Abstract
Formål
Denne studien hadde som mål å evaluere sikkerhet, toleranse og farmakokinetikk av kombinasjonen av oral vinorelbin med erlotinib hjelp av konvensjonelle (CSV) og metronomisk (MSV) doseringsplanene i pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
Metoder
Dette var en åpen, flerdoseeskalerings fase I-studie. En vekslende 3 + 3 fase jeg design ble ansatt for å tillate hver planen å melde tre pasienter sekvensielt for hvert dosenivå. Tretti pasienter med Stage IIIB /IV NSCLC ble behandlet med økende doser av oral vinorelbin starter på 40 mg /m
2 på dag 1 og 8 i CSV-gruppen (N = 16) og 100 mg /uke i MSV gruppe (n = 14). Erlotinib ble gitt oralt daglig.
Resultater
Den høyeste tolererte dose var vinorelbin 80 mg /m
2 med erlotinib 100 mg i CSV-gruppen og vinorelbin 120 mg /uke med erlotinib 100 mg i MSV gruppen. Grad 3/4 toksisitet inkludert nøytropeni (N = 2; 13%) og hyponatremi (N = 1, 6%) i CSV-gruppen, og nøytropeni (N = 5; 36%) i MSV gruppen. Objektiv respons ble oppnådd hos 38% og 29% i CSV og MSV gruppene henholdsvis. Vinorelbin samtidig administrasjon ikke signifikant innvirkning på farmakokinetikken for erlotinib og OSI-420 etter første dose. Men ved steady-state, betydelig høyere C
max, høyere C
min og lavere CL /F av erlotinib ble observert med økende doser av vinorelbin i CSV-gruppen. Betydelig høyere steady-state C
min, C
avg og AUC
ss av erlotinib ble observert med økende doser av vinorelbin i MSV gruppen.
Konklusjoner
kombinasjon av oral vinorelbin med erlotinib er gjennomførbart og utholdelig i både CSV og MSV grupper
Trial Registrering
ClinicalTrials.gov NCT00702182
Citation. Sutiman N, Zhang Z, Tan EH, Ang MK, Tan S-WD, Toh CK, et al. (2016) Fase I studie av oral vinorelbin i kombinasjon med Erlotinib inn Avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med to ulike tidsplaner. PLoS ONE 11 (5): e0154316. doi: 10,1371 /journal.pone.0154316
Redaktør: Rafael Rosell, katalanske Institute of Oncology, SPANIA
mottatt: 18 november 2015; Godkjent: 12 april 2016; Publisert: 02.05.2016
Copyright: © 2016 Sutiman et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av National Medical Research Council (NMRC) CSA 040/2012 og NMRC /1231/2009. NS, ZZ og BC er ansatt i Singapore Health Services Pte Ltd De spesifikke roller disse forfatterne er beskrevet i forfatterens Bidrag delen. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. NS, ZZ og BC er ansatt i Singapore Health Services Pte Ltd Dette gjør ikke påvirke forfatternes tilslutning til PLoS politikk på data og materialer deling. Forfattere TEH, AMK, DTSW, TCK, NQS og WTL har ingen konkurrerende interesser å fortolle.
Innledning
Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er en av de vanligste årsakene til kreft dødelighet på verdensbasis. De fleste pasienter blir diagnostisert på avanserte stadier, hvor median overlevelse med beste støttebehandling er ca 3-6 måneder [1]. Førstelinje systemisk behandling for pasienter med avansert NSCLC består av platinumbasert dublett kjemoterapi, overlevelse fordel for noe som har nådd et platå på ca 10 måneder [2], [3] og med en svarprosent på bare ca 10% i bergings innstillinger [4], [5].
vinorelbin er en semi-syntetisk vinkaalkaloid som utøver sin anti-kreft effekt ved å inhibere dannelsen av mikrotubuli under metafase i delende celler. I dag er vinorelbin godkjent enten som monoterapi eller i kombinasjon med cisplatin for behandling av ikke-opererbar, avansert NSCLC. Tilgjengeligheten av oral vinorelbin har forbedret bekvemmeligheten av sin administrasjon. Vinorelbin 60 mg /m
2 og 80 mg /m
2 oralt har vist seg å gi tilsvarende medikament eksponering for 25 mg /m
2 og 30 mg /m
2 av intravenøs vinorelbin henholdsvis [6]. Men vinorelbin alene eller i kombinasjon med cisplatin forbedrer bare beskjedent overlevelse, og mer effektive behandlingsmetoder er klart behov for behandling av avansert NSCLC [7], [8].
