Abstract
Formål
hypoksi-induserbar faktor-1 alfa (HIF1A) spiller en viktig rolle i kreft initiering og progresjon. Tidligere studier har rapportert at det finnes HIF1A P582S og A588T missense polymorfismer hos nyre, uroteliale og prostata karsinom, men effekten er fortsatt motstridende. Derfor utførte vi en meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom disse områdene og mottakelighet for urin kreft.
Metoder
Vi søkte på PubMed databasen uten begrensninger på språket til den 25 november 2012 for studier som undersøker forholdet mellom HIF1A P582S og A588T polymorfismer og urin kreft. Likevel ble artikkel søk supplert med screening av referanser hentet studier manuelt. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble beregnet til å vurdere styrken på sammenhengen mellom de to ved RevMan 5.0 software. Samtidig ble publikasjonsskjevhet estimert ved trakt tomt og Begg test med Stata 12.1 programvare.
Resultater
Totalt 11 individuelle case-control studier med 5195 tilfeller og 5786 kontroller for P582S polymorfisme, og 9 studier med 3482 tilfeller og 4304 kontroller for A588T polymorfisme ble henholdsvis inkludert i den endelige meta-analyse. For HIF1A P582S polymorfisme, personer med TT genotypen viste 1,60 ganger høyere risiko enn de andre bærer CT eller CC genotyper i kaukasiske befolkningen (OR = 1,60, 95% CI = 1,09 til 2,33,
P
heterogenitet = 0,11,
P
= 0,02). For HIF1A A588T polymorfisme, ble A-allelet signifikant korrelert med høyere urinkreftrisiko i asiatiske befolkningen (OR = 1,41, 95% CI = 1,03 til 1,93,
P
heterogenitet = 0,22,
P
= 0,03). Likevel ble signifikante assosiasjoner funnet for prostatakreft i allel og dominerende modellene (OR = 1,46, 95% CI = 01.01 til 02.12,
P
heterogenitet = 0,49,
P
= 0,04 og OR = 1,45, 95% CI = 1,00 til 2,12,
P
heterogenitet = 0,50,
P
= 0,05).
Konklusjoner
den nåværende funnene antyder at HIF1A P582S polymorfisme korrelerer med urinkreftrisiko i kaukasiske befolkningen, mens A588T polymorfisme kan øke risikoen for urin kreft i asiatiske befolkningen og prostatakreft
Citation. Li D, Liu J, Zhang W, Ren J, Yan L, Liu H, et al. (2013) Sammenhengen mellom HIF1A P582S og A588T Polymorfisme og risikoen for urin Kreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (5): e63445. doi: 10,1371 /journal.pone.0063445
Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Storbritannia
mottatt: 6 mars 2013; Akseptert: 28. mars 2013, Publisert: May 27, 2013
Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble delvis støttet av et forskningsstipend til Dr. Xu Z fra Foundation Natural Science of Shandong (No. 2010ZRE27284). Dawei Li fikk et stipend (NO.2011622132) fra China Scholarship Council (CSC). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft, kjent som en ondartet svulst, er å involvere i uregulert cellevekst. Omtrent 12,7 millioner krefttilfeller ble nylig diagnostisert og 7,6 millioner mennesker døde av kreft i verden [1]. Nyrecellekreft, urothelial karsinom og prostatakreft er vanlige typer kreftformer over hele verden [1]. Opp til nå, de eksakte mekanismene for kreftutvikling har ennå ikke fullstendig klarlagt. Det er viktig å utforske de potensielle genetiske og protein markører for screening, tidlig diagnostisering og forutsi forekomsten samt prognose for urin kreft.
