Abstract
Mange innsats til redusere prostataspesifikt antigen (PSA) diagnostikk og over har blitt gjort. Til dette formål, har prostata helse Index (Phi) og prostatakreft Antigen 3 (PCA3) er foreslått som nye mer spesifikke biomarkører. Vi evaluerte evnen til phi og PCA3 å identifisere prostatakreft (PCA) på første prostatabiopsi hos menn med totalt PSA spekter av 2-10 ng /ml. Ytelsen til phi og PCA3 ble evaluert i 300 pasienter som gjennomgår første prostatabiopsi. ROC kurve analyser testet nøyaktighet (AUC) av phi og PCA3 forutsi PCa. Beslutning kurveanalyser (DCA) ble brukt til å sammenligne effekten av behandlingen de to biomarkører. Vi fant at AUC verdien av phi (0,77) var sammenlignbare med de av% p2PSA (0,76) og PCA3 (0,73) med ingen signifikante forskjeller i parvise sammenligningen (% p2PSA vs phi p = 0,673,% p2PSA vs. PCA3 p = 0,417 og phi vs. PCA3 p = 0,247). Disse tre biomarkører betydelig bedre enn fPSA (AUC = 0,60),% fPSA (AUC = 0,62) og p2PSA (AUC = 0,63). På DCA, phi og PCA3 utstilt et veldig nært netto nytte profil inntil terskelen sannsynlighet på 25%, deretter phi indeksen viste høyere netto nytte enn PCA3. Multivariabel analyse viste at tilsetningen av phi og PCA3 til basisMultiVariable modellen (alder, PSA,% fPSA, DRE, prostatavolum) øket prediktiv nøyaktighet, mens ingen modell forbedret enkelt biomarkør ytelse. Til slutt viste vi at personer med aktiv overvåking (AS) kompatibel kreft hadde signifikant lavere phi og PCA3 verdier (p 0,001 og p = 0,01, henholdsvis). I konklusjonen, både phi og PCA3 sammenlign øke nøyaktigheten i å forutsi nærvær av PCa totalt PSA rekkevidde 2-10 ng /ml ved innledende biopsi, gjorde det bedre enn i dag brukes% fPSA
Citation. Ferro M, Bruzzese D , Perdonà S, Marino A, Mazzarella C, Perruolo G, et al. (2013) Prostata Helse Index (Phi) og prostatakreft Antigen 3 (PCA3) betydelig bedre Prostate Cancer Detection på Initial biopsi i en Total PSA Range på 2-10 ng /ml. PLoS ONE 8 (7): e67687. doi: 10,1371 /journal.pone.0067687
Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østerrike
mottatt: 21 mars 2013; Godkjent: 19 mai 2013; Publisert: 04.07.2013
Copyright: © 2013 Ferro et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Tilgang Hybritech p2PSA ([-2] proPSA) reagenser og Access 2 immunoanalysesystemet ble gitt av Beckman Coulter Italia. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer. Forfatterne fikk støtte fra en kommersiell kilde (Beckman Coulter Italia). Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Den utstrakte bruken av PSA screening og utvidet prostata biopsi protokoller økt kraftig forekomst av PCa og påvisning av lav risiko svulster som kanskje ikke klinisk fremgang i løpet av livet. Men preoperative verktøy (som PSA og DRE) manglende nøyaktighet for å unngå mange negative biopsier og å forutsi begrenset PCa ved radikal prostatektomi (RP) [1].
Dermed flere studier undersøkt muligheten for nye biomarkører til forbedre PCa diagnose redusere unødvendige biopsier og for å diskriminere mellom aggressive og saktevoksende kreft unngå overbehandling. Nylig, Prostatakreft antigen 3 (PCA3) og phi (prostata helse index) er foreslått som nyttige verktøy i prostatakreft pasientbehandling [2] -. [8]
I 2012 PCA3 ble godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for bruk hos menn planlagt gjenta biopsi og [-2] proPSA for første biopsi beslutninger i menn med PSA konsentrasjoner i området 4-10 ng /ml og negativ DRE.