Bruk av epidermal vekstfaktor reseptor ( EGFR) tyrosinkinaseinhibitor (TKI), slik som erlotinib og gefitinib, i behandling av avansert NSCLC har vist seg å betydelig forbedre overlevelse, særlig hos pasienter med
EGFR
-aktiverende mutasjoner som er mer vanlig hos pasienter i asiatisk ethnicity [9]. Additiv eller supra additive effekter er påvist i hode og nakke plateepitelkarsinom (HNSCC) cellelinjer samtidig behandles med vinorelbin og EGFR-TKI [10]. Bruken av vinorelbin i kombinasjon med EGFR-TKI, spesielt gefitinib [11], [12] har blitt rapportert, men disse kombinasjonene var begrenset av betydelig myelosuppresjon. Optimal planlegging av kjemoterapiregimer har vist seg å være svært kritisk i å maksimere sin klinisk effekt og minimere toksisitet.
metronomisk terapi er en roman doseringsstrategi med hyppig bruk av lave doser av kjemoterapi over lengre perioder, og har blitt demonstrert å påvirke sykling endotelceller og hemme tumor angiogenese, så vel som å indusere apoptose [13], selv i svært resistente tumorer [14]. Lav-dose metronomisk planlegging av kjemoterapeutika har også vist seg å forbedre toksisitetsprofil sammenlignet med konvensjonelle doseringsregime på grunn av de lavere doser administrert [15].
vinorelbin behandling av etiketten er vanligvis gitt på dagene 1 og 8 i en 21-dagers syklus. Kontinuerlig administrering av metronomisk oral vinorelbin i avanserte solide tumorer, administrert tre ganger per uke, har vist seg å være gjennomførbart og godt tolerert opp til doser på 150 mg per uke [16-19]. Men mens flere fase I-studier har nylig definert den høyeste tolererte dose (MTD) og sikkerhet for metronomisk vinorelbin som monoterapi eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutika hos pasienter med avansert kreft [16-19], metronomisk vinorelbin i kombinasjon med erlotinib har ikke blitt utforsket
Derfor er den primære målet med denne studien var å vurdere sikkerhet og toleranse av å kombinere oral vinorelbin og erlotinib på to ulike tidsplaner. konvensjonelle planen for oral vinorelbin (CSV) gitt på dag 1 og 8 hver 21 dager pluss daglig erlotinib og metronomisk tidsplan for oral vinorelbin (MSV) administrert tre ganger ukentlig pluss daglig erlotinib. Responsratene for å kombinere oral vinorelbin og erlotinib administreres ved hjelp av de to planene ble også vurdert. Sekundært mål var å belyse de farmakokinetiske interaksjoner mellom disse to stoffene under begge behandlingsplaner.
Materialer og metoder
Protokollen for denne rettssaken, så vel som å støtte TREND sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon ( S1-protokollen og S1 TREND sjekkliste).