Hypoksi viser til lavt oksygen tilstand og er vanlig i solide tumorer [2]. Proteinet kodet for av den hypoksi-induserbar faktor-1 alfa (HIF1A) genet er en nøkkel transkripsjonsfaktor som finnes i celler som vokser ved lave oksygenkonsentrasjoner, som regulerer cellulære responser, tilpasning og overlevelse under hypoxi i fysiologiske og patologiske prosesser [3], [ ,,,0],4] via økt transkripsjon av flere titalls målgener (VEGF [5], DDX3 [6], iNOS [7], CX3CR1 [8], etc.). Således er både HIF1A og dens kodende gen ment å være lovende kandidater i patogenesen av kreft [9]. Menneskelig HIF1A genet finner på kromosom 14q21-24 [10], komponerer av 15 eksoner, koder cDNA av 3919 bps, og produserer protein av 826 aminosyrer. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) i kodende regioner noen ganger resultere i aminosyresubstitusjoner, og påvirke de funksjonelle egenskaper av translaterte proteinet. To mest studerte missense polymorfismer, P582S (Pro582Ser, C1772T, rs11549465) og A588T (Ala588Thr, G1790A, rs11549467), har blitt oppdaget i oksygenavhengig nedbrytning (ODD) domene i ekson 12 av genet. En baseendring fra C til T ved 1772 fører stige til Pro /Ser variasjon i kodon 582, mens basen endring fra G til A ved 1790 gir opphav til Ala /Thr variasjon i kodon 588 [11]. Det er derfor av betydning tilsatt for å identifisere genetiske defekter av HIF1A genet er ansvarlig for dets enzymaktivitet. De HIF1A genetiske P582S og A588T polymorfismer har blitt antatt å være ansvarlig for risikoen for urin kreft. Imidlertid har resultatene fra epidemiologiske studier vært kontroversielt og inkonsekvent [11] – [21]. The case-control studie utført av Ollerenshaw M [21]
et al
fant at HIF1A P582S og A588T polymorfismer ville gi mottakelighet for RCC. Likevel, ytterligere tre studier av Foley R [14], Chau CH [20] og Orr-Urtreger A [19]
et al
vist at menn med HIF1A P582S polymorfisme hadde en høyere risiko for prostatakreft. Li P [12]
et al
rapportert at HIF1A A588T heller enn P582S polymorfisme bidratt til økt risiko for prostatakreft Caner. I kontrast, Nadaoka J [17] og Qin C [13]
et al
viste dataene at disse polymorfismer korrelerte tett med utviklingen av overgangsordning celle carcinoma (TCC) og nyrecellekreft (RCC), men utbruddet av TCC og RCC. Jacobs EJ [16]
et al
selv indikerte at frekvensen av A588T polymorfisme var lavere hos pasienter med prostatakreft. I mellomtiden, flere studier utført av andre grupper [11], [15], [18] ikke klarte å oppdage noen sammenheng mellom HIF1A P582S og A588T polymorfismer og risiko for urin kreft.
De sprikende konklusjonene kan ha resultert fra forskjeller i pasient etnisk bakgrunn og relativt små utvalgsstørrelser. I denne studien har vi samlet og oppsummert publiserte kasus-kontrollstudier på de to mest studerte polymorfismer i urin kreft å belyse dagens usikre fordringer.
Materialer og metoder
Identifisering og inkludering av studier
i dagens meta-analyse, ble databasen av PubMed gransket uten begrensninger på språket til november
th 25, 2012. Epidemiologiske studier som undersøker forholdet mellom HIF1A P582S og /eller A588T polymorfismer og urin kreft var identifisert. Følgende søkeord ble vedtatt: (hypoksi-induserbar faktor-1 eller hypoksi-induserbar faktor eller HIF-1 OR HIF1A OR HIF) og (polymorfisme OR variant eller SNP OR mutasjon) og (nyre eller nyre ELLER urothelial ELLER overgangsordning celle carcinoma eller blære ELLER prostatahyperplasi eller prostata). I mellomtiden referanser til utvalgte studier ble manuelt screenet for potensielle case-kontrollstudier. Til slutt ble totalt 248 abstracts som matcher dine søkekriterier hentet. Kriteriene i meta-analysen var: (a) Studiene måtte være case-control studier som undersøker sammenhengen mellom HIF1A P582S og /eller A588T polymorfismer og urin kreft; (B) Studiene gitt antall saker og kontroller for ulike genotyper. Eksklusjonskriteriene i meta-analysen var: (a) dyrestudier; (b) anmeldelser, redaksjonelt, kommentarer; (c) studier med like data. På screening titler, sammendrag og full tekster, 11 kvalifiserte studier dannet inklusjonskriteriene ble til slutt tatt med.