Nylig, Stephan et al [9] sammenlignet urin PCA3, trans protease, serin 2 (
TMPRSS2
): v-ets erythroblastosis virus E26 onkogen homolog (fugleinfluensa) (
ERG
) genet fusjon ( T2: ERG), og serum phi for å forutsi biopsi utfallet i en multisenterstudie blant menn med PSA-verdier mellom 0-20 ng /ml under første og gjenta biopsi
i tillegg Scattoni et al [10]. i en to sentrene studie rapporterte at phi gjorde det bedre enn PCA3 som prediktor for utfall både i innledende og gjentatt biopsi.
Likevel, en direkte sammenligning av phi og PCA3 i en enkeltsenterstudie hos personer under første biopsi med PSA-verdier består i «grå» sone 2-10 ng /ml har ikke vært tilgjengelig før nå.
Derfor er målet med denne studien var å sammenligne den diagnostiske evne PCA3 og phi i menn som hadde gått innledende biopsier. Videre har vi stratifisert pasient risiko før behandling, i henhold til PRIAS kriterier [11], og dermed vi undersøkt ikke bare evnen av de to biomarkører for å detektere PCa, men også deres korrelasjon med aktiv overvåking (AS) elegibility.
materialer og metoder
studie~~POS=TRUNC
Før prostata biopsi (minimum 16 kjerner), ble 332 individer registrert i en prospektiv observasjonsstudie, godkjent av sykehusets etikkomité. Blod og urinprøver ble oppsamlet i henhold til forutbestemte standard prosedyre [12]. Deltakerne forutsatt skriftlig godkjent samtykke. Etisk godkjenning for denne studien ble gitt av den institusjonelle Ethics Committee av IRCCS Fondazione G. Pascale, Napoli, Italia (M2 /33)
Blant disse 300 møtte kriteriene for denne studien. Alder over 50 år , ingen tidligere prostatakirurgi og biopsi, ingen bakteriell akutt eller kronisk prostatitt, ingen bruk av 5-a-reduktase-inhibitorer, PSA-verdier på mellom 2 og 10 ng /ml, tilgjengelighet av serumprøver og tilhørende kliniske data og gjennomføring av minst et 16 kjernen mal biopsi etter påmelding. Den endelige studiekohorten inkluderte 108 PCA pasienter (36%) og 192 (64%) med ingen bevis for malignitet (NEM).
Metoder
Deltakere hadde blod trekkes før DRE ved hvert besøk. Fullblod ble tillatt å levre seg før serum ble separert ved sentrifugering. Serum-prøver ble lagret ved -80 ° C til prøver ble behandlet, i henhold til Semjonow et al [13]. Prøvene ble analysert i blindet mote for PSA, fPSA og p2PSA av Access2 immunoanalysesystemet analysator (Beckman Coulter, Brea, CA, USA) kalibrert mot WHO standard for PSA og fPSA. Den analytiske resultatene av målingene vurderes med kontrollmaterialer (Beckman Coulter) viste verdier innenfor de tillatte anbefalte grenser.
Etter en DRE med 3 slag pr lapp som tidligere beskrevet [14], urinprøver ble oppsamlet (PROGENSA PCA3 urinprøve samling kit, Gen-Probe), og PROGENSA PCA3-analysen (Gen-Probe, San Diego, CA, USA) ble utført retrospektivt i alle prøvene
PCA3 Poengsummen ble beregnet som:. (mRNA PCA3 ) /(mRNA PSA) X 1000. transrektal ultralyd ble benyttet for å bestemme prostatavolum.
Pasientene gjennomgikk prostatabiopsier henhold til en standardisert institusjonell metning ordningen, som besto av minst 16 nålebiopsi kjerner oppnådd under transrectal-ultralyd (TRUS) veiledning. Primær og sekundær Gleason score ble tildelt av en enkelt urin patolog blindet til biomarkører verdier, ifølge 2005 konsensus konferansen til International Society of Urologiske Patologi definisjoner [15].
Statistical Analysis
Det ble utført all statistisk analyse i R (R Development Core-team, 2012).
