiske midler [13]. Den kliniske studien fra Edelman og hans kolleger viste at pasienter med lav COX-2 protein nivå utstillingen bedre OS sammenlignet med pasienter med moderat til høy ekspresjon av COX-2 [14]. Videre pasienter med moderat til høy COX-2 uttrykk har en lengre median overlevelse (11,2 vs. 3,8 måneder) ved mottak av celekoksib enn de uten celecoxib. Fordelene fra celekoksib kan stige med økt uttrykk av COX-2. Men andre studier indikerte at å legge COX-2-hemmere ikke blir bedre kliniske resultater av biomarkør-selekterte pasienter med avansert NSCLC [15,16]. For å vurdere effekten og sikkerhetsprofilen av COX-2-hemmere kombinert med kreftbehandling for pasienter med NSCLC, den første meta-analyse av data fra publiserte randomiserte kontrollerte studier (RCT) i dette feltet bedre ble utført.
Materialer og metoder
Vi har gjennomført denne forskningen i henhold til PRISMA anbefalinger for meta-analyser [17]. Vi gjorde ikke registrere protokollen.
Søk Strategier
Litteratursøket ble gjennomført på MEDLINE (1986 til juli 2015), EMBASE (1986 juli til juli 2015) og Cochrane Library databaser. Forfatterne brukte følgende søkeord: «cyklooksygenase-2-hemmere», «cyklooksygenase-2» og «lungekreft» Bare studier som involverte NSCLC pasienter ble inkludert.. I tillegg ble de referansene i indentified studiene også skannet for å fullføre dette søket
Study Utvalg
Inkluderte studier må oppfylle følgende kriterier:. 1) full papirer ble utgitt som tidsskriftartikler på engelsk ; 2) RCT sammenlignet effekt og sikkerhetsprofil for å legge COX-2-hemmere til systematisk terapi bare i NSCLC pasienter; 3) studien inkluderte tilstrekkelige data om respons, overlevelse, og toksisitet; 4) siste fullstendige rapporten ble tatt mens de samme etterforskerne rapporterte data som følge av de samme pasientene.
Data Utvinning og kvalitetsvurdering
To uavhengige etterforskere evaluert titler og sammendrag av alle studierapporter identifisert av litteratursøk. Uenighet ble løst ved konsensus gjennom en tredje etterforsker. Følgende data ble hentet fra hver studie: første etterforsker navn, årstall, studere design, behandling linje, studere behandlingsprotokoller, og type, dosering og lengde av COX-2-hemmere. Typene utfallsmål inkluderte total responsrate (ORR), total overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS), og ett års overlevelse. Bivirkninger ble gradert ifølge National Cancer Institute CTC versjon 2.0. Bare de mest hyppige arrangementer på toksisitet ble analysert. Metodisk kvalitet av de inkluderte studiene ble vurdert ved hjelp av Cochrane Collaboration verktøy for å vurdere risikoen for skjevhet [18].
Statistical Analysis
Forskjeller mellom eksperimentgruppen og placebogruppene ble vurdert av risiko ratio (RR) eller hasardratio (HR) med 95% konfidensintervall (cIS). Den faste effekt-modell (Mantel-Haenszel metoden) ble brukt til å beregne den samlede RR på grunn av den lave heterogenitet blant studier. Muligheten for publikasjonsskjevhet ble anslått av trakt plott. Heterogenitet blant studiene ble vurdert ved å beregne P-verdi og jeg
2 mål på inkonsekvens, som ble ansett som vesentlig dersom P 0,10 eller jeg
2 50%. Alle beregninger ble utført ved hjelp av Stata programvareversjon 12,0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).
