Abstract
Bakgrunn
Enten humant insulin kan forårsake blærekreft er sjelden studert
Metoder
refusjons databaser av alle taiwanske diabetespasienter fra 1996 til 2009 ble hentet fra National Health Insurance. En Påmeldingsfrist ble satt til 1. januar 2004, og totalt 785,234 pasienter med type 2 diabetes ble fulgt opp for blærekreft forekomsten fram til slutten av 2009. Brukere av pioglitazon ble ekskludert og perioden siden oppstart av insulin glargin (markedsført etter Påmeldingsfrist i Taiwan) ble ikke tatt med i beregningen av oppfølgingen. Forekomst For Ever-brukere, og aldri-brukere og undergrupper av humant insulin eksponering (ved hjelp tertile cutoffs tid siden startet insulin, varighet av terapi og kumulativ dose) ble beregnet og hazard ratio ble estimert ved Cox regresjon.
resultater
Det var 87,940 noensinne brukere og 697,294 aldri-brukere, med respektive antall hendelsen blærekreft av 454 (0,52%) og 3330 (0,48%), og respektive forekomst av 120,49 og 94,74 per 100.000 person- år. Den samlede hazard ratio (95% konfidensintervall) indikerte en signifikant sammenheng med insulin i alderskjønnsjustert modeller [1,238 (1,122 til 1,366)], men ikke i modellen justert for alle kovariatene [1.063 (0.951-1.187)] . Det var også en signifikant trend for fareforhold for de ulike kategorier av dose-responsparametre i alderskjønnsjusterte modeller, som ble ubetydelig når alle kovariater ble justert.
Konklusjoner
Denne studien avlaster bekymring for en blære kreftrisiko forbundet med menneskelig insulin. Etter justering for confounders er viktig i vurderingen av kreftrisiko forbundet med et medikament
Citation. Tseng C-H (2014) Menneskelig Insulin du ikke får mer blærekreft Risk. PLoS ONE 9 (1): e86517. doi: 10,1371 /journal.pone.0086517
Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østerrike
mottatt: 11 oktober 2013; Godkjent: 15 desember 2013; Publisert: 20 januar 2014
Copyright: © 2014 Chin-Hsiao Tseng. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet av National Science Council (NSC102-2314-B-002-067) av Taiwan. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatteren har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Diabetespasienter pasienter~~POS=HEADCOMP har en betydelig høyere risiko for blærekreft i form av forekomst og dødelighet [1] – [3]. Men om insulin bruk kan være ansvarlig for diabetesrelatert blærekreft er ikke kjent, og dette har sjelden blitt studert.
I en fersk USA case-control studie, diabetespasienter som behandles med insulin hadde en ubetydelig 2.2 gangers økt risiko for blærekreft mens sammenlignet med personer uten diabetes [4]. Men denne studien hadde begrensninger som ligger i sin case-control design, og var underpowered med svært små antall av diabetespasienter både når det gjelder gruppen med blærekreft (diabetespasienter:
n
= 66, de som ble behandlet med insulin:
n
= 7) og i kontrollgruppen uten blærekreft (diabetespasienter:
n
= 25, de som ble behandlet med insulin:
n
= 7). Videre gjorde studien ikke skille mellom de forskjellige typer av diabetes (type 1 diabetes er avhengig av insulinbehandling) og de forskjellige former for insulin (humant insulin eller insulin-analoger) som brukes, og tok ikke hensyn til potensiell forvirrende virkning av diabetes varighet ( insulin brukere kan også ha en lengre diabetes varighet).