Kriteriene
Pasienter i alderen mer enn 21 år med histologisk eller cytologisk bevist stadium IIIB /IV inoperabel eller metastatisk NSCLC som hadde fått minst én tidligere linjen kjemoterapi var kvalifisert. Andre viktige inklusjonskriteriene inkluderte Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus 2, forventet levealder på minst 3 måneder og normal orgel og marg funksjon. Tidligere kjemoterapi (≥ 4 uker før, ≥ 6 uker hvis regime inkludert BCNU eller mitomycin C) eller strålebehandling (≥ 4 uker før) var akseptabelt. Pasienter ble ekskludert dersom de tidligere hadde fått vinorelbin eller muntlig EGFR TKI, mottok andre investigational agenter, hadde progressive hjernemetastaser eller betydelig malabsorpsjonssyndrom påvirker mage-tarmkanalen funksjon, ukontrollerte komorbiditet inkludert sepsis, arytmier, alvorlig ikke-healing sår , sår, beinbrudd; Historien om organ allograft, blødning diasthesis eller koagulopati og gravid eller ammer. Alle pasienter på samtidig behandling med legemidler som er kjent for å indusere eller hemme cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP1A1, CYP1A2 ble også ekskludert. Detaljert historie, blant annet demografi, ble samlet ved baseline. Alle individuelle deltakere gitt skriftlig informert samtykke til å delta i studien. Studien ble godkjent av etisk komite av National Cancer Centre Singapore (IRB Ref: 2007/430 /B). ClinicalTrials.gov Identifier:. NCT00702182
Studiedesign
Dette var en åpen, single-center, multiple doseeskalerings fase I studie utført ved National Cancer Centre, Singapore, som avbildet i CONSORT flytdiagram (figur 1). Oral vinorelbin ble startet i henhold til 2 forskjellige tidsplaner: vanlig timeplan vinorelbin (CSV) og metronomisk tidsplan vinorelbin (MSV) (tabell 1) to dager før start erlotinib. Standarden «3 + 3» regelen ble ansatt for doseøkning. Tre pasienter ble behandlet per kohort. En alternerende fase jeg design ble ansatt, med hver timeplan påløpe sekvensielt for hvert dosenivå. For syklus 1, ble erlotinib opprettet 2 dager etter vinorelbin på 100 mg daglig. Opptrapping av erlotinib 150 mg daglig ble tillatt dersom nivå 5 oral vinorelbin ble nådd uten dosebegrensende toksisitet (DLT) blir observert med erlotinib 100 mg daglig i hvert skjema (tabell 1). Dette designet er tillatt for fremskyndet opptjenings uten at det går utover sikkerheten. I CSV arm, ble vinorelbin administrert på dag 1 og dag 8 i hver syklus. I MSV arm, ble vinorelbin gitt på dag 1, 3, 5 hver uke av hver syklus (tabell 1). Hver syklus varte 21 dager med et vindu periode på 7 dager.
hematologisk DLT ble definert som grad 4 nøytropeni som varer mer enn 7 dagers varighet, nøytropen feber, grad 4 anemi eller klasse 3- 4 trombocytopeni oppstår under den første syklusen av behandlingen. Ikke-hematologisk DLT ble definert som enhver grad 3 eller 4 ikke-hematologisk toksisitet oppstår under den første syklusen av behandlingen. Ingen tegn til toksisitet forårsaker en total av 14 dagers forsinkelse av den neste dose ble også vurdert DLTs. Ingen intra-pasient doseøkning var tillatt. Den maksimale tolererte dose (MTD) ble definert som den dose ved hvilken ikke mer enn en pasient opplevde DLT med minst seks pasienter som behandles med dette dosenivået.
Disease Evaluation and Assessment Response
Tumorresponsmålinger ble bestemt ved computertomografi (CT) vurdering bestemt ved baseline og hver 2 sykluser. Selv om ikke et primært endepunkt i denne studien ble pasienter med målbar sykdom vurderes ved hjelp Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier. Den beste samlede respons ble definert som den beste responsen registrert fra starten av behandlingen til sykdomsprogresjon /tilbakefall.
sikkerhetsvurdering
toksisitet ble gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminologi Kriterier for Adverse hendelser versjon 3.0. Toksisitet ble vurdert til å være relatert til studie narkotika med mindre de var tilskrives enten underliggende tumorprogresjon, samtidig medisinsk tilstand, eller samtidige medisiner. Vurdering av toksisitet ble utført ved baseline, hver 2. uke i løpet av behandlingen og i 30 dager etter siste dose av studie narkotika, etter som bare alvorlige bivirkninger anses årsakssammenheng med studie narkotika ble rapportert. Enhver pasient som opplevde DLT fikk lov til å fortsette behandlingen med en ett nivå dosereduksjon hvis toksisitet løst innen 14 dager. Hvis denne pasienten opplevde en DLT på senket dosenivå, ble studien behandling stoppet for pasienten. I tillegg, hvis forekomsten av en klinisk signifikant toksisitet ble ansett å være relatert til enten vinorelbin eller erlotinib, som studiemedisin kan bli avviklet i lys av pasientsikkerhet og pasienten fikk lov til å forbli i rettssaken på monoterapi terapi.