Resultater
Studier Utvalg og Kjennetegn
Resultatene av søket strategi er vist i figur 1, og ni studier ble inkludert i studien. Fig 2 viser konsensus risikoen for skjevhet vurderinger. De åtte RCT involvert 1679 patenter, som strekker seg fra 41 til 561 pasienter per studie [14-16, 19-24]. De viktigste kjennetegn ved de inkluderte studiene er vist i Tabell 1. Seks studier var Fase II RCT [14-16, 19, 20] og tre var fase III randomiserte kontrollerte studier [21-23]. Åtte studier rapportert informasjon av COX-2-hemmere for behandling av NSCLC med IIIB eller IV stadium [14-16,19,21-24]. Ni studier inkluderte tre COX-2-hemmere, som består av seks studier med celekoksib [14,19-22,24], en med rofecoxib (50 mg fire) [23], og to med apricoxib (400 mg fire) [15,16] . Samtidig behandling inkludert kjemoterapi strålebehandling og tyrosinkinasehemmere (TKI), som ble gjennomført som førstelinjebehandling [14-16,19,20]. Detaljerte data er vist i tabell 1.
RCT = randomisert klinisk studie
Grønn:. Lav risiko, Gul: Uklart, Red.: Høy risiko
Orrs
Åtte RCT rapporterte Orrs [14, 15, 19-24]. Den sammenslåtte ORR av NSCLC pasienter med COX-2-hemmere lagt til deres behandling var 34,1% (264/775), mens ORR av pasienter uten tilsatt COX-2-hemmere var 28,2% (208/738). En vesentlig forskjell på ORR ble funnet mellom COX-2-hemmere og placebo. COX-2-hemmere kan betydelig forbedre ORR samtidig behandling for avansert NSCLC. (RR = 1,32, 95% KI: 1,14, 1,52; fig 3)
ORR = total responsrate
.
for å vurdere effekten av COX-2-hemmere for NSCLC bedre, gjennomførte vi tre subgruppeanalyser ifølge typer COX-2-hemmere (celecoxib, rofecoxib, eller apricoxib), behandling mønster (med kjemoterapi, strålebehandling eller TKI), og behandling linje (første eller andre). Når gruppert etter typer COX-2-hemmere, kombinert RR var 1,29 (95% KI: 1,09, 1,51) for celekoksib, 1,61 (95% KI: 1,14, 2,28) for rofecoxib, og 0,94 (95% KI: 0,34, 2,60 ) for apricoxib. Vi fant en statistisk signifikant effekt av COX-2-hemmere lagt til førstelinjebehandling ved avansert NSCLC (RR = 1,39, 95% KI: 1,19, 1,63). Betydelig økt ORR ble også observert i COX-2-hemmere med kjemoterapi (RR = 1,40, 95% KI: 1,20, 1,63). Ingen åpen heterogenitet ble bemerket blant studiene. Detaljerte data er vist i tabell 2.
Survival Indekser
Alle studiene rapporterte OS varig [14-16,19-24]. Bare fire studier som tilbys tilgjengelige data for å beregne samle HR [15,21-23]. Den sammenslåtte HR indikerte at forskjellen på OS varighet av pasienter mellom studie arm og kontroll arm var ikke statistisk signifikant (HR = 0,97, 95% KI: 0,83, 1,14). Syv studier rapporterte PFS varig [14, 15, 19, 21-24]. Fem studier som tilbys tilgjengelige data for å beregne samlet HR [15, 21-24] Den sammenslåtte HR antydet at PFS varigheten av pasienter behandlet med eller uten COX-2-hemmere hadde ingen statistisk forskjell (HR = 0,93, 95% KI: 0,81, 1,07) .
Åtte av de randomiserte kontrollerte studier rapportert ett års overlevelse [14, 15, 19-23]. Ett-års overlevelse for pasienter med COX-2-hemmere ikke signifikant reduksjon sammenlignet med for pasienter uten COX-2-hemmere (RR = 1,03, 95% KI: 0,90, 1,17; figur 3). Som tidligere nevnt, skapte vi også tre subgruppeanalyser å oppdage den potensielle nytten av COX-2-hemmere for behandling av avansert NSCLC pasienter. Dessverre ble ingen klinisk gevinst i ett-års overlevelse funnet mellom gruppene. En tilfeldig effekt modellen ble brukt til å evaluere effekten av COX-2-hemmere med andrelinjebehandling på grunn av tilsynelatende heterogenitet. Imidlertid forble de endelige resultatene det samme og viste ingen statistisk signifikans. Detaljerte data er vist i tabell 3.
