Deres arbeid, publisert online 31 mai 2012, i Science Express, avslører en uventet tredimensjonal form som gir ledetråder tohow Wnt proteiner funksjon og klargjør innholdet i sine Frizzledreceptor mål for narkotika utviklere som arbeider for å designe anti-Wnttherapies for kreft og andre sykdommer. «Å ha finallygained strukturell tilgang til Wnts, tror jeg dette kommer til å åpne upa helt ny epoke i molekylært dissekere rollen Wnt proteinsin biologiske prosesser», sier Garcia. Wnt proteiner ble oppdaget for 30 år siden av Harold Varmus, thecurrent direktør ved National Cancer Institute, og Roel Nusse, som nå er en HHMI etterforsker ved Stanford University. Theyobserved at Wnt1, genet for en Wnt protein, var svært aktiv i bryst cancercells fra mus.
I løpet av de siste tiårene, har forskere vist thatWnt proteiner spiller sentrale roller i fosterutviklingen, tissueregeneration, bein vekst, stamcelledifferensiering, samt asmany kreft hos mennesker. I hovedsak Wnt proteiner bidra til å gi cellene theiridentity og fortelle dem hvordan de skal oppføre seg. «Dette er en av de viktigste ligand-reseptor systemer inboth menneskelige og virvelløse dyr biologi. Wnts skjære over alle felt, og det er derfor jeg ble involvert. Men mange gode grupper har triedto uttrykke dem i laboratoriet og løse sine strukturer, slik werealized at noe som ikke er intuitivt ville være nødvendig å crackthe problem «, sier Garcia.
I 2003 Nusse team fant ut hvorfor forskere som hadde blitt tryingto isolere Wnt proteiner hadde vært plaget med så mange vanskeligheter: proteiner inneholdt lipider, fettstoffer molekyler som hindrer theprotein fra oppløsning i vannbaserte løsninger. Scientistsrealized de kunne stabilisere proteinet ved i stedet å holde det inmixtures som inneholdt vaskemidler, hjelpe bane vei for aplethora av biokjemiske eksperimenter på isolerte Wnts. Men suchdetergent holdige blandinger fremdeles tilstede hindringer forcrystallizing og visualisere proteiner ved strukturelle analysistechniques; Enkelt sagt, vaskemidler komme i veien. «Dette virkelig fører til en god del vanskeligheter med å jobbe withthese proteiner», sier Garcia. Men han og Janda hadde en idé: Hva om de uttrykte både en Wnt protein, og reseptoren itbound til i samme celle? Kanskje de trodde, det receptorwould skjerme Wnt protein er utsatt lipid, noe som gjør den i stand todissolve i løsningen de trengte.
Teknikken fungerte – de var i stand til å produsere Wnt8 bundet toFrizzled-8, en av 10 frizzled reseptorer at den 20 Wnt proteinsbind til å utføre cellulære effekter. «Det er en av de mest uvanlige proteinstrukturer jeg har everseen», sier Garcia. «Det ser ut som en krabbe med sine twopinchers nå rundt og ta tak i frizzled reseptoren. Whenwe opprinnelig løst dette, kunne vi se noen sammenheng mellom thestructure av Wnt8 og annen struktur som noensinne har beendescribed. Men vi begynner å se evolutionaryorigins av Wnt fold.
Denne historien utvikler seg. » Garcia forventer at andre Wnt proteiner sannsynlig har similarstructures, med de respektive frizzled reseptorer skjerming thelipid festet til protein, noe som betyr at deres metode skal fungere onother Wnts. Han ønsker nå å gå i dybden av disse strukturene, answeringquestions om hvilke Wnt-frizzled parene er ansvarlig for whatbiological roller, hvordan co-reseptorer bindes til parene, og hvordan thestructure kan endres for å optimalisere samspillet. «Det vi kan se nå er noen ledetråder i strukturen som å whyWnts er så vanskelig å uttrykke, på grunn av eksponering av thelipid», sier Garcia. «Så nå kan vi tenke på måter toremodel proteinet som vil løse uttrykket problem withoutaltering funksjon.» Men det er ikke bare grunnleggende vitenskapen om Wnts som får et løft med thenew metode for å løse deres struktur, og den nye structuraldata.
Wnts har lenge vært betraktet som en potensiell medikament mål forcancers, så vel som andre sykdommer. Å vite strukturen providesa stor fordel når du prøver å utvikle forbindelser som vil binde toWnts. «Det er allerede noen narkotika selskaper som har beendeveloping anti-Wnt og anti-frizzled antagonist antistoffer asdrugs», sier Garcia. «Men de jobbet i thedark, uten kunnskap om struktur.
Så jeg tror dette willopen opp en helt ny æra for ikke bare grunnleggende biologi på theseproteins, men også for deres terapeutiske potensial. Vi arecurrently forsøker å ingeniør frizzled spesifikke Wnts for tobetter forstå rollen av en bestemt wnt i en biologisk anddisease prosess, samt vurdere effekten av selectivelyblocking eller aktive wnt signalveier. «.
E-handel selskap i Kina tilbyr kvalitetsprodukter som Kina Cree LED lommelykt lommelykt, Kina 12V Car Horn, og mer. For mer, vennligst besøk CANbus HID Xenon Kit i dag!