Noen
in vitro Hotell og observasjonsstudier gitt bevis for en potensiell risiko for blærekreft assosiert med insulin bruk. En krysstale mellom insulin og epidermal vekstfaktor er påvist i blærekreft cellelinjer [5]. En annen fersk
in vitro
studien antydet at høy dose humant insulin eller insulin glargin kan fremme blærekreft celleproliferasjon via phosphatidylinositol 3-kinaser-uavhengig aktivering av Akt [6]. Blærekreftceller overuttrykke insulin-lignende vekstfaktor 1 (IGF-1) [5] og et case-control på mennesker viste at pasienter med blærekreft ha høyere nivå av IGF-1 og lavere nivåer av IGF-bindingsprotein-3 enn sin kontroller [7].
insulin glargin, en langtidsvirkende insulin analog, har en 6 til 8 ganger høyere binding affinitet til IGF-1 reseptoren enn humant insulin [8]. En fersk nested case-control studie antydet at insulin glargin kan øke risikoen for alle krefttyper, mens menneskelig insulin og andre typer insulin analoger ikke øker risikoen for kreft [9]. Derfor insulin glargin og humaninsulin kan ha ulik effekt på kreftutvikling.
Insulin glargin var den første insulin analog introdusert i markedet av Taiwan i februar 2004, men menneskelig insulin er fortsatt det mest brukte insulin i klinisk praksis. Derfor er det klinisk viktig å klargjøre hvorvidt humant insulin er forbundet med blærekreft. Hensikten med denne studien var å vurdere om menneskelig bruk insulin er forbundet med økt risiko for blærekreft hos pasienter med type 2 diabetes mellitus, ved hjelp av National Health Insurance (NHI) databaser over Taiwan.
Materialer og metoder
Dette er en retrospektiv kohort analyse ved hjelp av Nhi databaser, inkludert alle pasienter med diagnosen diabetes mellitus i perioden 1996 til 2009 i Taiwan.
Siden mars 1995 en obligatorisk og universelt system helseforsikring (såkalt NHI) ble implementert i Taiwan. Alle kontraktsfestede medisinsk behandling institusjoner ble bedt om å sende inn datastyrte og standard krav dokumenter for refusjon. Mer enn 99% av innbyggerne er registrert i NHI, og 98% av sykehusene lands er under kontrakt med NHI. Gjennomsnittlig antall årlige legebesøk i Taiwan er en av de høyeste i verden, på ca 15 besøk per år per innbygger i 2009.
The National Health Research Institute er den eneste instituttet godkjent i henhold til lokale forskrifter for håndtering av Nhi refusjons databaser for akademisk forskning. Databasene inneholder detaljerte poster på hvert besøk for hver pasient, inkludert polikliniske besøk, akuttmottak besøk og sykehusinnleggelse. Databasene har også rektor og sekundære diagnosekoder, reseptbelagte bestillinger, og hevdet utgifter. Denne studien ble godkjent av en etikk vurdering bord av National Health Research Institutes med registrert godkjenningsnummer 99274.
identifikasjonsinformasjon av personene ble kryptert for beskyttelse av personvernet. Diabetes ble kodet 250,1 til 250,9 og blærekreft 188, basert på
International Classification of Diseases, niende Revision, Clinical Modification plakater (ICD-9-CM).
Vi først hentet databasene alle pasienter som hadde blitt diagnostisert med diabetes, og hadde vært under behandling med enten muntlig antidiabetika eller insulin i løpet av 1996-2009 fra hele nasjonen (
n
= 1.789.776). Den valgte Påmeldingsfrist var 1. januar 2004 (før markedsføringen av insulin glargin, den første insulin analog markedsført i februar 2004 i Taiwan, utelukke mulig bruk av insulin analoger i studien).
Etter unntatt pasienter som hadde en diagnose av diabetes etter år 2004 (
n
= 534,522), pasienter som holdt en alvorlig sykelighet kort som har type 1 diabetes (
n
= 5894, i Taiwan, pasienter med type 1 diabetes ble utstedt en såkalt «Alvorlig sykelighet Card» etter sertifisert diagnose og de ble frafalt for mye av co-betalinger), pasienter med en diagnose av blærekreft før 2004 (
n
= 7264), de som døde (
n
= 62176) eller trakk seg fra NHI (
n
= 9512) før Påmeldingsfrist, dupliseres identifikasjonsnummer (
n
= 106), uklart informasjon om fødselsdato eller kjønn (
n
= 5122), diabetespasienter uten refusjon rekord etter Påmeldingsfrist (
n
= 232308), pasienter som har blitt behandlet med pioglitazon (
n
= 235287, for å utelukke mulige konfunderende av dette stoffet, fordi det har nylig blitt utfordret med en høyere risiko for blærekreft [10] – [12], og pasienter som hadde fått foreskrevet med insulin bare én gang (
n
= 70151), totalt 785,234 pasienter med diagnosen type 2 diabetes mellitus og under behandling med orale antidiabetika eller insulin ble rekruttert.
