Abstract
Bakgrunn
Sammenhengen mellom
Aurora-A
V57I (rs1047972, G A) polymorfisme og kreft mottakelighet har vært mye studert. Men resultatene er inkonsistente.
Metodikk /hovedfunnene
For å få en mer presis vurdering av forholdet, utførte vi en meta-analyse av 14 case-control studier med til sammen 11 245 krefttilfeller og 16,024 kontroller. Våre resultater viste at det var en border bevis for en sammenheng mellom
Aurora-A
V57I polymorfisme og redusert risiko for generell kreft i to genetiske modeller: AA vs. GA + GG og AA vs GG. I en stratifisert analyse av krefttype, signifikant sammenheng mellom
Aurora-A
V57I polymorfisme og redusert risiko for brystkreft ble identifisert i en genetisk modell: AA vs GG. I en stratifisert analyse av etnisitet, i tre genetiske modeller, betydelig redusert kreftrisiko ble observert blant kaukasiere (AA vs. GA + GG; AA vs GG og A vs G) i stedet for asiater. Videre, en stratifisert analyse av etnisitet i brystkreft undergruppe, fem genetiske modeller (AA + GA vs GG; AA vs. GA + GG; AA vs GG; AA vs. GA og A vs G), betydelig redusert kreftrisiko ble observert blant kaukasiere, men ikke blant asiater. En svak publikasjon skjevhet ble observert i vår meta-analyse, og dermed parametriske «trim-og-fill» metoden ble anvendt for å påvise stabiliteten av våre resultater. De justerte odds ratio og konfidensintervall viste at
Aurora-A
V57I polymorfisme kan være en beskyttende faktor for kreftrisiko, noe som tyder på påliteligheten av våre funn.
Konklusjon
I Oppsummert tyder dette meta-analyse som
Aurora-A
V57I polymorfisme kan være en beskyttende faktor for kreftrisiko
Citation. Tang W, Qiu H, Jiang H, Wang L, Sun B Gu H (2014)
Aurora-A
V57I (rs1047972) Polymorfisme og kreft Følsomhet: A Meta-Analysis Involvering 27,269 fag. PLoS ONE 9 (3): e90328. doi: 10,1371 /journal.pone.0090328
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 29 november 2013; Godkjent: 29 januar 2014; Publisert: 05.03.2014
Copyright: © 2014 Tang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Jiangsu-universitetet klinisk medisin Science and Technology Development Fund (JLY20120004), Affiliated Folkets sykehus i Jiangsu-universitetet Fund (Y200913) og Natural Science Foundation of China National (81370001, 81101889, 81000028) og Jiangsu-provinsen Natural Science Foundation (BK2010333 , BK2011481). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Aurora-A protein, også kjent som STK15 /BTAK, hører til familien av Aurora cellesyklusregulerende serin /treonin kinase. Aurora-A spiller en sentral rolle mitotisk sentrosomen separasjon, modning og spindel-dannelse og stabilitet [1], [2]. På sentrosomen, er Aurora-A overexpressed i passasjen fra G2 til M, degradert etter opphør av cytokinese, og uttrykte at betydelige lave nivåer i G1 og S passasje, delvis på grunn av effektive post-translasjonell nedbrytning gjennom ubiquitinering maskiner [3] . Overekspresjon og endring aktiviteten til Aurora-A fører til genomisk instabilitet, ødelegger nøyaktigheten av sentrosomen duplisering, og resulterer i cellulær transformasjon og malignance [4]. Evalueringen av sammenhengen mellom enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i cellesyklus regulering gener og kreftrisiko vil være fordelaktig for videre studier. Tidligere undersøkelser har vist at det var to utbredte ikke-synonyme SNPs (F31I, rs2273535 og V57I, rs1047972) i
Aurora-A
kodende region. F31I (rs2273535, T A) ligger i ekson 3 av
Aurora-A
, koder for et fenylalanin → isoleucin substitusjon ved aminosyre rest 31 [5]. Den andre SNP, V57I (rs1047972, G A), også i ekson 3 av
Aurora-A
, koder for et valin → isoleucin i aminosyrerest 57 [6]. For sent,
Aurora-A
V57I polymorfisme ble mye undersøkt for sammenhengen mellom SNP og kreftrisiko. En rekke undersøkelser indikerte at dette var en SNP lav beskyttende polymorfisme i karsinogenese, spesielt brystkreft [7]. Men resultatene fra disse studiene er fortsatt motstridende snarere enn absolutte, noe som kan være forårsaket av utilstrekkelig utvalgsstørrelser, ulike genotypiske miljøer og publikasjonsskjevhet. Så langt vi kjenner til, var det ingen meta-analyse studie utført på foreningen av
Aurora-A
V57I polymorfisme med kreftrisiko. Derfor gjennomførte vi en meta-analyse på gjennomsnittlige kvalifisert publikasjoner, for å bekrefte om V57I polymorfisme av
Aurora-A
var assosiert med kreftrisiko.
