Abstract
Innledning
Nøyaktig prediksjon av den biokjemiske gjentakelse (BCR) er avgjørende for pasienter etter beregnet kurativ behandling som radikal prostatektomi (RP) eller definitive strålebehandling for prostatakreft. Glutation-S-transferaser polymorfismene, så vel som hypermethylation av GSTP1 og funksjonelle gener i kreftutvikling, inkludert tumor suppresjon gen (APC), hormon-reseptor som regulerer cellevekst og differensiering gen (RARbeta) ble rapportert til å være assosiert med BCR. Likevel, de rapporterte resultatene er inkonsekvent. For å evaluere forholdet mellom glutation-S-transferaser polymorfismer og hypermethylation av disse genene og risiko for prostatakreft BCR, vi gjennomført en meta-analyse av publiserte studier.
Metoder og materialer
Vi utførte et søk i Medline, Embase og CNKI database med GST, APC, RARbeta i kombinasjon med enkeltnukleotidpolymorfi, hypermethylation, prostatakreft og gjentakelse. Språk var begrenset til engelsk og kinesisk.
Resultater
Vår studie inkluderte 4 kasus-kontrollstudier og 7 kohortstudier inkludert 12 datasett og 3.037 pasienter med prostatakreft. Vi bekreftet at APC hypermethylation er assosiert med en beskjeden fare for biokjemisk residiv etter RP (HR = 1,85, 95% CI = 01.12 til 03.06). Vi foreslår også GSTP1 polymorfisme og CpG hypermethylation testet i serum er forbundet med BCR (HR = 1,94, 95% CI = 1,13 til 3,34). Vi har også identifisert en mulig sammenheng mellom GSTM1 null polymorfisme og prostatakreft biokjemisk tilbakefall risiko med borderline betydning (HR = 1,29, 95% CI = 0,97 til 1,71).
Konklusjon
Så vidt vi vet, dette er den første meta-analyse evaluere forholdet av polymorfismer og hypermethylation i GST og biokjemiske gjentakelse. GSTM1, GSTP1 polymorfismer og hypermethylation av GSTP1, kan APC være potensielle biomarkører for vurdering av sannsynligheten for BCR. Videre studier er garantert å validere disse funnene i større kohorter med lengre oppfølging
Citation. Chen R, Ren S, Meng T, Aguilar J, Sun Y (2013) Effekt av glutation-S-transferaser ( GST) Polymorfisme og Hypermethylation av relevante gener på risikoen for prostatakreft Biokjemisk Tilbakefall: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (9): e74775. doi: 10,1371 /journal.pone.0074775
Redaktør: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 22 februar 2013; Godkjent: 06.08.2013; Publisert: 23.09.2013
Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft (PCA) er den vanligste diagnosen. kreft og andre ledende årsak til kreft dødsfall for menn i den vestlige verden [1]. Den unike biologi av sykdommen utgjør betydelige utfordringer i diagnostisering og behandling av sykdommen. Det er velkjent at utbredt PSA screening har ført til over-diagnose og overbehandling av mange menn med lat sykdommer [2], [3]. Radikal prostatektomi (RP) er ofte utført i lokaliserte PCa. Omtrent 25-40% av pasientene vil etter hvert oppleve biokjemisk tilbakefall (BCR) etter RP i en lengre oppfølgingsperiode [4] – [6]. PSA-konsentrasjonen i serum av 0,2 ng /ml på en eller to anledninger etter at en tidligere ikke målbart nivå etter prostatektomi regnes som BCR [7], og det er første tegn på kreft tilbakefall. Pasienter med BCR har en mye dårligere prognose og ofte utvikle metastase og kan dø av sykdommen [8], [9]. Så BCR har blitt brukt som en indikator på aggressiv sykdom og umiddelbar adjuvant behandling etter RP kan være fordelaktig for pasienter med høy sannsynlighet for å utvikle BCR.