De som noensinne hadde blitt foreskrevet med insulin (human insulin) før Påmeldingsfrist ble definert som noensinne-brukere (
n
= 87940, 11,2%); og aldri-brukere (
n
= 697294, 88,8%) ble definert som de som aldri hadde blitt foreskrevet for enhver insulin før innreise dato. For å vurdere om en dose-respons-forholdet kan sees mellom insulin og blærekreft, ble tertile konsentrasjon for følgende tre variabler brukt: gang siden starter insulin i måneder, varighet av behandling i måneder og kumulativ dose i enheter, ble beregnet fra databasene og brukes for analyser.
Alle komorbiditet og kovariater ble bestemt som et status /diagnose før Påmeldingsfrist. ICD-9-CM koder for komorbiditet var [3], [13], [14]: nefropati 580-589, urinveissykdom 590-599, hypertensjon 401-405, kronisk obstruktiv lungesykdom (et surrogat for røyking) 490-496, hjerneslag 430-438, iskemisk hjertesykdom 410-414, perifer arteriell sykdom 250,7, 785,4, 443,81 og 440-448, øyesykdom 250,5, 362,0, 369, 366,41 og 365,44, dyslipidemi 272,0 til 272,4, hjertesvikt 398,91, 402,11, 402,91, 404,11, 404,13, 404,91, 404,93 og 428, og kreft annet enn blærekreft 140-208 (unntatt 188). Medisiner inkludert rosiglitazon, sulfonylurea, meglitinid, metformin, acarbose, insulin, statin, fibrat, angiotensin-converting enzyme inhibitor og /eller angiotensin receptor blocker, kalsium kanal blocker og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Baseline mellom noensinne brukere og aldri-brukere ble sammenlignet med Chi-kvadrat test.
Forekomsten tetthet av blærekreft ble beregnet for ever brukere og aldri-brukere og for ulike undergrupper av eksponering. Telleren for forekomsten var antall pasienter med hendelse blærekreft i løpet av 6-års oppfølging (fra 1. januar 2004 til 31. desember 2009), og nevneren var årsverk oppfølging. For ever brukere, ble oppfølgingen varighet enten sensurert på tidspunkt for oppstart av insulin glargin eller blærekreft diagnose eller på datoen for den siste posten av de tilgjengelige refusjon databaser hos individer uten hendelsen blærekreft. For aldri-brukere, ble oppfølgingen sensurert på tidspunkt for insulinstart (inkludert human insulin eller insulin analoger) eller blære kreftdiagnose eller siste refusjon posten, avhengig av hvilken oppstår først. Dette sikret ingen eksponering mot insulin av enhver form gjennom hele oppfølgingsperioden inntil sensor i referent gruppe aldri brukere; og ingen eksponering for insulin glargin i gruppen av stadig brukere av humant insulin.
Cox regresjon ble utført for å estimere hazard ratio for blærekreft for ever-brukere versus aldri-brukere, og for de ulike undergrupper av dose-responsparametre basert på tertile tidsavgrensninger. Følgende to modellene ble opprettet: 1) justert for alder og kjønn (alder-sex-justert modell); og 2) justert for alle variablene i forhold tidligere som baseline mellom noensinne brukere og aldri-brukere (full modell). For å unngå overtilpassing av modellene ble følgende sensitivitetsanalyser også gjennomført. Først ble en baklengs eliminering modell som brukes til å identifisere viktige variabler fra alle baseline. Disse utvalgte kovariater ble deretter inn for å estimere justerte hazard ratio for den samlede risikoen og for de ulike dose-responsparametre ( «modeller med utvalgte kovariater»).
Analysene ble utført ved bruk av SAS statistisk programvare, versjon 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).