Farmakokinetikk Analyse
Blodprøver prøver~~POS=HEADCOMP (3 ml) ble samlet ved 0 (før dosering), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 og 48 timer etter den første vinorelbin dose på dag 1. . Erlotinib ble bare startet på dag 3 for å tillate PK profilering av vinorelbin alene. Blodprøver ble også oppsamlet for PK-analyse av erlotinib på dag 3 ved 0 (før dosering), 1, 2, 4, 6, 8 og 24 timer. Steady-state blodprøver ble samlet for begge legemidler og erlotinib metabolitt, OSI-420 på dag 10 ved følgende tidspunkter: 0 (før dosering), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 og 24 timer. Plasma ble umiddelbart høstet fra blod og lagret ved -80 ° C inntil bioanalyse.
plasmakonsentrasjon av vinorelbin ble kvantifisert ved anvendelse av en modifisert følsom væskekromatografi tandem massespektrometri fremgangsmåte som tidligere er rapportert [20]. I korthet er fremgangsmåten som er involvert deproteinisering av plasmaprøvene med en blanding av etanol og acetonitril, etterfulgt av en væskekromatografi koblet gjennom et elektrospray grensesnitt til en tandem massespektrometri i deteksjons positiv modus. Den nedre grense for kvantifisering var 250 pg /ml for vinorelbin. Kalibreringskurven var lineær over konsentrasjonsområdet fra 0,5 til 200 ng /ml for vinorelbin. Innen-dag og mellom-dag variasjonskoeffisient var mindre enn 15% for vinorelbin.
plasmakonsentrasjonen av erlotinib og dens viktigste metabolitt, desmetyl erlotinib (OSI-420), ble også kvantifisert ved hjelp av en væskekromatografi tandem massespektrometri metode. I korthet er fremgangsmåten som er involvert væske-væske-ekstraksjon av 50 ul av plasmaprøver med en blanding av etylacetat og n-heksan (8/2, v /v), etterfulgt av en væskekromatografi koblet gjennom et elektrospray grensesnitt til en tandem massespektrometri i positiv deteksjon modus. Kromatografisk separasjon ble utført under anvendelse av en C18-kolonne (100 mm x 4,6 mm indre diameter, 5 um Thermo Hypurity C18, Thermo Scientific, USA) med en mobil fase bestående av 2 mM ammoniumacetat: metanol (20:80, v /v). Den nedre grense for kvantifisering for erlotinib og OSI-420 var 10.4 og 2.3 ng /ml. Kalibreringskurven var lineær over et konsentrasjonsområde fra 10,4 til 2510,8 ng /ml for erlotinib og 2,3 til 562,5 ng /ml for desmetyl erlotinib. De innen dag og mellom-dagers variasjonskoeffisient var begge mindre enn 15%. Farmakokinetiske parametre ble beregnet ved ikke-kompartment analyse med lineær trapesformet metode med WinNonlin versjon 6.3 (Pharsight Corp, Tripos, LP).
Statistical Analysis
En vei ANOVA ble brukt for å sammenligne PK parametere mellom ulike dosegruppene av vinorelbin med Graphpad Prism 6 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). Den total overlevelse og progresjonsfri overlevelse i CSV og MSV grupper ble evaluert ved hjelp Graphpad Prism 6.