Flere nomogrammer er blitt utviklet for å forutsi påfølgende risiko for BCR etter RP. De vanligvis stole på kjente kliniske og patologiske variabler inkludert PSA, Gleason score, klinisk stadium, og antallet positive og negative biopsi kjerner [4], [10], [11]. Dessverre er den kollektive prognostisk verdi av disse faktorene er utilfredsstillende. Derfor blir bedre biomarkører sterkt behov.
glutation-S-transferaser (GST) er fase II enzymer involvert i avgiftning av reaktive oksygenforbindelser og miljøkreftfremkallende, metabolismen av steroidhormoner og kjemoterapeutika [12]. Omfattende forskning er blitt utført studere forholdet mellom GST enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) og PCa følsomhet. En meta-analyse hadde indikert at GST polymorfismer kan forutsi sykdom mottakelighet og GSTM1 null allel kan være forbundet med en lavere risiko for PCa observert for asiater [13]. Men de kan ikke bli assosiert med sykdom utfall og tid til tilbakefall [14]. Som for GSTT1 polymorfisme, Cotignola J et al. [15] viste en 2.05-dobling av risikoen for BCR men resultatet nådde ikke statistisk signifikant nivå og studier i andre institutter ikke klarte å etablere et slikt forhold [16], [17]. Studier utført av Agalliu jeg, et al. [17] foreslått en positiv sammenheng mellom GSTM1 polymorfisme og BCR mens andre ikke var i samsvar med sine funn [15], [16]. Påvirkningen av GSTP1 polymorfisme på BCR har også vist seg å ha inkonsistente funn [15] – [18] (tabell 1). Men disse inkonsistente resultater på grunn av begrenset tilfeller inkludert og /eller potensielle forskjeller i etnisitet på tvers av disse studiene. For eksempel, ved å studere Cotignola J, et al. [15] inkluderte bare 105 pasienter; selv for de største studiene, er det bare 968 pasienter inkludert [18]. Så trengs en meta-analyse av disse studiene for å gi mer omfattende forståelse av GST-polymorfismer på PCa prognose.
epigenetiske er endringer i genuttrykk som ikke er forårsaket av endringer i den primære sekvensen av nukleotider i genet. DNA hypermethylation er den vanligste epigenetisk endring og en av de mest vanlige molekylære forandringer i human kreft [19]. CpG dinukleotider kan ofte bli funnet i klynger kalt CpG øyer i promotorområdene. CpG-øyene i mange gener, inkludert tumorsuppressorgener, er unmethylated i normalt vev, men er metylert i varierende grad i flere krefttyper, forårsaker stanse av gentranskripsjon og inaktivering av disse svulstene suppressor-gener [19], [20]. Promoter-regioner av flere gener ble funnet å være hypermethylated i PCa ved hjelp av metylering-spesifikk PCR [21] – [27]. GSTP1 promoter hypermethylation representerer den beste for tiden tilgjengelige DNA-basert biomarkør for PCa, fordi det er til stede i opptil 90% av prostata kreftvev, og er kun sjelden til stede i benign prostatavevet [28]. Selv GSTP1 hypermethylation ble rapportert å være prediktor for tidlig biokjemisk tilbakefall etter RP, resultatene fra ulike studier varierer enormt. For eksempel, i en studie hypermethylated GSTP1 i pasientserum er forbundet med et 4,4-ganger øket risiko for BCR [22]. Omvendt, Bastian et al. [29] og Woodson et al. [23] fant ikke noen sammenheng mellom GSTP1 hypermethylation og BCR. Men ved å bruke GSTP1 CpG island hypermethylation alene kan ikke være i stand til å skille PCa fra andre kreftformer, siden GSTP1 CpG island hypermethylation har blitt rapportert i andre kreftformer [30]. Hva mer, er det bevis til å tro at GSTP1 metylering kan utløse «epigenetisk katastrofe» [31] som innebærer hypermethylation av tilknyttede gener inkludert APC (en svulst undertrykkelse gen), og RAR-beta (tumor suppressor gen som er involvert i cellesyklus og apoptose) . Også dagens tilgjengelige studier ofte undersøke GSTP1 CpG island hypermethylation sammen med disse genene. Så vi tror det er lurt å undersøke disse hypermethylated gener sammen med GSTP1. For tiden tilgjengelige studier rapportert DNA metylering nivåer av arrangører av GSTP1, APC og RARb2 kan være assosiert med høyere risiko for BCR med inkonsekvente resultater [18], [19], [21] – [24]. Siden inkonsekvente resultater kan skyldes relativt små utvalg av individuelle studier, gjennomførte vi en meta-analyse av tilgjengelige publiserte studier.