Median [min-max] ble brukt for å beskrive kontinuerlige variabler mens kategoriske variabler ble rapportert som antall forekomster og prosenter. Mann-Whytney og Chi-kvadrat test ble brukt for å asses forskjeller mellom PCa og NEM fag. Den prediktive Nøyaktigheten av de enkelte markørene ble målt ved arealet under ROC-kurven (AUC). Forskjeller i diagnostisk ytelse ble vurdert ved hjelp av De Long metoden. På grunn av det store antallet av de parvise sammenligninger mellom markører og å kontrollere familiemessig feilrate på nivå α = 0,05, ble betydningen av DeLong testobservatorene avgrenset ved hjelp av adaptiv Bonferroni prosedyren [16]. Følsomhet og spesifisitet ved forskjellige cut-off (høy følsomhet og beste kombinasjonen av sensitivitet og spesifisitet) ble sammenlignet ved hjelp av Mc Nemar test for parede proporsjoner. Multivariabel logistisk regresjonsanalyse ble utført for å vurdere hvorvidt tilsetning av enten PCA3 eller phi øket prediktiv nøyaktigheten av en base sett av prediktorene rutinemessig anvendes som screening-verktøy for påvisning av prostatakreft. Til slutt ble Decision Kurve analyse [17] anvendes for å sammenligne den netto utbytte (beregnet ved å trekke andelene av falsk positiv fra andelen av sanne positive, idet førstnevnte er veiet av de relative ulemper av falske positive og falske negative resultater) ved bruk av phi og PCA3 i guiding første biopsi avgjørelse. Statistisk signifikans ble satt til p. 0,05 (med mindre i AUC parvise sammenligninger som ovenfor nevnt)
Resultater
De demografiske og kliniske kjennetegn ved studiepopulasjonen (n = 300) er oppført i tabell 1.
gjennomsnittlig alder (± SD) av alle fagene som inngår i denne studien var 60,4 ± 6,0 år. Positiv biopsi for PCa ble funnet i 108 (36%) pasienter. Ingen signifikante forskjeller ble funnet mellom pasientene med NEM og de med PCa for PSA, prostatavolum og PSA tetthet, (p = 0,580, 0,413 og 0,266 henholdsvis). Alder (p 0,001), fPSA (p 0,003),% fPSA (p 0,001), p2PSA ( 0,001),% p2PSA ( 0,001), phi ( 0,001), PCA3 ( 0,001), prosent av positive DRE (p 0,001) og positiv familiehistorie (p = 0,01) var signifikant forskjellig mellom PCA og NEM pasienter
Univariable Analyse
i tabell 2 og i figur 1, resultatene av. ROC-kurve analyse for alle markørene er vist. Den største AUC s ble oppnådd med phi (0,77; 95% CI 0,72 til 0,83),% p2PSA (0,76 med 95% CI 0,71 til 0,82) og PCA3 (0,73 med 95% CI 0,68 til 0,79) med ingen signifikante forskjeller i parvis sammenlignet ( p = 0,673 sammenligne% p2PSA vs phi, p = 0,417 sammenligne% p2PSA vs PCA3 og p = 0,247 sammenligne phi vs PCA3). Alle av dem gjorde det bedre enn fPSA og% fPSA selv etter Bonferroni korreksjon for multiple sammenligninger (p 0,05 DeLong metoden; data ikke vist). Phi,% p2PSA og PCA3 viste også sammenlignbare nivåer av spesifisitet på et høyt nivå (90%) av følsomhet (p 0,05, Mac-Nemar test; data ikke vist). Ved vurdering av cutoff å oppnå den beste kombinasjonen av sensitivitet og spesifisitet, både% p2PSA og phi viste en betydelig forbedring i følsomhet med hensyn til PCA3 (0,14, 95% CI [0,04 til 0,24], p = 0,01 og 0,19, 95% CI [ ,,,0],0,08 til 0,30], s. henholdsvis 0,01) uten en betydelig forskjell i spesifisitet
multivariabel analyse
Både phi og PCA3 fungerte som uavhengige prediktorer for PCa da lagt til en base sett av prediktorer som alder, Ptil,% fPSA, EDR og prostatavolum (tabell 3). Den diagnostiske nøyaktigheten av basismultivariabel modellen ble betydelig forbedret ved nærværet av phi (0,72 vs 0,82, s 0,001), PCA3 (0,72 vs 0,77 p = 0,015) og kombinasjonen av begge markører (0,72 vs 0,83 p 0,001) . Imidlertid gjorde de multivariable modeller ikke bedre AUC både over phi og PCA3 som vist ved univariable analyse. (P 0,05, De Long metode, data ikke vist)
DCA Analyse
Resultater fra DCA analysen er rapportert i figur 2. Phi og PCA3 utstilt et veldig nært netto nytte profil inntil terskelen sannsynlighet på 25% etter at phi-indeksen hadde en økt netto nytte mot PCA3 som varer for det definerte området klinisk plausible terskelsannsynligheter (10-40%) [18]. For eksempel, ved en terskel sannsynlighet på 30%, nettogevinsten knyttet til phi indeks og PCA3 var lik 17,6% og 13,4%, respektivt. Dette betyr at bruk av phi indeks som diagnostisk verktøy førte til en 21% reduksjon i antallet unødvendige biopsier uten å øke andelen av PCa som skal gjennomgikk til biopsi, sammenlignet med den reduksjon på 11% oppnås ved hjelp av PCA3.