Materialer og metoder
den meta-analyse er rapportert på grunnlag av Preferred Reporting Varer til Meta-analyser (PRISMA) retningslinje (tabell S1. PRISMA sjekkliste) [8].
Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP
Vi søkte genetiske assosiasjons artikler på PubMed, EMBASE, CBM (kinesisk biomedisinsk Disc) og CNKI (kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure) databaser (utgitt frem til 1 juni 2013) med kombinasjoner av de følgende begrepene «Aurora-A», «BTAK», «stk15 «,» Aiki «,» rs1047972 «,» polymorfi «,» SNP «,» mutasjon «,» locus «,» cancer «,» carcinoma «,» svulst «,» svulst «og» malignance «. I tillegg, i søking, ble språket samlede studiene begrenset på engelsk eller kinesisk. Referansene av hentes publikasjonen, ble publisert anmeldelser, brev og kommentarer skannes for flere relevante studier.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
For inkludering i denne meta-analysen, alle kvalifiserte artikler måtte møte viktige kriterier: 1) med fokus på foreningen av
Aurora-A
V57I polymorfisme og kreftrisiko; 2) case-control eller kohortstudie design; 3) frekvenser av genotyper eller alleler i saksgrupper og kontrollgrupper kan bli avkrevet fra artiklene; 4) genotypen distribusjoner av kontroller passert Hardy-Weinberg likevekt (HWE) test; 5) alle tilfeller ble diagnostisert ved patologisk undersøkelse
Eksklusjonskriterier var:. 1) overlappende data; 2) ikke case-kontrollstudier; 3) bare relevant for oncotherapy; 4) vurdering, meta-analyse eller brev.
Data Extraction
I et standardisert skjema, informasjon fra alle originale publikasjoner ble ekstrahert uavhengig av to korrekturlesere (W. Tang og H. Qiu). Ved uenigheter, ble forskjeller pådømt etter utførlig diskusjon blant alle anmeldelser. For hver kvalifiserte artikkelen, ble følgende elementer hentet: Første forfatterens navn, krefttype, årstall, land, etnisitet av forsøkspersonene, utvalgsstørrelse (totalt tilfeller og kontroller), genotype metode, allel og genotypefrekvensene og bevis på HWE i kontroller .