metoder og materialer
Publikasjonssøk
Dette arbeidet ble godkjent av Institutional Review Board of Changhai Hospital og ble utført i samsvar med PRISMA 2009 Sjekkliste for gjennomføring av meta-analyse (sjekkliste S1). Vi gjennomførte et søk i Medline, Embase, og CNKI database i kinesisk med » glutation-S-transferase (GST) », «adenomatøs polypose coli (APC)», «retinsyrereseptor β (RARbeta OR RAR-beta OR RARβ) «i kombinasjon med» «polymorfi OR enkeltnukleotidpolymorfi ELLER SNPs» «, «metylering ELLER hypermethylation»,» «prostatakreft eller prostata svulster» «og «tilbakefall ELLER tilbakefall eller prognose» (siste søket ble oppdatert på 2012-12 -12). Alle vilkår ble søkt som MeSH termer eller stikkord. Vi sjekket potensielt relevante publikasjoner ved å undersøke sine titler og sammendrag, og alle studier som samsvarer med kvalifisert kriteriene ble hentet. I tillegg til database-søk, ble bibliografier til de valgte papirer og vurderinger også undersøkt manuelt [26].
Kriterier for inklusjon og eksklusjon
Studier inkludert i meta-analysen må oppfylle alle følgende kriterier: (a) vurdering av glutation-S-transferaser polymorfismer, CpG hypermethylation og prostatakreft tilbakefall, (b) ved hjelp av en kohort eller case-control design, (c) ved hjelp av en Cox modellering, (d) tilstrekkelig publisert data for å estimere en hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall (KI), og (e) artikkel var enten på engelsk eller kinesisk. Følgelig eksklusjonskriteriene var: (a) anmeldelser og gjentatte litteratur, (b) ikke tilbyr kilden til saker og kontroller og annen viktig informasjon, og (c) ikke utformet som case control eller kohortstudier. Hvis studiene hadde riktig design for denne meta-analysen, men ikke har nok data, ble en epost sendt til forfatterne for ytterligere utfyllende data [15], [23], [24] (figur 1). I søkingen perioden ble 44 og 41 poster inkludert i Pubmed og Embase. Og en artikkel ble funnet gjennom manuell gjennomsøking av sitatene av inkluderte artikler [23]. 70 artikler gjenstår etter duplisering fjernet mens 16 av dem ble ekskludert fordi de er oversiktsartikler eller skrevet på andre språk. Vi har vist de gjenværende 54 artiklene og fant at 15 av disse studier fokuserer på diagnostisering av PCa og andre aspekter av disse SNPs eller hypermethylation fremfor tid til BCR (f.eks andelen av mer aggressiv PCa eller sjansen for å utvikle kastrering hormon ildfast prostatakreft) . I de resterende 23 studiene for kvalitativ analyse, 12 artikler klarte å være kvalifisert for kvantitativ syntese fordi de ikke gir HRS og 95% CI’er for data utvinning.