netto utbytte (beregnet ved å trekke andelene av falsk positiv fra andelen av sanne positive, idet førstnevnte er veiet av de relative ulemper av falske positive og falske negative resultater) for både phi og PCA3 er plottet mot terskelen sannsynlighet (sannsynligheten av PCa hvor fordelene ved å velge for biopsi eller ingen biopsi betraktes som likeverdige). Heltrukne linjer representerer netto nytte knyttet til benchmarking strategier for biopsying alle eller ingen menn uavhengig av eventuelle diagnostisk verktøy.
Univariable Analyse og aktiv overvåking Prediktorer
I figur 3 rapporterte vi resultatene av univariable analyse testing evne enten phi eller PCA3 i diskriminerende gunstig fra ugunstig PCa ifølge PRIAS kriterier (Biopsi Gleason score ≤6, antall positive kjerner ≤2 og PSA tetthet ≤20%,). Personer med prostatakreft kompatibel med AS hadde signifikant lavere phi og PCA3 verdier enn de som ikke sams PRIAS kriterier (p 0,001 og p = 0,01, henholdsvis). Både phi og PCA3 viste en betydelig annen profil mellom gruppene som gjelder Gleason score og antall positive kjerner, mens ingen av de to biomarkører ble knyttet til PSA tetthet dikotomisert til verdien av 20%.
Box plot viser fordeling av PCA3 verdier (øvre panel) og Phi verdier (nedre panel) hos pasienter med biopsi bevist PCa klassifisert i henhold til de PRIAS kriteriene for aktiv overvåking. Data er vist som median (horisontal linje i boksen) og Q1 og Q3 (grenser boksen). Whiskers representerer laveste og de høyeste verdiene som ikke er uteliggere (dvs. datapunkter under Q1-1.5x IQR eller over Q3 + 1,5x IQR) eller ekstreme verdier (dvs. datapunkter under Q1-3xIQR eller over Q3 + 3xIQR). Dots representerer uteligger verdier og stjernene representerer ekstreme verdier. Q1 = 25. persentilen; Q3 = 75. persentil; IQR (interkvartilt område) = Q3-Q1.
Diskusjoner
Det er generelt akseptert at PSA går mye å være ønsket som førstelinje diagnostisk test og som prediktiv prognostisk indikator. Supplere opplysningene fra Ptil analyse flere biomarkører er blitt foreslått som phi-indeksen og PCA3 poengsum [2] – [7]
Vi har nylig rapportert [8] som PCA3 og phi utføre forhold i 160 menn som gjennomgår først. prostatabiopsi med PSA-verdier mellom 0 og 20 ng /ml. Følgelig Stephan et al [9] fant at evnen til å oppdage PCa av PCA3 og phi var ikke signifikant forskjellig i en multicentric kohort av 246 menn som gjennomgår først og gjenta biopsier med PSA-verdier mellom 0 og 20 ng /ml. I den samme rapporten forfatterne viste at selv om PCA3 hadde den største AUC i gjentakelses biopsi årsklasse, i 2-10 ng /ml TPSA utvalg gruppe med negativ DRE og i den første biopsi kohort de to biomarkører er like i stand til å oppdage PCa. På den annen side, univariable og multivariabel analyse utført av Scattoni et al [10] har vist at phi var litt mer nøyaktig enn PCA3 både i første og gjentatt biopsi omgivelser.