Statistisk analyse
Et internettbasert HWE test (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl) ble brukt til å gi bevis av HWE i kontrollene. Stata versjon 12.0 programmet ble brukt til å beregne rå odds ratio (OR) med tilhørende 95% konfidensintervall (95% KI) for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
Aurora-A
V57I polymorfisme og kreftrisiko. Z test og
P
verdi (tosidige) ble brukt for å vurdere betydningen av den samlede OR, og hvis
P
0,05, statistisk signifikans ble bekreftet. I dagens meta-analyse, en Chi-kvadrat basert I
2 test ble brukt for å vurdere potensialet heterogenitet blant kvalifiserte publikasjoner, med jeg
2 verdi mindre enn 25% indikerer lav heterogenitet; 25% til 50% indikerer moderat heterogenitet; og mer enn 50% som indikerer høy heterogenitet [9]. Når jeg
2 50% eller
P
0,10, heterogeniteten i publikasjoner ble betraktet som signifikant og tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian-Laird metoden) ble gjennomført for meta-analyse [10] , ellers ble den faste effekt-modell anvendt (Mantel-Haenszel metode) [11]. Etnisitet spesifikke og kreft typespesifikk effekt ble evaluert av subgruppeanalyse (alle typer kreft forsket av mindre enn to case-kontrollstudier ble slått sammen til «andre kreftformer»). Bevisene av potensielle publikasjonsskjevhet ble evaluert av trakten tomten og Egger test. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved visuell inspeksjon en asymmetrisk plot. I tillegg ble statistisk signifikans vurdert på
P
0,1 for tolkningen av Egger test. Følsomhetsanalyser ble utført for å evaluere stabiliteten av resultatene. Parametriske «klippe-og-fyll» metoden ble også anvendt for å bestemme stabiliteten av våre resultater. Alle de statistiske manipulasjoner ble gjennomført ved hjelp av Stata 12,0 statistisk programvare, og alle de
P
verdier var tosidig.
Resultater
Kjennetegn på kvalifiserte Studies
Relevante publikasjoner ble hentet fra databaser (PubMed, Embase, CBM og CNKI). Som vist i figur 1, ble totalt 151 relevante publikasjoner vedtatt gjennom å lese litteratur. Blant dem var 139 publikasjoner ekskludert (24 for duplisering av titler, sju for ikke-case-kontrollstudier, tre for en forening med kreftbehandling, 99 for ikke relevant for
Aurora-A
V57I polymorfisme og kreftrisiko fem anmeldelser og én for overlappende data). Etter dette trinnet, ble 12 papirer identifisert for data utvinning og vurdering. Etter et manuelt søk av bibliografien lister fra hentet frem, som et resultat, ble ytterligere to artikler rekruttert (figur 1). Etterpå ble to avisene forkastet fordi de genetiske utdelinger i kontrollgruppen statistisk fravikes HWE [12], [13]. I studien rapportert av DiCioccio og kolleger [14], var det tre uavhengige grupper, og dermed vi behandlet dem separat. Til slutt, 14 case-control studier [6], [7], [14] – [23] på sammenhengen mellom
Aurora-A
V57I (rs1047972) polymorfisme og kreftrisiko ble rekruttert i denne meta analyse. Blant 14 studier [6], [7], [14] – [23], fem undersøkte brystkreft [6], [7], [15], [16], [21], tre undersøkte eggstokk-kreft [14] , to undersøkte lungekreft og de andre undersøkte blærekreft, livmorkreft, magekreft og tykktarmskreft [14], [17] – [20], [22], [23]. Blant disse studiene, var tre fra asiater [15] – [17] og 11 fra hvite [6], [7], [14], [18] – [23]. Kjennetegn på studier hentet og tatt med i denne meta-analysen er uttømmende oppsummert i tabell 1,
Aurora-A
V57I genotype og allelfrekvenser mellom krefttilfellene og kontroller ble presentert i tabell 2.