Data utvinning
data ble uavhengig abstrahert av to etterforskere (RC og TM) ved hjelp av en standard protokoll og data-innsamling form i henhold til kriteriene nevnt ovenfor. Forskjeller mellom evaluatorer ble løst ved diskusjon og rereading med tredje etterforsker (SR). Følgende informasjon ble ekstrahert fra hver inkluderte studie ved hjelp av en standardisert datainnsamling protokollen (Tabell 1, Tabell 2): etternavn første forfatter, utgivelsesår, land, etnisitet, og antall tilfeller i kohorten, antall tilfeller med biokjemisk tilbakefall (BCR), design av studien, innledende behandling, sample kilde, median tid på oppfølging, den mindreårige allel frekvens, hvilken metode som brukes vurdere metylering samt median tid til tumor tilbakefall. Definisjonen av BCR i disse inkluderte studiene er litt annerledes. PSA-konsentrasjonen i serum av 0,2 ng /ml på ett anledninger etter en tidligere ikke målbart nivå etter prostatektomi anses som BCR i noen studier, mens det er tre studier definere to påfølgende PSA verdi av 0,2 ng /ml som BCR (tabell 3 ). Men i klinikken situasjon, vi vanligvis vil la pasientene ta en PSA-test i løpet av kort tid for å bekrefte tidligere funn slik påvirkning mellom de to standardene er ikke signifikant.
Bilder
De fleste studier på GST-polymorfismer bruker multivariabel Cox modell. Så vi trekke HR og 95% KI i multivariat modell som ble justert for alder, Gleason score, stadium ved diagnose, PSA screening historie, røyking, og radikal prostatektomi status som multivariat modell oppført i tabell 3. På den annen side, de fleste studier på hypermethylation og PCa tilbakefall bruker univariat analyse og så at vi henter HR og 95% KI i univariat analyse eller det som ligger nærmest den (tabell 3). Så analysen av disse SNPs er hovedsakelig basert på multivariat modell og analyse av hypermethylation endringer er i hovedsak basert på univariable modell. Den etnisitet ble kategorisert som kaukasisk, afrikansk-amerikansk eller blandet befolkning. Andelen av hver populasjon i den blandede befolkningen har blitt spesifisert i tabell 1. I tilfeller av publikasjoner av samme forfatter, ble det rettet henvendelser til forfatteren for å avklare om det var overlapping av pasienter.
Statistical Analysis
styrken i sammenhengen mellom disse polymorfismer eller hypermethylation av promoter-regionen og tid til å PCa biokjemisk tilbakefall ble målt ved HRS med 95% CIS. Odds ratio (ORS) eller relativ risiko (RR) måler kun antall hendelser og ikke tar hensyn til når de oppstår er egnet for å måle dikotome utfall, men mindre egnet for å analysere tid-til-event utfall. Den statistiske signifikans av oppsummert HR ble bestemt ved den Z-testen. For GSTM1 og GSTT1 null polymorfismer, beregnet vi effekten av » Null » genotype på tide å tilbakefall, sammenlignet med » Present » genotype. Når det gjelder GSTP1, er risikoen for tilbakefall biokjemiske evaluert er GSTP1 «AG vs. AA» og «GG vs. AA», henholdsvis. Vi gjorde ikke vurdere andre modeller (f.eks GG og AG vs AA) fordi dataene fra inkluderte studiene gir ikke tilstrekkelige data. Som for hypermethylation av GSTP1 og andre gener inkludert, ble risikoen for «promoter hypermethylation» sammenlignet med «ikke hypermethylation» estimert. Homogenitet ble evaluert ved x2-baserte Q-test. Dersom denne testen blir avvist ved anvendelse av en p-verdi snitt punkt på 0,10 eller mindre da det er tilstrekkelig bevis for eksistensen av heterogenitet og mangel på homogenitet. I denne situasjonen bruker vi en tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) [32], som tar hensyn til mellom studie variasjon. Hvis p 0,1, det indikerer homogenitet blant disse studiene. Det er en nødvendighet for å kunne foreta den faste effekt modell (Mantel-Haenszel metode) [33], og vi vil også rapportere resultatene av de tilfeldige virkninger modellene som en form for sensitivitetsanalyse for å sikre at de ikke er vesentlig forskjellig. Sensitivitetsanalyse ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene. Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur [34]; P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle statistiske tester for meta-analyse ble utført med Stata (versjon 11.0, Stata Corporation, College Station, TX).