P
verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
pasient~~POS=TRUNC Kjennetegn
Tretti pasienter ble rekruttert mellom april 2008 og mars 2011, hvorav 16 ble rekruttert til CSV armen og 14 ble rekruttert til MSV arm. Pasientkarakteristika er oppført i Tabell 2. Pasient demografi i forhold til alder, kjønn og etnisitet fordelingen mellom de to gruppene var sammenlignbare. I CSV arm (N = 16), bare en pasient hadde ECOG 0 og de resterende 15 pasientene hadde ECOG 1. Flertallet av pasientene (N = 11; 69%) hadde adenokarsinom, mens de resterende har plateepitelkarsinom histologi (N = 3; 19%) eller andre histologiske subtyper av NSCLC (N = 2; 12%). Halvparten av pasientene (N = 8; 50%) hadde tidligere fått strålebehandling. Alle pasientene hadde minst et tidligere linje med kjemoterapi. De fleste pasienter (N = 10; 63%) var aldri-røykere
I MSV arm, to av 14 pasienter (N = 2; 14%). Hadde ECOG 0 og de resterende 12 pasientene hadde ECOG 1. De fleste pasienter (N = 8; 57%) hadde adenokarsinom, mens 21% (N = 3) hver hadde plateepitelhistologi eller annen NSCLC. Kun 43% (N = 6) av pasientene hadde tidligere fått stråleterapi, men ligner på CSV arm, alle pasientene hadde fått minst én tidligere linje med kjemoterapi, med flertall (N = 8; 57%) har mottatt to eller flere tidligere linjer. Ligner på CSV arm, de fleste pasienter (N = 10; 71%) i MSV arm var aldri-røykere
doseøkning og toksisitet
I CSV arm, vi fant ingen DLTs. hos pasienter behandlet ved dosenivåer 1 til 5. en pasient ved dosenivå 4 ble innlagt med grad 3 nøytropeni, kortpustethet og oppkast, men dette skjedde etter 4 sykluser og ble ikke kategorisert som en DLT. En pasient ble senere rekruttert og behandlet med vinorelbin 80 mg /m
2 på dag 1 og 8 hver 21 dager pluss daglig erlotinib 150 mg. Denne pasienten ble identifisert til å ha karakteren 4 hyponatremi på dag 8 av syklus 1. Behandlingen ble avbrutt og pasienten senere hadde forlatt ensidig lungekollaps som ikke er relatert til studie narkotika en måned etter oppløsningen av hyponatremi og overlevert fra sykdomsrelaterte komplikasjoner utover syklus 1. Ingen flere pasienter ble rekruttert ved denne dosen nivå, fordi innføringen av rutinen
EGFR
mutasjon profilering og førstelinjebehandling av pasienter med
EGFR
mutert sykdom gjort ytterligere rekruttering uholdbar.
i MSV arm ble tre pasienter behandlet med ingen DLTs på dosenivå 1. en pasient ved dosenivå 1 hadde grad 3 nøytropeni noe som ikke skjedde i syklus 1 av behandling og dermed ikke ble kategorisert som en DLT. I dosenivå 2, ble fire pasienter opprinnelig behandlet uten DLTs, og periodisering satte å dosere nivå 3. Fire pasienter ble behandlet ved dosenivå 3. Den første pasienten hadde grad 4 nøytropeni med sepsis, men dette skjedde etter syklus 2 og ble ikke kategorisert som DLT. Den andre pasienten ble innlagt for grad 4 nøytropeni og utviklet febril nøytropeni episode krever granulocytt-kolonistimulerende faktor, som ble ansett DLT. Den tredje pasienten rekruttert hadde grad 3 nøytropeni med feber på dag 15 i syklusen 2 av behandling og ble dermed ikke ansett DLT. Den neste pasient innrullert ble innlagt for grad 4 febril nøytropeni på dag 15 av syklusen 1. Derfor, to av de fire pasientene immatrikulert ved dosenivå 3 hadde DLTs. Ytterligere tre pasienter ble immatrikulert ved dosenivå 2. Ingen DLTs skjedde og dermed MTD av vinorelbin i kombinasjon med erlotinib i MSV arm ble etablert som vinorelbin 120 mg per uke og erlotinib 100 mg daglig på en 21-dagers syklus.
Tabell 3 viser alle bivirkninger som ble minst mulig relatert til enten vinorelbin eller erlotinib gjennom alle behandlingssykluser. Toksisitet var generelt milde og de hyppigst observerte bivirkninger var dermatologisk toksisitet [tørr hud, 100% (CSV), 93% (MSV); utslett, 94% (CSV), 86% (MSV); kløe, 88% (CSV), 86% (MSV)]. Acneiform utslett, som er en vanlig bivirkning av erlotinib, var vanlig, men ingen var over karakteren 2. Gastrointestinale toksisitet var også vanlig, med karakteren 1-2 diaré forekommer hos 63% og 79% av pasientene i CSV og MSV armer, henholdsvis . Hematologisk toksisitet besto av bare nøytropeni i CSV-arm, med to pasienter (13%) som utviklet grad 3 nøytropeni.