Kvantitativ Synthesis
totalt vår meta-analyse involvert 11,245 krefttilfeller og 16,024 kontroller fra 14 kvalifiserte undersøkelser. Våre funn viste en border sammenheng mellom
Aurora-A
V57I polymorfisme og redusert risiko for kreft i to genetiske modeller: AA vs. GA + GG (OR, 0.87; 95% CI, 0,74 til 1,02;
P
= 0,091) og AA vs. GG (OR, 0.87; 95% CI, 0,74 til 1,02;
P
= 0,077) (tabell 3). I en stratifisert analyse av krefttype, fant vi signifikant sammenheng mellom
Aurora-A
V57I polymorfisme og redusert risiko for brystkreft hos en genetisk modell: AA vs. GG (OR 0,81; 95% CI, 0.66- 0,99;
P
= 0,043) (tabell 4). I en stratifisert analyse av etnisitet, fant vi betydelig redusert risiko for kreft i tre genetiske modeller (eller 0,82; 95% KI, 0,69 til 0,98;
P
= 0,025 for AA vs. GA + GG, OR, 0.81 95% KI, 0,69 til 0,97;
P
= 0,020 for AA vs. GG og OR, 0.95; 95% CI, 0,90 til 1,00;
P
= 0,035 for A vs. G ) i kaukasiere, men ikke i asiater (tabell 3, figur 2). I tillegg ble en lagdelt analyse av etnisk utført i brystkreft undergruppe. Vi fant betydelig redusert risiko for kreft i fem genetiske modeller (OR, 0.92; 95% KI, 0,86 til 1,00;
P
= 0,043 for AA + GA vs GG, OR, 0.75; 95% CI, 0.60- 0,94;
P
= 0,014 for AA vs. GA + GG, OR, 0.74; 95% CI, 0,59 til 0,93;
P
= 0,009 for AA vs GG, OR, 0.79; 95% KI, 0,62 til 0,99;
P
= 0,042 for AA vs. GA, og OR, 0.92; 95% CI, 0,86 til 0,98;
P
= 0,011 for A vs. G ) i kaukasiere, men ikke i asiater (tabell 5).
tester for publikasjonsskjevhet, følsomhet Analyser og heterogenitet
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å måle publikasjonsskjevhet. Formen trakt tomten avslørte bevis på trakt tomten symmetri (figur 3). De statistiske resultatene indikerte at det var en liten publikasjonsskjevhet i denne meta-analyse (A vs G: Begg test
P
= 0,511, Egger test
P
= 0,113; AA vs. GG : Begg test
P
= 0,443, Egger test
P
= 0,083; GA vs GG: Begg test
P
= 0,324, Egger test
P
= 0.271; AA vs. GA: Begg test
P
= 0,324, Egger test
P
= 0,190; dominerende modellen: Begg test
P
= 0,584, Egger test
P
= 0,170; recessive modell. Begg test
P
= 0,511, Egger test
P
= 0,103)
En selvstudium som er involvert i den meta-analyse ble utelatt i sin tur, for å bekrefte innvirkningen av individuelle datasettet til de samlede ORS, og de statistiske betydninger av alle genetiske sammenligning modeller ble ikke kvalitativt forandret (figur 4) (data ikke vist). Nonparametric «trim-and-fill» metoden ble benyttet som den andre sensitivitetsanalyse metode. De justerte ORS og CIS viste at
Aurora-A
V57I polymorfisme kan være en beskyttende faktor for kreftrisiko (A vs G: justert samlet OR = 0,92, 95% KI: 0,88 til 0,96,
P
= 0,000; AA vs GG: justert samlet OR = 0,76, 95% KI: 0,66 til 0,88,
P
= 0,000; dominerende modellen: justert samlet OR = 0,94, 95% KI: 0.89- 0,98,
P
= 0,010; recessive modell: justert samlet OR = 0,76, 95% KI: 0,66 til 0,88,
P
= 0,000; GA vs GG: justert samlet OR = 0,95, 95% KI: 0,90 til 1,00,
P
= 0,041; AA vs. GA: justert samlet OR = 0,89, 95% KI: 0,76 til 1,05,
P
= 0,174) (Figur 5 ).
resultatene viste at det var relativt lave hetrogeniteter blant rekruttert studier. Siden svulst opprinnelse og etnisitet kan påvirke resultatene av meta-analyse, gjennomførte vi subgruppeanalyser av krefttype og etnisitet (tabell 3 og tabell 4). Resultatene indikerte at brystkreft, lungekreft, asiatiske populasjoner kan bidra til heterogenitet.