Resultater
Studie egenskaper
All potensielt kvalifiserte studier å undersøke forholdet mellom GST polymorfismer eller metylering av promoter-regionen og prostatakreft tilbakefall ble identifisert. Under utvinning av data ble 12 artikler ekskludert, fordi de ikke gir viktige data som forlater 11 kvalifiserte artikler inkludert 12 datasett som omfatter 3.037 prostatakreftpasienter [15] – [18], [22] – [27] (figur 1, tabell 1). For GSTM1 og GSTT1 null polymorfismer, ble 817 pasienter i fire grupper med fra tre studier [15] – [17] og for GSTP1 polymorfisme, 1785 pasienter ble inkludert fra fem studier [15] – [18]. For GSTP1 heypermethylation fem studier med 347 pasienter ble inkludert. For APC og RAR (beta), er det tre undersøkelser som inngår som involverer 293 og 144 pasienter, henholdsvis. Flere studier inkluderte pasienter med kaukasisk avstamming, mens andre studier inkluderte blandede raser [17], [26] og afrikansk-amerikanske befolkningen [16]. Den etnisitet av studiene i blandet befolkning er hovedsakelig kaukasiske (95% og 82% henholdsvis). De fleste artikler som studerer polymorfismer brukt blodprøver for genotyping analysen med unntak av én, som brukte vev [18]. På den annen side, blir alle studier på hypermethylation av genpromoteren genotypet med prostatakreft vev unntatt en, som anvendes serum [25].
Test av homogenitet
Det var betydelig heterogenitet i begge studier av GSTT1 null polymorfisme, GSTP1 AG vs AA polymorfisme og GSTP1 hypermethylation. Slik at en tilfeldig-effekt-modell ble anvendt for å analysere disse data og kilde for heterogenitet ble ytterligere testet i sensitivitetstesten. For annen meta-analyse, ble det fast effekt modellen underforstått og resultatene av random-effekt modellen har blitt sammenlignet som en type sensitivitet test.
Kvantitativ syntese
For GSTM1 null polymorfisme, Ingen av de fire inkluderte studier antydet en signifikant sammenheng med biokjemisk tilbakefall av prostatakreft. Imidlertid er meta-analyse i løsning modellen indikerer at denne polymorfismen er forbundet med et 1,3-gangers risiko for biokjemisk tilbakefall med borderline betydning (HR = 1,29, 95% CI = 0,97 til 1,71; p = 0,08) (figur 2). Så vi kan hypoteser som i en større befolkning GSTM1 null polymorfisme kan fungere som liten fare for prostatakreft BCR.
Den meta-analyse av GSTT1 null polymorfisme viste ikke signifikant sammenheng mellom 4 studier med relativt stor heterogenitet (P
h = 0,08, jeg
2 = 0,57). Resultatene indikerer GSTT1 null polymorfisme å være en beskjeden risikofaktor for biokjemisk tilbakefall (figur 3).
Den generelle HR med sin 95% CI viste ingen statistisk signifikant sammenheng mellom GSTP1 AG vs. AA polymorfisme og tid til biokjemisk tilbakefall ved hjelp av en tilfeldig effekt modell (HR = 1,00, 95% CI = 0,68 til 1,47) (figur 4). I subgruppeanalyse etnisitet, ble ingen statistisk signifikant sammenheng funnet blant kaukasiere heller. Tvert imot, er GG lignet med AA polymorfisme korrelert med risikoen for tilbakefall med borderline betydning (HR = 1,27, 95% CI = 0,97 til 1,67, p = 0,09), noe som indikerer en moderat risiko for pasienter i GSTP GG polymorfisme å ha en gjentakelse (figur 5).
APC hypermethylation var forbundet med en økt risiko for prostatakreft biokjemisk tilbakefall (HR = 1,23, 95% CI = 1,07 til 1,42) (figur 6, tabell 4 ). Ikke desto mindre Resultatene viste ingen signifikant sammenheng mellom GSTP1 og RAR-beta promoterregionen hypermethylation og tilbakefall etter RP (figur 7, figur 8). GSTP1 og RAR-beta hypermethylation ser ut til å være forbundet med en høyere risiko for biokjemisk tilbakefall (HR = 1,23 og 1,44 henholdsvis) (tabell 4).