I motsetning til klasse 3-4 nøytropeni forekom oftere i MSV armen (36% ). Av de fem pasienter med grad 3 til 4 nøytropeni, fire pasienter (29%) hadde febril nøytropeni. Spesielt, alle disse fire pasientene fikk den maksimale dosen på 140 mg per uke vinorelbin. Andre hematologiske toksisitet i MSV armen besto av grad 1-2 anemi, som skjedde i to pasienter (14%), og klasse 2 infeksjon med normal antall nøytrofile granulocytter, som skjedde i en pasient (7%). Nevropati og paronychia var vanlig i både CSV og MSV armer, men alle episodene var grad 1 til 2. Trøtthet var også vanlig i begge armene, men bare én pasient (7%) i MSV arm hadde grad 3 tretthet. Det var ingen behandlingsrelaterte dødsfall rapportert i enten arm. S1 Tabell og S2 Tabell liste alle toksisitet ved doser i begge behandlingsgruppene.
Effekt
Selv om denne studien ikke ble drevet for evaluering av anti-kreft effekt, alle 30 pasienter hadde sitt beste objektiv responsrate evaluert ved slutten av behandlingen (tabell 4). Totalt 6 pasienter (37,5%) i CSV armen hadde delvis respons. Åtte pasienter (50%) hadde stabil sykdom og 2 pasienter (12,5%) forløp. I MSV arm, 4 pasienter (28,6%) hadde delvis respons og 5 pasienter (35,7%) hadde stabil sykdom mens ytterligere 5 pasienter (35,7%) kommet.
Farmakokinetikk
farmakokinetikken til vinorelbin, erlotinib, og OSI-420 ble undersøkt etter de første dosene samt ved steady state hos alle pasienter rekruttert til CSV (N = 16) og MSV (N = 14) grupper (figur 2-4). De farmakokinetiske parametre etter den første dosen av vinorelbin samt ved steady state i CSV og MSV grupper ble beregnet. De farmakokinetiske parametre ble også beregnet for erlotinib og metabolitten OSI-420 etter den første dosen av erlotinib på dag 3 og på sitt steady state i både CSV og MSV grupper.
Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon-tidskurver for vinorelbin (A) på dag 1 etter initial dose med CSV tidsplan, (B) på dag 10 ved steady state etter oral dose med CSV tidsplan, (C) på dag 1 etter initial dose med MSV tidsplan, og (D) på dag 10 ved steady state etter oral dose med MSV planen.
Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon-tidskurver for erlotinib (A) på dag 3 etter første oral dose med CSV doseringsregime med vinorelbin, (B) på dag 10 ved steady state etter oral dose med CSV doseringsregime med vinorelbin, (C) på dag 3 etter første oral dose med MSV doseringsregime av vinorelbin og (D) på dag 10 ved steady state etter oral dose med MSV doseringsregime av vinorelbin.
Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon-tidskurver for OSI-420 (A) på dag 3 etter første oral dose med CSV doseringsregime med vinorelbin, (B) på dag 10 ved steady state etter oral dose med CSV doseringsregime med vinorelbin, (C) på dag 3 etter første oral dose med MSV doseringsregime av vinorelbin og (D) på dag 10 ved steady state etter oral dose med MSV doseringsregime av vinorelbin.
Etter første dose av erlotinib eksponering for erlotinib i form av C
max og AUC
tau var ikke signifikant forskjellig mellom pasienter som fikk ulike doser av vinorelbin i verken CSV eller MSV grupper (
P
0,05). Interessant, men ved steady state, ble observert signifikante forskjeller i C
max (
P
= 0,03), C
min (
P
= 0,01), CL /F (
P
= 0,02), og akkumulering faktor (
P
= 0,02) av erlotinib mellom de forskjellige dosenivåer av vinorelbin i CSV-gruppen. Spesielt observerte vi trendene for høyere C
max, høyere C
min og lavere CL /F av erlotinib med økende doser av vinorelbin. Tilsvarende ble signifikante forskjeller observert på farmakokinetiske parametre for erlotinib (C
min, C
avg, og
ss med
P
-verdier på 0,05, 0,04 og 0,04, henholdsvis AUC ) mellom de forskjellige dosenivåer av vinorelbin i MSV-gruppen. Tilsvarende for MSV gruppen, trender mot høyere C
min, C
avg og AUC
ss ble observert med økende doser av vinorelbin.
