Behandling av metastatisk kolorektalcancer har bedret seg markert i løpet av de siste 15 årene. Med utviklingen av irinotecan, oksaliplatin, anti-EGFR antistoffer, og anti-VEGF behandling, pasienter med stadium IV tykktarmskreft lever i gjennomsnitt i 2 år etter diagnose, og 20% av pasientene kan forvente å leve i 5 år eller longer.1 Men av disse siste tilskudd til fluorouracil, bare oksaliplatin har vært nyttig i adjuvant behandling for pasienter med stadium III tykktarmskreft.
Taieb og kolleger presentere den nyeste adjuvant klinisk utprøving en av disse nye agenter, cetuximab. Den PETACC-8 studien var en multi-institusjonelle studie hvor 2559 pasienter med stadium III tykktarmskreft ble randomisert til å få enten oksaliplatin, fluorouracil og folinsyre kjemoterapi (FOLFOX4) pluss cetuximab eller FOLFOX4 uten cetuximab. Det primære endepunktet var å vurdere sykdomsfri overlevelse i 1602 pasienter med KRAS villtype svulster. Etterforskerne rapporterte ingen forskjell i sykdomsfri overlevelse eller total overlevelse mellom de to gruppene. Studien hadde ingen store feil, robuste metoder, velbalansert grupper, og ingen store utforming. Selv om CT scanning ikke var en del av kriteriene, 90% av pasientene fikk CT og etterforskere registrert noen skadelige effekter.
Dessverre er disse resultatene er lik funnene i N0147 rettssaken i USA, som var en tilsvarende utformet studie som fant ingen positiv effekt av å tilsette cetuximab til den modifiserte sjette versjonen av FOLFOX (FOLFOX6) i adjuvant behandling. I lys av de siste resultatene av de viktigste og OPUS studier som viste at ytterligere RAS-mutasjoner påvirket resultatene av pasienter med metastatisk sykdom, kanskje en mer uttømmende titt på RAS-mutasjoner gi bedre resultater. Men resultatene fra undergruppe analyse av N0147 gjør dette svært usannsynlig. Mismatch reparasjon status kunne ha påvirket utfallet av denne studien, men igjen, lærdom fra N0147 gjøre denne situasjonen usannsynlig. Da tas sammen, N0147 og PETACC-8 hovedsak sementere funnene i hver studie.
I lys av effektiviteten av anti-EGFR-antistoff behandling hos pasienter med stadium IV tykktarmskreft som ikke har mutasjoner i RAS pathway spørsmålet er hvorfor en strategi som fungerer rimelig bra under metastaserende ikke har noen effekt i adjuvant behandling? To hovedområder etterforskningen kan gi svar på dette spørsmålet. For det første mekanismen for utvikling av metastaser i tykktarmskreft er sannsynligvis forskjellig fra mekanismen på forverring av metastatisk sykdom. Funn fra studien av Taieb og kolleger viste at cetuximab ikke påvirker metastase kaskade for tykktarmskreft. Den fordelaktige effekt på pasienter med T4N2 sykdom sett på delsett analyse var sannsynligvis på grunn av effekten av dette regimet på subkliniske metastaser som hurtigheten av tilbakefall antyder. Kanskje etterforskere var heldige med fluorouracil; stoffets effekt ved metastatisk setting kan ha noe å gjøre med sin effekt ved adjuvant behandling. Et interessant område av studien kan være å etablere hvilke aspekter av metastatisk cascade i tykktarm kreft påvirkes av fluorouracil at cetuximab, bevacizumab og irinotecan ikke.
Den andre delen av undersøkelsen omfatter heterogenitet av tykktarmskreft. Klinikere dele tykktarmskreft på grunnlag av molekylær genetikk. Resultatene av studier har vist at disse forskjellene kan fremgå av genekspresjonsprofiler, men de mekanistiske fundamentet og biologisk funksjon av disse transkripsjonelle spor forblir et aktivt område av undersøkelsen. Sammen utgjør disse data tyder på at molekylære endringer i forbindelse med metastatisk fenotype ikke er utelukkende definert av genetiske mutasjoner og trasé knyttet til formidling er sannsynlig å være forskjellig fra de som er anriket i primærsvulster og etablerte metastaser.
I lys av mangelen av nye legemidler på horisonten for tykktarmskreft, kanskje har vi en mulighet. Den nylige funn at aspirin kan fortrinnsvis forhindre metastatisk sykdom i PI3K-mutant tykktarm kreft. Innsats innenfor de samarbeidende grupper og store akademiske programmer bør fornyes for å bygge på vitenskapelige funn angående metastatisk kaskade og forsøke å hindre det ved å se på mulige hemmere av konkrete veier. Den nåværende Intergroup adjuvant koloncancer studien (CALGB-SWOG 80702) forsøker å gjøre dette med celekoksib. For å finne en kur, den nåværende rammen av narkotika utvikling i adjuvant behandling må endres
Annonse:.
Det store gapet mellom stadium III og stadium IV tykktarmskreft. The Lancet Oncology. 2014,15 (8): 785-786