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av tiden tilgjengelig litteratur. Figurer av trakten tomten for sammenligning av alle gense polymorfismer og promoter hypermethylations dukket symmetrisk. Egger test ble anvendt for å tilveiebringe statistisk bevis for trakt plott symmetri. P-verdier av Egger tester er 0,55 for GSTM1, 0,78 for SGTT1, 0,47 for GSTP1 AG vs AA og 0,60 for GSTP1 GG vs AA Resultatene viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet (figur S1).
følsomhets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
For alle genvarianter, ble sensitivitetsanalyse utført ved å utelukke en eller flere studier på en gang. Vi anslo oppsummert effekt i stratifisert analyse av rase, prøvetype eller metode for å teste metylering. Resultater av stratifisert analyse har vært oppført i Tabell 5.
For GSTM1 null polymorfisme, når vi utfører stratifisert analyse i studier med kaukasiske, de summerte resultatene indikerte en moderat fare for GSTM1 null polymorfisme på en borderline betydning (HR = 1,31, 95% CI = 0,98 til 1,78, p = 0,07). Som for GSTT1 null polymorfisme, resultatene av lagdeling ikke klarte å gi en signifikant sammenheng med prostatakreft BCR. GSTP1 GG polymorfisme viste 1,5 ganger risikoen for BCR løpet GSTP1 AA når analysen er begrenset til studier med serumprøve (HR = 1,50, 95% CI = 01.05 til 02.15, p = 0,03). Undergruppeanalyse fra studier i kaukasiske har oppnådd lignende resultater med en lavere HR og et grense betydning lignende med resultatene av den totale analyse (p = 0,14 og p = 0,09, henholdsvis). GSTP1 hypermethylation status var ikke signifikant assosiert med BCR i den samlede analysen, men når vi begrenser analysen til de som utføres ved hjelp av serumprøver med restriksjonsendonuklease kvantitativ PCR å teste metylering nivå, hypermethylation fungere som en betydelig risikofaktor for BCR (HR = 1,94, 95% CI = 1,13 til 3,34, p = 0,02). Når vi bruker tilfeldig effekt modell for disse studiene med lav heterogenitet, resultatene er ganske nær de dataene vi fikk fra fasteffekt modellen (tabell 4). Dermed kan vi ha mer bevis for å tro det er riktig å antyde fast effekt modellen.
Diskusjoner
I dagens standardbehandling, biokjemisk tilbakefall etter RP fungerer som et triggerpunkt for videre behandling ; derfor enhver biomarkør som er korrelert med biokjemisk gjentakelse ville være et verdifullt verktøy for den kliniske behandlingen av sykdommen. Polymorfisme av GST har blitt grundig studert avduke en mulig sammenheng med prostatakreft mottakelighet og risikoen for biokjemisk tilbakefall. Denne meta-analysen støtter foreningen med GSTM1 og GSTP1 polymorfisme med en økt risiko for BCR med borderline betydning. Proteinene GSTM1 og GSTP1 koder er kjent for å ha en viktig innflytelse på modifisering av noen enzymer. Disse enzymene kan ha funksjon i avgiftning av elektro forbindelser, blant annet kreftfremkallende, terapeutiske legemidler, miljøgifter og produkter av oksidativt stress, ved konjugering med glutation [35]. De polymorfismer av GSTM1 og GSTP1 kan påvirke funksjonen til disse enzymene i kreftfremkallende prostata. I tillegg har hypermethylation status blitt brukt som effektive biomarkører i noen banebrytende studier med tilfredsstillende resultater [36]. I en studie som inngår i meta-analyse, kvantitativ metylering vurdering av et multipleks panel av markører, bestående av APC, HOXD3 og TGFβ2, utkonkurrerer en enkelt tilgjengelig for øyeblikket biomarkør [22]. I en annen studie viser APC svært høy NPV (negativ prediktiv verdi) hos menn med innledende negativ biopsi, men sterk mistanke for kreft som tyder på at metylering markører har potensial til å eliminere opptil 30% av re-biopsier etter en innledende negativ biopsi [36] .