Datainnsamling
For hver studie, vi hentet data via en standard form. Følgende egenskaper ble henholdsvis hentet fra de inkluderte studiene: Navnet på første forfatter, årstall for publikasjoner, opprinnelsesland, etnisitet, kjønn rekrutteres fag, krefttyper, antall ulike genotyper i saken og kontrollgrupper, metoder for å påvise HIF1A P582S og /eller A588T polymorfismer, Hardy-Weinberg likevekt (Hwe). I tilfelle av uenighet, ble avvik av inkluderte studiene løst ved diskusjon.
statistiske metoder
De genotyper og alleler forskjell på HIF1A P582S og A588T polymorfismer i kaukasiske og asiatiske populasjoner ble beregnet ved kine- kvadrat test. Hwe for HIF1A P582S og A588T polymorfismer av kontrollgruppene ble hentet fra de opprinnelige studiene. Ved studier uten å melde HWE status, ble HWE i kontrollgruppen beregnet av chi-kvadrat test. Og en
P
-verdi mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant. Vi evaluerte bidrag HIF1A P582S og A588T polymorfismer til risikoen for urin kreft ved å vedta den RevMan programvare 5.0, som er utviklet av Cochrane Collaboration. For HIF1A P582S polymorfisme, vurderte vi risikoen i den dominerende modellen (TT + CT vs. CC), den recessive modellen (TT vs. CT + CC) og allelet modell (T vs C) hhv. For HIF1A A588T polymorfisme, vurderte vi bare risikoen i den dominerende modellen (AA + AG vs. GG) og allelet modell (A vs. G) på grunn av noen få frekvenser av genotype AA i fag. Deretter utførte vi undergruppe meta-analyse i henhold til statusen for HWE, krefttype og etnisitet. Styrken i foreningen ble estimert ved å beregne ORS og tilsvarende 95% CIS. Likevel, en
P
-verdi mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant. Heterogenitet antakelsen ble vurdert av chi-square basert Q test og ble ansett for å være statistisk signifikant hvis
P
0,10. Den tilfeldige effekt-modell (den Dersimonian-Laird metode) vil bli brukt dersom testen av heterogeniteten var signifikant; ellers den faste effekt-modell (Mantel-Haenszel metode) ville bli brukt i analysen, [22], [23]. Sensitivitetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten i de endelige resultatene ved å gjennomføre subgruppe meta-analyse av studier med kontroller i HWE. Potensialet publikasjonsskjevhet ble primært avgrenset av trakten tomten. En asymmetrisk tomten antyder en mulig publikasjonsskjevhet. Trakt tomten asymmetri ble ytterligere evalued av Begg [24] test med STATA 12.1 programvare. En
P
-verdi mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant.
Resultater
Kjennetegn på inkluderte studier
Totalt totalt 248 abstracts matcher dine søkekriterier ble hentet gjennom PubMed. Etter screening titler, sammendrag og full tekster, identifiserte vi 11 kvalifiserte case-control studier som utforsker forholdet mellom HIF1A P582S og /eller A588T polymorfismer og urin kreft. Den flytdiagram av søkestrategi i denne meta-analyse ble vist i fig. 1. 11 enkeltstudier [11] – [21] med 5195 tilfeller og 5786 kontroller for P582S polymorfisme, og 9. studier [11] – [13], [15], [17] – [21] med 3482 tilfeller og 4304 kontroller for A588T polymorfisme ble henholdsvis inkludert i meta-analysen. Karakteristika for inkluderte studiene ble sammenfattet i tabell 1. Tre studier [12], [13], [17] er inkludert deltakerne av asiatisk avstamning, fem [11], [14], [15], [19], [21] er inkludert kaukasiske og tre [16], [18], [20] blandet befolkning. Likevel seks studier [12], [14], [16], [18] – [20] bare å rekruttere mannlige forsøks fokusert på prostatakreft, fire [11], [13], [15], [21] med både menn og kvinner på nyrecellekreft, en studie [17] med mannlig og kvinnelig deltaker på overgangsordning celle carcinoma. I studien av Chau CH [20], var det ingen gjenstand bærer mutant allel for HIF1A A588T polymorfisme. Vi bestemte oss for å ta med denne studien basert på konsensus, og deretter gjorde subgruppeanalyse ved å slette studien.