De farmakokinetiske parametre av OSI-420, C
max og AUC
tau, etter den første dosen med erlotinib var lik på alle vinorelbin dosenivåer i både CSV og MSV grupper (
P
0,05). Ved stabil tilstand, bare C
min (
P
= 0,03) og akkumulering faktor (
P
= 0,01) av OSI-420 viste statistisk signifikante forskjeller mellom forskjellige doser av vinorelbin med CSV doseringsregimet, men ikke med den MSV diett.
Post hoc tester følgende enveis ANOVA ble brukt til å utføre multiple sammenligninger mellom hver dosegruppe og alle andre dosegruppe. Ved steady state av erlotinib, C
max, C
min, C
avg, AUC
ss, akkumulering faktor, og CL /F for erlotinib var signifikant forskjellig hos pasienter som fikk 40 mg /m
2 og 70 mg /m
2 i CSV-gruppen. For OSI-420 ved steady state, er opphopning faktor signifikant forskjellig mellom 40 og 70 mg /m
2 CSV grupper. C
max for erlotinib på steady state var signifikant forskjellig hos pasienter som fikk 40 og 80 mg /m
2 i CSV-gruppen. C
min, C
avg, og AUC
ss av erlotinib på steady state var signifikant forskjellig mellom pasienter som fikk 120 mg /uke og 140 mg /uke i MSV gruppen.
diskusjon
Denne studien har vist at kombinasjonen av erlotinib og oral vinorelbin administreres i både CSV og MSV tidsplaner er gjennomførbart og utholdelig hos pasienter med avansert NSCLC som tidligere hadde mislyktes standard kjemoterapi. De MTDs var vinorelbin 80 mg /m
2 på dag 1 og dag 8 med erlotinib 100 mg /dag hver 21. dag i CSV-gruppen og vinorelbin 40 mg på dag 1, 3 og 5 ukentlig (120 mg /uke) med erlotinib 100 mg /dag hver 21. dag i MSV gruppen. Sikkerhetsprofilen av kombinasjonen var i samsvar med hver av individets stoffet, uten noen uventede toksisiteter observert i løpet av studien.
Kombinasjonen av erlotinib og vinorelbin administrert intravenøst på konvensjonell måte har tidligere blitt undersøkt i en annen fase I studie av Davies et al. [21]. De rapporterte en MTD av vinorelbin 25 mg /m
2 gitt intravenøst på dag 1 og 8 med erlotinib 100 mg /dag hver 21. dag [21]. I motsetning til den lave forekomsten av hematologisk toksisitet observert i CSV-gruppen i vår studie, etterforskerne merket en høy forekomst av grad 3/4 nøytropeni (50%) og febril nøytropeni (25%), som skjedde hos pasienter som får intravenøs vinorelbin 25 mg /m
2 med erlotinib 150 mg. Bakgrunnen for en slik uoverensstemmelse er uklart, men det kan skyldes delvis til inklusjon av pasienter med dårligere allmenntilstand i studien av Davies et al, med 25% av rekruttert pasienter med funksjonsstatus. . 80
I tillegg er både vinorelbin og erlotinib er substrater av CYP3A4. Selv om erlotinib ikke ofte føre til hematologisk toksisitet, er det mulig at erlotinib på et høyere dose på 150 mg kan heve den systemiske eksponeringen for vinorelbin i forhold til erlotinib ved lavere dose på 100 mg, noe som kan forklare den høye forekomsten av hematologisk toksisitet i studie av Davies et al. [21]. Dessverre, siden kun en pasient i CSV-gruppen som fikk 80 mg /m
2 vinorelbin og 150 mg erlotinib ble rekruttert og ingen av pasientene i MSV gruppen fikk 150 mg erlotinib, dette kan ikke bli støttet av farmakokinetikk funn denne studien.