Vi legger spesiell vekt på GSTP1, fordi metylering har vist seg å oppstå tidlig i høy grad prostata intraepitelial neoplasi (HGPIN), noe som tyder på muligheten for å bruke GSTP1 å oppdage svært tidlig stadium av tilbakefall [37] . Dessuten har noen forskere hypotese at GSTP1 metylering kan utløse «epigenetisk katastrofe» [31] som innebærer hypermethylation ekstra gener, inkludert APC, og RAR-beta. Videre undersøkelser bør målrette flere gener inkludert EPB41L3, HOXD3, CD44, PTGS2 og andre gener som kan være involvert i denne hypermethylation prosessen [37].
I denne meta-analysen, anbefaler vi APC hypermethylation kan utgjøre en beskjeden fare for BCR etter RP. Resultatene viste også at GSTP1 hypermethylation testet i serum kan være en effektiv indikator for BCR etter RP. GSTP1 GG polymorfisme testet i serum har blitt vist til utgjør en fare for BCR i totalpopulasjonen med en borderline betydning og betydelige resultater var utbyttet i studier med serum som prøven. Tar den begrensede størrelsen på utvalget av inkluderte studier, kan vi tror at hvis flere tilfeller er registrert denne effekten kan være mer betydningsfull.
I de 11 inkluderte studiene, er fire utformet som case-kontrollstudier og 7 er kohortstudier . Alle case-kontrollstudier har valgt de riktige kontroller og kohortstudier er også godt designet. Videre ni studier indikerte en median tid oppfølging som strekker seg fra 1,7 til 9 år og to studier ikke klarte å tilby median tid oppfølging. Men median tid til BCR etter RP varierte fra 1,7 til 8 år, og i 7 studier disse dataene ble ikke rapportert, antyder muligheten for mangelfull oppfølging. I publikasjonen søkeperioden vi ekskludert artikler på andre språk enn engelsk og kinesisk språk. Når du vurderer studier av andre språk, bare en studie på tysk var kvalifisert; men det var utilstrekkelige data i det abstrakte til å bli inkludert.
I tolke resultatene, noen advarsler bør brukes. For det første kan heterogenitet og lite utvalg størrelse har forvrengt dette meta-analyse. For eksempel, et par publiserte studier manglet de grunnleggende data nødvendig og ikke alle artiklene angitt RP som en innledende behandling, slik at virkningene av forskjellige behandlinger på tide å BCR og frekvensen av BCR uklar. Videre studier bør skille mellom ulike behandlinger og fokus på BCR etter en enkelt terapeutisk modalitet som RP. Tilsvarende er det noen heterogenitet i aspekt av etnisitet, som noen av studiene undersøkte blandet befolkning. Dernest tilgjengelige studier unnlatt å undersøke forholdet mellom rase og genet polymorfismer og metylering. Senere studier bør konsentrere seg om å utforske de genetiske og epigenetiske forskjeller som eksisterer mellom de forskjellige raser. For det tredje, selv om tilgjengelige genetiske data tyder på en økt risiko for BCR med APC, GSTM1 og GSTP1 promoter metylering, vi mangler fortsatt kunnskap om deres gen-miljø interaksjoner. Videre studier er garantert å bekrefte disse funnene.
Konklusjon
I konklusjonen, dette er den første meta-analyse evaluere polymorfismer og metylering i GST og biokjemisk tilbakefall til vår kunnskap. Vi bekreftet at APC CpG hypermethylation utgjør en beskjeden fare for BCR etter RP. Vi foreslår også GSTP1 polymorfisme og CpG hypermethylation testet i serum er sannsynligvis knyttet til BCR. Det er de potensielle konsekvensene av disse SNPs og epigenetisk endring for vurdering av sannsynligheten for BCR. Videre studier er garantert å validere disse funnene i en større kohort med en lengre oppfølging.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Trakt tomt på publikasjonsskjevhet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0074775.s001 plakater (docx)
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0074775.s002 plakater (DOC)