Frekvens av HIF1A P582S og A588T Polymorfisme i kontrollBefolknings
Når det gjelder HIF1A P582S polymorfisme, 1106 kontroller av kaukasiske befolkningen og 1803 kontroller av asiatiske befolkningen ble inkludert i meta-analysen. Frekvensen av C- og T-alleler for kaukasisk var 80,74%, 19,26%, mens de for asiatisk var 95,90% og 4,10%, henholdsvis (tabell 2). Frekvensen av CC, CT og TT-genotyper for kaukasisk var 69,17%, 23,15%, 7,69% henholdsvis, mens de for asiatiske var 91,90%, 7,99% og 0,11% (tabell 2). Frekvens fordelinger av alleler og genotyper for HIF1A P582S polymorfisme var åpenbart forskjellig mellom kaukasiske og asiatiske gruppene (tabell 2).
Som for HIF1A A588T polymorfisme, Hyppigheten av AA + AG og GG genotyper for kaukasisk var 6,72%, 93,28% henholdsvis, mens de for asiatiske var 6,11% og 93,89%. Frekvens distribusjoner av genotypene for HIF1A A588T polymorfisme var statistisk ubetydelig mellom kaukasiske og asiatiske grupper. Frekvensen av A og G alleler for kaukasisk var 3,84%, 96,16%, mens de for asiatisk var 2,61% og 97,39%, henholdsvis (tabell 2). Frekvens fordelinger av alleler for HIF1A A588T polymorfisme var åpenbart forskjellig mellom de kaukasiske og asiatiske gruppene (tabell 2).
viktigste resultatene av Meta-analyse
De viktigste resultatene av meta-analyse om HIF1A P582S polymorfisme ble vist i Tabell 3. for det første har vi gjennomført meta-analyse av effekten av HIF1A P582S polymorfisme på mottakelighet for urin kreft basert på 11 case-control studier (Tabell 3, fig. 2). Resultatene viste ingen signifikant sammenheng mellom de to i den dominerende modellen (TT + CT vs CC OR = 1,10, 95% CI = 0,83 til 1,45,
P
heterogenitet = 0,00,
P =
0,52), den recessive modellen (TT vs CT + CC OR = 1,17, 95% CI = 0,67 til 2,05,
P
heterogenitet = 0,02,
P =
0,57 ) og allelet modell (T vs C OR = 1,13, 95% CI = 0,90 til 1,41,
P
heterogenitet = 0,00,
P =
0,30). Dernest, utførte vi undergruppe meta-analyse basert på forskjellen av etnisitet, krefttype og HWE status. Vi fant at pasienter med TT genotype hadde 1,60 ganger høyere risiko enn de med CC eller CT-genotype i kaukasiske befolkningen (TT vs CT + CC OR = 1,60, 95% CI = 1,09 til 2,33,
P
heterogenitet = 0,11,
P =
0,02). De resterende undergruppe sammenslåtte ORS fra denne analysen var ubetydelig (alle
P
0,05). (Tabell 3)
De viktigste resultatene av meta-analyse om HIF1A A588T polymorfisme ble vist i Tabell 4. i starten har vi gjennomført meta-analyse av effekten av HIF1A A588T polymorfisme på mottakelighet for urin kreft basert på 9 case-control studier (Tabell 4, fig. 3). Resultatene viste ingen signifikant sammenheng mellom de to i den dominerende modellen (AA + AG vs GG OR = 1,40, 95% CI = 0,76 til 2,58,
P
heterogenitet = 0,00,
P =
0,28) og allelet modell (A vs G OR = 1,57, 95% CI = 0,89 til 2,76,
P
heterogenitet = 0,00,
P =
0,12). Deretter utførte vi undergruppe meta-analyse basert på forskjellen av etnisitet, krefttype og HWE status. Vi fant at personer som bærer en allel hadde 1,45 ganger høyere risiko enn de med GG genotype i prostatakreft (AA + AG vs GG OR = 1,45, 95% CI = 1,00 til 2,12,
P
heterogenitet = 0,50,
P =
0,05). Likevel ble signifikante assosiasjoner funnet i allel modellen i prostatakreft (A vs G OR = 1,41, 95% CI = 1,03 til 1,93,
P
heterogenitet = 0,22,
P =
0,03), prostatakreft i HWE (A vs G OR = 1,45, 95% CI = 1,00 til 2,11,
P
heterogenitet = 0,33,
P =