livskvalitet
Fire studier rapporterte livskvalitet [19, 21-23], som ble hovedsakelig anslått av europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft kjerne Quality-of-Life Questionnaire C30 (QLQ-C30), forvente for en studie [19]. Ingen signifikante rille forskjeller ble funnet mellom studiegruppene og placebogruppene i alle studier. Imidlertid, som forventet, bruk av COX-2-hemmere kan redusere smerte stillingen av pasienter med avansert NSCLC [19, 22, 23]. I tillegg ble rofecoxib rapportert å forbedre sove, tretthet, fysiske og emosjonelle og rolle funksjon av NSCLC pasienter [23].
toksisitet
Vi analyserte vanligste toksisitet og noen toksisitet forårsaket av COX 2-hemmere, som ble rapportert i mer enn to studier. Disse toksisitet inkludert hematologiske hendelser (Amenia, leukopeni, nøytropeni og trombocytopeni), gastrointestinale hendelser (diaré, kvalme /oppkast), tretthet, trombose eller emboli, hjerte iskemi, dyspné og allergi. Hver toksisitet ble delt inn i to grupper i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (versjon 2) i eksperimentell arm, nemlig en gruppe (grad ≥ 3) og den andre gruppen (grad 3). Den kombinerte RR av leukopeni og trombocytopeni var 1,21 (95% KI: 1,01, 1,45) og 1,36 (95% KI: 1,06, 1,76), henholdsvis, noe som tyder på at COX-2-hemmere økt hematologisk årsak (grad ≥ 3) knyttet til kjemoterapi. COX-2-hemmere for behandling av NSCLC økte ikke risikoen for trombose eller emboli (RR = 1,23; 95% CI: 0,71, 2,14) og risikoen for hjerte iskemi (RR = 2,35; 95% CI: 0,61, 9,0). Betydelig økt risiko for annen toksisitet ble ikke funnet. Detaljerte data er vist i tabell 4. I tillegg bare fire studiene hadde en klar beskrivelse av karakteren 5 bivirkninger (giftig død) [14, 16, 22, 23]. To studier hver rapportert et hjerteinfarkt i kontrollarmen [14, 22]. En annen studie antydet at styrearmen hadde mer giftige dødsfall (6 vs 1) enn studie arm [23]. Studiet av Edelman og hans kolleger rapporterte en kolon perforasjon i studie arm [16].
Sensitivity Analysis and Publication Bias
En fast effekt-modell ble brukt for å vurdere følsomheten. Når vi henholdsvis fjernes studiet av den minste prøvestørrelse eller studiet av den største prøvestørrelsen, er resultatene av meta-analyse var ikke signifikant forandring i forhold til resultatene fra den primære analysen. Når vi fjernet studiet av den minste prøvestørrelsen, den samlede RR var 1,32 (95% KI: 1,14, 1,54) i ORR og 1,03 (95% KI: 0,91, 1,18) i ett års overlevelse. Når vi fjernet studiet av de største minste utvalgsstørrelsen, den samlede RR var 1,27 (95% KI: 1,04, 1,54) i ORR og 0,99 (95% KI: 0,85, 1,15) i ett års overlevelse. Begg trakten tomten og Egger test ble brukt for å vurdere publikasjonsskjevhet av de inkluderte randomiserte kontrollerte studier. Begg trakten tomt på RR fant ikke asymmetri, og evaluering med Egger test indikerte ingen signifikant publikasjonsskjevhet (P 0,05; fig 4)
analyse.. (A) ORR, P = 0,43, Egger test; (B) ett års overlevelse, P = 0,297, Egger test. ORR = total responsrate.