Flere studier har undersøkt sikkerhet og toleranse av metronomisk vinorelbin enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutika. Men til vår beste overbevisning, er dette den første studien undersøkte kombinasjonen av metronomisk oral vinorelbin med erlotinib hos NSCLC pasienter. Optimal planlegging og dosering av kjemoterapi har vist seg å være svært viktig både med tanke på sikkerhet og effekt. Vår hensikt var derfor å undersøke hvilken rolle kombinasjonen av oral vinorelbin administrert i et metronomisk måte med erlotinib hos pasienter med NSCLC. Vi fant ut at metronomisk oral vinorelbin opp til doser på 40 mg tre ganger ukentlig (120 mg /uke) med erlotinib 100 mg /dag ble godt tolerert, uten DLTs rapportert.
Men alle de fire pasientene som fikk høyere vinorelbin dose på 140 mg /uke med erlotinib 100 mg /dag opplevde grad 3/4 nøytropeni feber, hvorav to ble vurdert DLTs. Disse funnene var i kontrast med de som er angitt ved Pallis et al. og Briasoulis et al., som rapporterte at administrasjonen av oral vinorelbin doser opp til 60 mg annenhver dag og 50 mg tre ganger ukentlig i hver syklus henholdsvis var preget av akseptable toksisitet [17], [22]. Videre Pallis et al. gjennomførte studien i pasienter som fikk oral vinorelbin i kombinasjon med cisplatin, mens Briasoulis et al. gjennomført en studie der vinorelbin ble gitt som monoterapi [17], [22]. En mulig forklaring på den observerte hematologisk toksisitet på dette dosenivået (vinorelbin 140 mg /uke pluss erlotinib 100 mg /dag) i vår studie, men ikke andre kan skyldes endrede farmakokinetikken til vinorelbin ved steady state når det gis sammen med erlotinib, både som er substrater av CYP3A4. Faktisk ble eksponeringen for vinorelbin i syklus 1 hos pasienter med grad 3/4 nøytropeni vist seg å være høyere enn de som ikke opplever nøytropeni i MSV gruppen. Men falt denne trenden kort for å oppnå statistisk signifikans, muligens på grunn av den lille størrelsen på utvalget i denne studien.
Selv om samtidig administrasjon av vinorelbin med enten CSV eller MSV doseringsregime ikke har noen signifikant effekt på PK parametere av erlotinib og OSI-420 etter første dose, samtidig administrering av vinorelbin i CSV gruppe berørte farmakokinetiske parametre av erlotinib samt metabolitt, OSI-420 ved steady state. Tilsvarende samtidig administrasjon av vinorelbin med MSV doseringsregime berørt farmakokinetiske parametre av erlotinib på steady state. Likevel var det ingen signifikante forskjeller i eksponering for erlotinib hos pasienter som utviklet diaré, noe som har vært forbundet med høye nivåer av eksponering for erlotinib, enn hos dem som ikke utviklet diaré.
Selv om ikke en primær slutt punkt, vurderte vi også effekten av dette stoffet kombinasjon i både CSV og MSV grupper. Interessant, pasienter i CSV-gruppen viste bedre tumorrespons enn de i MSV-gruppen. Selv om det ville være for tidlig å konkludere på grunnlag av resultatene av denne studien alene, gitt de begrensede data og natur i fase I-studier, er det mulig at plasmakonsentrasjon av vinorelbin trenger for å nå visse terapeutiske terskler for sin anti-svulst aktiviteter å være effektiv, noe som ikke kunne oppnås med lavdose metronomisk doserings. Likevel, i tråd med de oppmuntrende data rapportert av andre forskere på anti-kreft effekt av metronomisk vinorelbin i flere typer kreft [16], [17], [22], [23], den samlede svarprosenten i MSV gruppe i denne studien var 29%, med median PFS på 7,5 måneder og median OS på 11,0 måneder. Disse funnene var sammenlignbare med de av Del Conte et al. som har vurdert effekt og toleranse av metronomisk vinorelbin monoterapi hos lungekreftpasienter [24].