0,05) og asiatisk befolkning (A vs G OR = 1,46, 95% CI = 01.01 til 02.12,
P
heterogenitet = 0,49,
P =
0,04). De resterende undergruppe sammenslåtte ORS fra denne analysen var ubetydelig (alle
P
0,05). (Tabell 4)
bilder
heterogenitet, følsomhet og publikasjonsskjevhet tester
Betydelig heterogenitet ble observert i noen sammenligninger (
P
0,10), og resultatene ble oppført i tabell 3 og 4. Sensitivitetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP ble utført ved å utføre subgruppe analyse av studier med kontroll i HWE (Tabell 3 og 4). Resultatet av recessive modellen sammenligning viste ingen bevis for at HIF1A P582S polymorfisme dratt til økt urinkreftrisiko i kaukasiske befolkningen (TT vs CT + CC OR = 1,57, 95% CI = 0,22 til 11,14,
P
heterogenitet = 0,04,
P =
0,65) (Tabell 3). De andre resultatene av subgruppeanalyse viste ingen forskjell mellom inkludering og ekskludering av studier med kontroller ikke i HWE.
Den potensielle publikasjonsskjevhet ble først vurdert av trakten tomt som viste ingen tilsynelatende asymmetrisk. Likevel, resultatene av Begg test viste ingen publikasjonsskjevhet (
P
0,05). Resultatene av Begg test i den dominerende modell for HIF1A P582S og A588T polymorfismer er vist i fig. 4.
Diskusjoner
Hypoksi er en av de fundamentalt viktige funksjoner i solide tumorer. Cellulær respons overfor hypoksi er delvis styres ved aktivering av HIF1, som fungerer som en global regulator av oksygen homeostase. HIF1 er et dimert protein sammensatt av a og p-underenheter, som begge er medlemmer av den grunnleggende helix-loop-helix Per /Arnt /Sim transkripsjonsfaktor familie [25]. HIF1A inneholder flere funksjonelle elementer, inkludert bHLH, PAS, N-TAD, C-TAD og ODD. Under normoxia er HIF1A hydroksylert på prolinrester 402 og 564 inne i HIF1A ODD i nærvær av jern [26] av oksygenavhengige prolyl hydroksylasene. Deretter en E3 ubiquitin ligase, von Hippel-Lindau tumor suppressor protein (pVHL), rettet mot hydroksylerte HIF1A for rask nedbrytning [27]. I tilfellet med lav oksygenkonsentrasjon, ble det beskrevet proteinnedbrytingen veien stengt. Akkumulert HIF1A spiller sin regulerende rolle i hypoksisk respons og tilpasning vei gjennom å regulere mer enn seksti molekylære via beslektede hypoksi responselementer i sine arrangører. Likevel kan nærhet av disse polymorfismer i nærheten N-TAD påvirke konformasjon og funksjon. Derved forandringer av aminosyrer i nærheten av den N-TAD av HIF1A har mulighet til å endre sin transaktiveringsaktivitet. En velkjent sti aktiverer angiogenese å bekjempe hypoksi. Akkumuler HIF1A translocates inn i kjernen og aktiverer ekspresjon av den mest fremtredende målgenet, vaskulær endotel-avledet vekstfaktor (VEGF) [5]. En annen vei er at HIF1A nedregulerer funksjoner av DNA reparasjonsgener. Nylige studier har vist at HIF1A hemmet DNA misparringssystemet, slik som MLH1, MSH2 og MSH6 [28], [29]. Dermed vil genomiske ustabilitet ha en større mulighet for aktivering av oncogener for å fremme tumorprogresjon. Likevel kan HIF1A beskytte kreftceller fra hypoksi å overleve og vokse ved hjelp av å fremme spredning, blir resistente mot apoptose, bytte til en glycolytic metabolisme, unndra immune angrep, å migrere til mindre hypoksi områder av kroppen, og så videre [30] . Derfor vil faktorer avhengig av hva påvirke mengden og /eller aktiviteten av HIF-1A definitivt påvirke utbruddet og skjebnen til tumorceller.