Diskusjoner
Nylig har mange studier antydet at genovariation spiller en avgjørende rolle i den individuelle responsen på kompleks sykdom, slik som kreft og autoimmun sykdom [24], [25]. Funksjonelle polymorfismer som innvirkning på reguleringen av genekspresjon, kan føre til forskjeller mellom individer i risiko for flere krefttyper [26]. Tidlige studier har vist at
Aurora-A
er et onkogen beliggende på kromosom 20q13.2, en region konstant amplifisert i en rekke humane cancere [27] – [29]. Nyere undersøkelser har vist at regulert
Aurora-A
er avgjørende for vedlikehold av kromosom integritet etter DNA-skade, og
Aurora-A
polymorfismer påvirke noen viktige funksjoner i Aurora-A protein [30]. Noen undersøkelser har vist at
Aurora-A gen
SNP’er kan knyttes til produksjonen av Aurora-A protein på fremgangs karsinogenese [31], [32].
I tiår, flere molekylære epidemiologiske studier har blitt utført for å vurdere sammenslutning av
Aurora-A
V57I (rs1047972 G A) polymorfisme med kreftrisiko. Men resultatene var motstridende. Derfor gjennomførte vi en omfattende meta-analyse involverer publiserte data, for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
Aurora-A
V57I polymorfisme og kreftrisiko. I dagens meta-analyse, ble totalt uavhengige 14 case-control studier i 12 publikasjoner inkludert 11,245 tilfeller og 16,024 kontroller rekruttert, og deretter identifisert foreningen av
Aurora-A
V57I polymorfisme med kreftrisiko. Våre resultater viste en border sammenheng mellom
Aurora-A
V57I polymorfisme og redusert risiko for kreft i to genetiske modeller: AA vs. GA + GG og AA vs GG. I en stratifisert analyse av krefttype, våre resultater indikerte at
Aurora-A
V57I polymorfisme var assosiert med en betydelig redusert risiko for brystkreft hos AA vs. GG genetisk modell. I en stratifisert analyse av etnisitet, en beskyttende effekt av
Aurora-A
V57I polymorfisme ble observert i kaukasiere, men ikke i asiater. I tillegg, i en stratifisert analyse av etnisitet i brystkreft undergruppe, fem genetiske modeller betydelige redusert ble observert kreftrisiko blant kaukasiere (AA + GA vs GG; AA vs. GA + GG; AA vs GG; AA vs. GA og En vs. G), men ikke blant asiater.
det har blitt observert at
Aurora-A
F31I polymorfisme, konverterer aktiviteten av Aurora-A box-en, noe som fører til obstruksjon av p53-binding og å redusere nedbrytning av Aurora-A [1]. Den stabile overekspresjon av Aurora-A resulterer i sentrosomen forsterkning, kromosom ustabilitet og fremme tumorigenesis [1].
Aurora-A
V57I polymorfisme, noe som resulterer i en valin (val) til isoleucin (Ile) substitusjon ved kodon 57, er assosiert med dempet celluar transformasjon og økt kromosom stabilitet.
Aurora-A
V57I polymorfisme i
Aurora-A
box-to regulerer ikke Aurora-A degradering, men kan påvirke den sekundære strukturen og funksjonen til
Aurora-A
F31I polymorphism [6]. Våre resultater viste at V57I mutasjon i
Aurora-A
redusert risiko for kreft, muligens ved å modifisere funksjonen av
Aurora-A
F31I polymorfisme og endrer den sekundære struktur av proteinet.
Siden kreft opprinnelse kan påvirke resultatene fra meta-analyse, utførte vi en stratifisert analyse av krefttype for
Aurora-A
V57I polymorfisme. Resultatene indikerte at
Aurora-A
V57I polymorfisme var assosiert med en redusert risiko for brystkreft, men ikke for eggstokkreft, lungekreft og andre kreftformer. Imidlertid bør resultatene tolkes med meget forsiktighet. Bare fem case-kontrollstudier for brystkreft, tre for eggstokkreft og to for lungekreft ble inkludert i denne meta-analysen, som kan redusere statistisk styrke til å få et pålitelig resultat. Future, bør flere store studier bli gjennomført for å bekrefte eller avkrefte disse resultatene. Fordi etnisitet kan også påvirke resultatene av meta-analyse, utførte vi en stratifisert analyse av rase for
Aurora-A
V57I polymorfisme. Våre resultater viste
Aurora-A
V57I polymorfisme var en beskyttende faktor i kaukasiere, men ikke i asiater. I dagens meta-analyse, ble bare tre undersøkelser av asiater oppnådd. Resultatene kan skyldes Fluke fordi begrenset antall kvalifiserte studier og utvalgsstørrelser kan føre til mangelfull statistisk styrke til å måle en mindre effekt. Dermed våre resultater bør også tolkes med svært forsiktighet. I fremtiden bør videre studier med store utvalgsstørrelsene om asiater utføres for å identifisere mulige effekter av
Aurora-A
V57I polymorfi etniske variasjoner på kreftrisiko.