Diskusjoner
COX-2 er oppregulert i respons på ulike stoffer, herunder vekstfaktorer, cytokiner, og kreftfremkallende. Økte COX-2 og prostaglandin E-nivåer har vært implisert i tumorinvasjon, angiogenese, undertrykkelse av antitumorimmunitet og resistens mot apoptose [25]. En nylig publisert metaanalyse antydet at overuttrykk av COX-2 er assosiert med dårlig overlevelse og prognose i lungekreftpasienter, spesielt ADC og Stage jeg NSCLC [26]. Celecoxib, en meget selektiv COX-2 inhibitor, blir ofte brukt for å studere den anti-neoplastisk aktivitet for lungekreft celle og lungekreft. Celecoxib ble observert å indusere lungekreft celle apoptose av indre og ytre apoptose trasé, inkludert mitokondrie apoptose sti og FADD- og caspase-8-avhengige døden mekanisme [27]. En vurdering indikerte at bruk av celekoksib kan være av spesiell verdi for behandling av apoptose-resistente svulster med overekspresjon av Mcl-1 eller Bcl-2 [27]. I tillegg kan COX-2-hemmere reduserer bivirkningene forårsaket av radioterapi og kjemoterapi, for eksempel stråling lungebetennelse [20] og diaré [15]. Men kliniske studier antydet at COX-2-hemmere ikke alltid forbedre ORR og overlevelses indekser av pasienter med NSCLC, men de forkorte OS og PFS [19]. Derfor er det nødvendig kvantitativ vurdering av den kliniske profilen til COX-2-hemmere for NSCLC.
Så langt vi kjenner til, er den første til å vurdere den kliniske profil og toksisitet av COX-2 denne meta-analyse hemmere ved behandling av avansert NSCLC. Dette stede meta-analyse kombinert ni publiserte randomiserte kontrollerte studier inkludert 1679 NSCLC pasienter til å vike sammendrag statistikk. Resultatene viste at COX-2-hemmere kan tilsynelatende øke ORR i avanserte NSCLC pasienter. I subgruppeanalyse, observerte vi at celecoxib og rofecoxib kan gi høyere ORR enn placebo. Når gruppert etter behandling linje, COX-2-hemmere sammen til førstelinjebehandling viste en signifikant effekt i ORR sammenlignet med kontrollgruppene. Men økt ORR ble ikke observert i andrelinjebehandling med COX-2-hemmere. Basert på behandling mønster, observerte vi en statistisk signifikant positiv effekt av kjemoterapi med COX-2-hemmere i Orr, men ingen endring i strålebehandling eller TKI med COX-2-hemmere. Lignende resultater ble ikke oppnådd i ett års overlevelse. I alt subgruppeanalyser ble ingen signifikante forskjeller i ett-års overlevelse funnet mellom studiegruppene og placebogruppene. I tillegg COX-2-hemmere hadde ingen betydelig innflytelse på OS og PFS. Selv om COX-2-hemmere ikke redusere poengsummen for QLQ-C30, ble forbedring i smerte rapportert i tre studier [19,22,23]. Disse resultatene antydet at førstelinje kjemoterapi med COX-2-hemmere for avanserte NSCLC pasienter kan få en høyere ORR sammenlignet med andre kombinert behandlingstilbud. Faktisk noen studier vist at COX-2-hemmere kan øke antitumor aktivitet av konvensjonelle cytostatika in vitro og in vivo, spesielt taxaner [13,28]. Vår studie viste også at COX-2-hemmere i kombinasjon med førstelinje kjemoterapi, kan få bedre behandlingsrespons. Men vi fant ikke at førstelinje kjemoterapi med COX-2-hemmere forbedret overlevelsesindekser for avanserte NSCLC pasienter. En mulig forklaring er at COX-2 inhibitor kan redusere intratumorale nivåer av COX-2 og prostaglandin M (PGE-M), som høy ekspresjon ble forårsaket av kjemoterapi [28]. I studiet av Mutter et al, var det en eksplisitt sammenheng mellom PGE-M nivåer med respons (
P
= 0,005), men ikke med overlevelses (
P
= 0,114) [29]. Dermed anses vi at COX-2 hemninger kan bidra til lokal kontroll ved å forbedre effekten av cellegift og har mindre eller ingen innvirkning på overlevelse indekser. I tillegg ble det noen faktorer som er beskrevet for å forbedre effekten av COX-2-hemmere til behandling av avansert NSCLC. En studie viste at median OS for pasienter (≤65 år) var 12,2 måneder i studien armen sammenlignet med 4,0 måneder i placebogruppen [15]. Ytterligere to papirer underforstått at median OS med COX-2-hemmere var lengre enn med placebo hos kvinnelige pasienter [14, 22]. Når indeksen for ekspresjon av COX-2 var mer enn 4, pasienter med celecoxib hadde bedre OS og PFS enn de uten celecoxib [14]. Ved forbehandling plasmanivåer av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) var begrenset til mindre enn 200 pg /ml, celecoxib hadde en beskyttende effekt på overlevelse sammenlignet med placebo [30].