genetiske forskjeller er delvis ansvarlig for interindividuell variasjon og variasjon i utviklingen av komplekse sykdommer . SNP er en av de vanligste genetiske forandringer, som fungerer som en ny metode for screening av etiologien av kreft med komplekse arv [31] – [33]. HIF1A, den viktigste regulatoriske subenhet av HIF-1, havner hundrevis av polymorfi nettsider. Nylig har HIF1A genet polymorfismer blitt evaluert for en sannsynlig rolle ved formidling av genetisk predisposisjon for cancer. To missense polymorfismer, HIF1A P582S og A588T, ble mest studerte SNP områder, som så ble ment å endre risikoen for urinkreftformer, som nyre, uroteliale og prostatakreft. Men de viktigste resultatene av enkle case-kontrollstudier endelig gi inkonsistente konklusjoner. I denne studien ønsket vi å gjennomføre en omfattende meta-analyse for å få en klar sammenheng mellom de to.
HIF1A A588T, også betegnet som Ala588Thr, G1790A, rs11549467, ligger innenfor oksygenavhengig nedbrytning domene ( ODD), som strekker seg fra aminosyre 401 til 603. i normoxia er HIF1A hydroksylerte på Pro402 og Pro564 fulgt av interaksjon med VHL å initiere rask ubiquitinering og proteasomal degradering. Dette kan være en av de nøyaktige mekanismer som HIF1A A588T polymorfisme spiller sin virkning. I vår studie ble det A-allelet signifikant korrelert med høyere urinkreftrisiko i asiatiske befolkningen (OR = 1,41, 95% CI = 1,03 til 1,93,
P
heterogenitet = 0,22,
P
= 0,03). Likevel ble en signifikant sammenheng funnet for prostatakreft i allel modell (OR = 1,46, 95% CI = 01.01 til 02.12,
P
heterogenitet = 0,49,
P
= 0,04) . En marginal signifikant sammenheng mellom de to ble oppdaget for prostatakreft i den dominerende modellen ved å analysere bare studier med kontroll i HWE (OR = 1,45, 95% CI = 1,00 til 2,12,
P
heterogenitet = 0.50
P
= 0,05). De resterende sammenslåtte ORS fra denne analysen var ubetydelig (alle
P
0,05). Studier for mekanisme som A588T variant viste en høyere trans kapasitet enn WT under enten normoksiske eller hypoksisk tilstand [34]. Den samme gruppen har også gitt bevis for å støtte deres in vitro resultater med in vivo studier at svulster med sjeldne allel hatt betydelig høyere antall microvessels [34].
HIF1A P582S, også betegnet som Pro582Ser, C1772T, rs11549465, er ligger i ekson 12 nær Pro564 i ODD, som er ment å påvirke hydroksylering av Pro564 som HIF1A A588T. I tillegg er denne stilling også i nærheten av den N-terminale trans domene (TAD-N), som strekker seg fra aminosyre 531 til 575. transkripsjonen aktivitet av HIF-1 er tilrettelagt av TAD-N og TAD-C i HIF1A og hverandre i HIF1B. I vår studie, personer med TT genotypen viste 1,60 ganger høyere risiko enn de andre bærer CT eller CC genotyper i kaukasiske befolkningen (OR = 1,60, 95% CI = 1,09 til 2,33,
P
heterogenitet = 0,11
P
= 0,02). De resterende sammenslåtte ORS fra denne analysen var ubetydelig (alle
P
0,05). Studier av mekanismen funnet at P582S variant viste en høyere transaktivering kapasitet enn WT under enten normoksisk eller hypoksisk tilstand [34], [35], som ble testet in vivo prøver i samme studie [34]. Likevel bevis antydet at P582S mutasjon som sperret proline hydroksylering avhengig nedbrytnings viste økt protein stabilitet under normoxia [35]. Men den sensitivitetsanalyse ved å slette studier med kontroller som avviker fra HWE ikke viser en signifikant sammenheng (OR = 1,45, 95% CI = 1,00 til 2,11,
P
heterogenitet = 0,33,
P
= 0,65). Fordi resultatene av sensitivitetsanalysen unntatt studier ikke i HWE ville være mer pålitelig [36], vår tidligere konklusjon at HIF1A P582S overfører mottakelighet for urin kreft skal valideres med fremtidige studier.