P
. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Tabell 1 sammenligner baseline karakteristika mellom ever-brukere (
n
= 87940) og aldri-brukere (
n
= 697,294) av human insulin. Alle variablene signifikant forskjellig mellom de to gruppene. Stadig Brukerne ble preget av høy alder, høyere andel av kvinnelige sex, høyere andel med diabetes varighet ≥ 5 år, høyere andeler av alle komorbiditet og andre kreft, og høyere andeler av å bruke andre medisiner.
Tabell 2 viser forekomst av blærekreft mellom noensinne brukere og aldri-brukere av humant insulin, og blant de forskjellige tertiles av dose-responsparametre for humant insulin eksponering. Den samlede hasardratio (95% konfidensintervall) for ever-brukere versus aldri-brukere av insulin var 1,238 (1,122 til 1,366) i modellen etter justering for alder og kjønn, og var 1,063 (0,951 til 1,187) i modellen etter justering for alle kovariatene. I alderskjønnsjustert modeller, som bruker p-hadde en betydelig høyere risiko for blærekreft enn aldri-brukere, og risikoen betydelig økt i korrespondanse til en høyere dose av eksponering. Men ingen av de hazard ratio var betydelig i full modeller i enten den samlede risikoen sammenligne ever-brukere versus aldri-brukere, eller i dose-respons-analyser sammenligner ulike tertiles av de tre parametrene for menneskelig insulin eksponering for aldri-brukere.
i sensitivitetsanalyser, alder, kjønn, nefropati, urinveissykdom, sulfonylurea, metformin og andre kreftformer var betydelig i bakover eliminering modellen, og de ble valgt for justering som kovariater i «modeller med utvalgte kovariater «. Den samlede hasardratio (1,107, 95% konfidensintervall: 0,995 til 1,232) og fareforhold for de ulike tertile cutoffs (data ikke vist) som stammer fra disse modellene var lik de som stammer fra den fulle modellene og de var alle ikke signifikant. Derfor funnene i disse sensitivitetsanalyser var i samsvar med funnene observert i full modeller (tabell 2).
Diskusjoner
Funnene i denne store populasjonsbaserte studien antydet at eksponering for menneskelig insulin kan synes å være forbundet med blærekreft i et dose-responsmønster hvis modellene ble bare korrigert for alder og kjønn (age-kjønn justert modellene i tabell 2). Imidlertid kan en slik forening trolig forklares med andre viktige confounders som kan være forbundet med både insulin bruk og blærekreft risiko (fulle modellene i tabell 2).
Teoretisk en confounder bør være korrelert samtidig med både eksponering (insulin bruk), og resultatet (blærekreft), og det bør ikke være en mellomting mellom eksponering og utfall [15]. Foruten alder og mannlige kjønn, har vi tidligere identifisert flere viktige risikofaktorer forbundet med blærekreft. Disse inkluderte nefropati, urinveissykdom og statin bruk [3]. Alle disse kan utøve konfunderende effekter fordi de er identifisert risikofaktorer for utfallet av blærekreft og er også sterkt korrelert med insulinbruk (tabell 1). Derfor manglende justering for disse viktige risikofaktorer i de alderskjønnsjustert modeller (tabell 2) vil helt sikkert føre til partisk estimater viser en betydelig høyere risiko for blærekreft assosiert med insulin bruk.
En viktig klinisk implikasjon av denne studien er at mens vurdere den potensielle risikoen for blærekreft forbundet med en viss medisiner, kan justering for bare alder og kjønn ikke være tilstrekkelig til å antyde en årsak-virkningsforhold. De komorbiditet som nefropati og urinveissykdommer bør alltid vurderes for justering, fordi disse er viktige risikofaktorer for blærekreft og blir ofte sett i diabetespasienter som kan ha en lang varighet av diabetes og tilfeldigvis bruke insulin. Selv om en
in vitro
studie antydet at høy dose humant insulin kan fremme blærekreft celleproliferasjon [6], har den foreliggende studien ikke støtter at bruk av humaninsulin i klinisk praksis i den virkelige verden ville øke risikoen av blærekreft.