toksisitet, spesielt hjerte- giftighet, indusert av COX-2-hemmere begrense sine programmer og forskning for kreft. Spesielt adenomatøs Polyp Prevention på Vioxx Trial antydet at rofecoxib kan akselerere risikoen for trombose, hovedsakelig hjerteinfarkt og iskemiske cerebrovaskulære hendelser [31]. Derfor gjorde to randomiserte kontrollerte studier ikke full rekrutteringen av frivillige i henhold til den opprinnelige planen [20,23]. En nylig publisert metaanalyse viste at langvarig bruk av celekoksib for behandling av avansert kreft kan betydelig øke risikoen for grad 3 og grad 4 kardiovaskulære hendelser (RR = 1,78; 95% KI: 1,30 til 2,43) [32]. I den foreliggende meta-analyse, fant vi ikke at COX-2-hemmere for behandling av NSCLC kunne utvide risikoen for trombose eller emboli (RR = 1,23; 95% KI: 0,71, 2,14) og risikoen for hjerte iskemi (RR = 2,35 95% KI: 0,61, 9,0). Imidlertid er risikoen for leukopeni og trombocytopeni, i eksperimentgruppene var bemerkelsesverdig på grunn av den tilsynelatende økning i RR (se tabell 4). En studie antydet at COX-2 kan spille en viktig rolle i utvinningen av benmarg etter kjemoterapi [33], som er en mulig forklaring for en høyere frekvens av leukopeni og trombocytopeni i eksperiment armene. I tillegg kan apricoxib effektivt redusere risikoen for diaré forårsaket av erlotinib.
Til tross for ingen signifikant heterogenitet i publikasjon skjevhet, vår meta-analyse hadde også noen begrensninger. Først de fleste pasientene i vår meta-analyse var i stadium IIIB eller IV NSCLC [14-16,19,21-24] og bare én studie med stadium II-III NSCLC [20], så vi kunne ikke evaluere effekten av COX-2-hemmere for tidlig NSCLC. For det andre meta-analyse ble muligens påvirket av dårlig rekruttering i to RCT [19, 23]. Tredje, ikke alle RCT gitt tilstrekkelige data med hensyn til ORR og overlevelse indekser, som rammet de samlede resultatene i dagens meta-analyse. Videre kan bare pasienter med en reduksjon i urin PGE-M ≥50% etter 5 dager med behandling med apricoxib melde i to studier [15,16]. I tillegg er kun apricoxib i kombinasjon med andre behandling ble rapportert. Derfor vil resultatene av apricoxib for NSCLC sterkt lider på grunn av utvalgsskjevhet. Til slutt var det tre fase III-studier og seks fase II-studier i denne meta-analysen. Kun én studie med stadium II-III NSCLC behandlet med strålebehandling med eller uten samtidig celecoxib ble inkludert denne meta-analysen. Disse forhold tilsier at vår studie kanskje har klinisk og metodisk heterogenitet.
Konklusjoner
Denne metaanalyse antydet at COX-2-hemmere kan øke ORR av kjemoterapi med avansert NSCLC, spesielt kombinert med første- behandling. Men ingen tilsvarende endring ble funnet i overlevelse indeksene. I tillegg kan COX-2-hemmere forstørre myelotoksisiteten indusert av kjemoterapi. Til tross for ingen signifikant forlengelse i kardiovaskulær toksisitet, er bruk av COX-2-hemmere forsvarlig for pasienter med en historie med hjertesykdommer. Basert på disse funnene, fordeler kontra farer av COX-2-hemmere for behandling av avansert NSCLC må vurderes nøye.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA sjekkliste. PRISMA 2009 sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0151939.s001 plakater (DOC)