De nåværende bevisene tyder på at HIF1A P582S polymorfisme kan relatere til urinkreftrisiko i kaukasiske befolkningen, mens HIF1A A588T polymorfisme øker risikoen for urin kreft i asiatiske befolkningen. Etnisitet kan være en viktig biologisk faktor som påvirker HIF1A P582S og /eller A588T polymorfismer gjennom gen-gen-interaksjoner. Som vi presentert i tabell 2, genotypen og allelfrekvenser av disse to SNPs var tydeligvis annerledes blant kontroller rekruttert i vår studie (
P
0,05). Som for HIF1A P582S polymorfisme, ble 1106 kontroller av kaukasisk og 1803 kontroller av asiatiske befolkningen som inngår i meta-analysen. Frekvensene av T, CT, TT og TT CT + for kaukasisk var 19,26%, 23,15%, 7,69% og 30,83% henholdsvis, høyere enn for asiatiske populasjonen 4,10%, 7,99%, 0,11% og 8,1%. Som for HIF1A A588T polymorfisme, ble 1041 kontroller av kaukasisk og 1800 kontroller av asiatiske befolkningen som inngår i meta-analysen. Hyppigheten av A og AA + AG for kaukasisk var 3,84%, 6,72% henholdsvis, mens de for asiatiske var 2,61% og 6,11%. Frekvens fordelinger av alleler for HIF1A A588T polymorfisme var statistisk signifikant mellom kaukasiske og asiatiske grupper.
Noen studier har rapportert at HIF1A P582S og A588T polymorfismer økt risiko for urin kreft, mens andre ikke klarte å gjenskape sammenhengen mellom de to. De sprikende resultatene kan i stor grad komme fra liten utvalgsstørrelse, forskjellige utformet metoder og komplekse genetiske bakgrunn. I vår studie har vi gjennomført meta-analyse for å få konklusjonene fra høyere statistisk styrke. Til vår beste kunnskap, er dette den første meta-analyse vurdere sammenhengen mellom HIF1A P582S og A588T polymorfismer og mottakelighet for urin kreft. På den annen side, var det noen begrensninger som ligner på andre meta-analyser som kan påvirkes de endelige resultatene av vår undersøkelse. Vi utførte en systematisk søk for å finne som komplette publisert case-kontrollstudier som mulig. Men noen studier ikke ville ha blitt inkludert i meta-analysen. Også antall kvalifiserte studier samt inkludert saker og kontroller for noen analyser var ikke stor nok. Dermed ble vi faktisk underpowered å få signifikante sammenhenger. Videre ble våre resultater basert på ujusterte estimater. En mer presis analyse stratifisert etter alder, forskjellig kjønn, livsstil, og stadier /karakterer kreft bør gjennomføres som enkeltstudier var tilgjengelig.
I denne studien, gir vi foreløpig genetisk bevis for at HIF1A P582S polymorfisme er en potensiell faktor for mottakelighet for urin kreft i kaukasiske befolkningen, mens A588T polymorfisme bidrar til risikoen for urin kreft i asiatiske befolkningen og prostatakreft. På grunn av eksisterende begrensninger, bør våre konklusjoner tolkes med forsiktighet. Ekstra godt designede studier med større utvalg med fokus på gen-gen og gen-miljø er pålagt å presentere robuste bevis for foreninger. Likevel er videre molekylære studier garantert å avklare effekten av HIF1A P582S og A588T polymorfismer på utbruddet og progresjon av urin kreft.
Takk
Vi takker Dr. Habuchi T for tilgjengeligheten til å dele data i den publiserte papir.