Insulin brukes alltid på et sent stadium av diabetes når bukspyttkjertelen beta celler er oppbrukt, og de fleste orale antidiabetika ikke tilstrekkelig kontrollere blodsukker. Derfor kan indikasjon skjevhet eksisterer når det ble brukt hos pasienter med flere samtidige sykdommer som også kan knyttes til blærekreft. I denne studien, vurderte vi de fleste viktige komorbiditet og medisiner som potensielle confounders. Vi utelatt brukere av pioglitazon og insulin glargin fordi pioglitazon blitt utfordret med en risiko for blærekreft [10] – [12], og insulin glargin kan være forbundet med en høyere risiko for kreft [9]. Residual confounding kanskje ikke har vært helt utelukket selv om konfunderende faktorer ble vurdert for justering i regresjonsmodellene. Det bør imidlertid påpekes at om insulin glargin ville øke risikoen for blærekreft kan ikke besvares her, og dette må undersøkes i fremtidige studier.
Røyking er også en viktig risikofaktor for blærekreft [ ,,,0],16], men vi hadde ikke informasjon om røyking for justering og kunne bare vurdere surrogater som er sterkt relatert til røyking, som kronisk obstruktiv lungesykdom, iskemisk hjertesykdom, hjerneslag og perifer arteriell sykdom. Det antas at funnene i denne studien ikke ville bli forvrengt uten selve justering for røyking, fordi det er ingen grunn til å tro at røyking er en viktig faktor for insulin bruk.
Animal [17] og
in vitro product: [18] studier støtter en rolle IGF i blæren kreftutvikling. Studier hos mennesker utført i USA [7] og i Irland [19] også gitt bevis for en slik kobling mellom IGF og blærekreft. Hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og insulinresistens, hyperinsulinemi som et resultat av endogen hypersekresjon kan aktivere IGF veien, noe som stimulerer celleproliferasjon og inhibere apoptose [20]. Imidlertid kan en forbindelse med endogen insulin hypersekresjon bør ikke lett oversettes til et scenario med bruk av eksogent insulin for kontroll av blodglukose i diabetespasienter.
Selv om feilklassifisering av blærekreft kan oppstå, for eksempel en sannsynlighet var lav fordi merket diagnoser skal skrives ut i alle resepter levert til pasientene. Mislabeling av en kreftdiagnose ville ikke være akseptabelt for pasientene når de så diagnosen. Fordi databasene ble hentet fra hele befolkningen, var det ingen bekymring for potensiell bias i utvalget knyttet til prøvetaking feil.
Denne studien har flere sterke sider. Databasene tatt med alle krav poster på polikliniske besøk, akuttmottak besøk og sykehusinnleggelse, og vi fanget diagnoser fra alle kilder. Kreft er ansett som en alvorlig sykelighet ved NHI og de fleste medisinske co-betalinger kan fravikes. Videre er det en lav narkotika spleiselag kreves av NHI og pasienter med visse tilstander som lav inntekt husholdning, veteraner eller pasienter med reseptbelagte påfyll for kronisk sykdom er unntatt fra stoffet spleiselag [21]. Derfor deteksjonsraten av blærekreft ikke ville tendens til å variere mellom ulike sosiale klasser. Bruk av medisinske posten reduseres også potensial skjevhet knyttet til selvrapportering.
Studien begrensninger inkludert en mangel på faktiske måledata for confoundere som fedme, røyking, alkohol drikking, vanninntak, familiens historie, livsstil , kosthold, hårfarge bruk, og noen yrkesmessig eksponering og genetiske parametre. I tillegg har vi ikke biokjemiske data for å evaluere effekten av dem. En annen begrensning er mangelen på informasjon om gradering og iscenesettelse av blærekreft.
I sammendraget, lindrer denne studien bekymring for en blærekreft risiko forbundet med brukte humant insulin. Den peker også på viktigheten av riktig justering for potensielle confounders som kan korrelerer med både insulin bruk og blærekreft. Men om insulin glargin kan øke risikoen for blærekreft er et problem avventer videre etterforskning.