To viktige saker, heterogenitet og publikasjonsskjevhet, skal rettes. En liten publikasjonsskjevhet og relativt lav heterogenitet ble observert i vår meta-analyse. Som subgruppeanalyser ble utført i henhold til etnisitet og krefttype, asiatiske populasjoner, lungekreft og brystkreft undergrupper bidro den viktigste kilden til heterogenitet. Siden publikasjonsskjevhet ble observert, ble nonparametric «trim-and-fill» metoden benyttes for å påvise stabiliteten i våre resultater. De justerte ORS og CIS viser at
Aurora-A
V57I polymorfisme kan være en beskyttende faktor for kreftrisiko, noe som tyder på påliteligheten av våre funn.
Selv om våre resultater var stabile og tankevekkende, var det flere begrensninger i denne studien som bør bli anerkjent. Først ble bare 14 kvalifiserte case-control studier i 12 publikasjoner rekruttert i denne meta-analyse; Derfor kan resultatet bli et lykketreff, som begrenset antall og utvalgsstørrelser av utvalgte studier kan føre til mangelfull statistisk styrke til å påvise en reell innflytelse. For det andre, alle kvalifiserte case-kontrollstudier var fra asiatere og kaukasiere; dermed våre resultater bare riktig for disse to populasjonene. Tredje, ble en svak publikasjonsskjevhet observert i vår meta-analyse. Bare tolv kvalifiserte publikasjoner ble rekruttert i dagens meta-analyse, så noen upubliserte studier ble uunngåelig savnet, noe som kan føre til skjevhet. Fjerde, høy heterogenitet eksistert i noen undergrupper. Dette kan skyldes andre forskjeller mellom publikasjoner, for eksempel alder, kjønn, type kreft, etnisitet, røyking, drikking, andre livsstilsfaktorer, miljømessige risikofaktorer og uskjermede kontroller også. For begrenset antall kvalifiserte studier eller mangel på tilstrekkelig informasjon i en uniform kriterium i etterforskning, ble disse faktorene ikke vurdert. Femte,
Aurora-A
V57I og F31I polymorfisme finne på samme
Aurora-A
exon og betydelig koblingsulikevekt ble funnet mellom de to kode SNPs, gitt V57I polymorfisme kan spille en viktig rolle i prosessen med kreft om å endre den sekundære strukturen og funksjonen til
Aurora-A
F31I polymorfisme, derfor denne viktige SNP,
Aurora-A
F31I, bør ikke ignoreres. Sjette, i denne meta-analysen, noen kreftformer hadde bare én studie inkludert; Derfor ble alle typer kreft forsket av mindre enn to case-kontrollstudier kombinert i «andre kreftformer», som kan føre til heterogenitet i denne undergruppen.
I konklusjonen, indikerer dette meta-analyse at
Aurora-A
V57I polymorfisme kan være en beskyttende faktor for kreftrisiko, særlig, i hvite og brystkreft. Som bare 14 studier ble rekruttert i denne meta-analyse og nåværende bevis var begrenset, i fremtiden, flere store studier med en tilstrekkelig metodisk kvalitet og riktig styre bør gjennomføres, for å bekrefte eller avkrefte forholdet mellom
Aurora -En
V57I polymorfisme og risiko for kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste, sjekkliste over elementer som skal inkluderes når rapportere en systematisk gjennomgang eller meta-analyse (diagnostisk vurdering som består av kohortstudier)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0090328.s001 plakater (docx)