I denne undersøkelsen fant vi at PCA3 og Phi utført sammenlignbare i en studiepopulasjonen inkludert 300 som gjennomgår første biopsi med PSA-verdier som inngår i den «grå» sone 2-10 ng /ml. Forskjellig fra to tidligere studier [8], [9], en kombinasjon av de to biomarkører ga ingen ytterligere forbedring av den diagnostiske kraft i vår kohort. Dette resultatet kan forklares på bakgrunn av studiepopulasjonen valgt av forskjellige inklusjonskriteriene spesielt DRE, varierer slektshistorie og PSA-verdier brukt i denne studien.
multivariabel analyse viste at tillegg av phi og PCA3 til en basismodell som for tiden anvendes PCA prediktorene øker betydelig forutsigbar nøyaktighet, ifølge Scattoni et al [10]. Men nytten av multivariable modeller må være lengre og grundig undersøkt, fordi ingen modell forbedret ytelsen av singelen biomarkør, som allerede rapportert i vår tidligere studie [5].
Våre funn åpen diskusjon om hvorvidt phi eller PCA3 kan anbefales som beste enkelt parameter i tillegg til PSA «grå» verdier som første linje diagnostisk test for PCa deteksjon.
Nylig [7], [19], to ulike prospektive multisenter studier antydet at phi og% p2PSA gitt betydelig bedre kliniske resultater enn andre PSA molekylære former analyser i å oppdage PCa i 2-10 ng /ml TPSA rekkevidde. Hansen et al [20] viste at PCA3 oppnådd uavhengig prediktor status av PCa i fag som gjennomgår første prostatabiopsi. I studier som sammenligner phi og PCA3 ytelse i mixed biopsi pasient kohort [19], PCA3 poengsum var mer nøyaktig enn phi i repeat biopsi innstillingen.
Begge biomarkører er overlegen den behandler alle strategi biopsying hver pasient bare i en del (20-40%) av det definerte området av interesse for prostatakreft terskel sannsynlighet intervallet [18]. Videre phi definitivt overgår PCA3 for terskelsannsynligheter over 25%.
Derfor, på grunn av sin enklere og billigere teknologi, sin nedre ubehag for pasientene og dens bedre evne til å redusere unødvendige biopsier (som vist av DCA), phi bør trolig anbefalt som den beste analysen i tillegg til PSA som første linje diagnostisk test for PCa deteksjon.
til sammen litteraturdata antydet at PCA3 kan være reservert for de pasienter som gjennomgår gjentatte biopsier, for hvem er en veletablert biomarkør [2]. På den annen side, phi fremstår som et billigere analyse enn PCA3, som holder lover å hjelpe urolog for å planlegge å ta eller ikke første biopsi, spesielt hvis fremtidige undersøkelser vil videre bekrefte phi test stabilitet og reproduserbarhet [7].
Videre, i denne studien vi først vurderes korrelasjonen av phi og PCA3 med prognostisk biopsi utfall som Gleason sum og positive tall kjerne og med PSA tetthet. Vi fant at de to biomarkører signifikant korrelert med Gleason sum høyere enn 6 og antall positive kjerner høyere enn 2 og omvendt med AS kriteriene kompatibilitet. Tidligere publiserte rapporter undersøkt verdien av phi eller PCA3 å forutsi biopsi omklassifisering løpet AS [21] – [23] og patologiske trekk ved radikal prostatektomi [24], [25]. Våre oppmuntrende resultater kan bidra til å forbedre utvelgelsen av pasienter med behov for aktiv overvåking i henhold til PRIAS kriterier eller for neurovascular bundle-sparing kirurgi. Fremtidige multinstitutional studier på større populasjon for å kontrollere om kombinasjon av phi og PCA3 kan forbedre biopsi omklassifisering i fag som deltok i et AS-program.
styrke med vår studie er bosatt i et enkelt senter datasett inkludert fag på første biopsi tillater oss å vurdere netto klinisk nytte av en markør over den andre og å definere cut-offs beregnet på en stor befolkning. Dessverre er PCa pasienter tall ikke nok til å vurdere muligheten for phi og PCA3 alene eller i kombinasjon for å forutsi klinisk lokalisert kreft kompatibel med vaktsom venter.
Konklusjoner
Hos pasienter med en TPSA mellom to og 10 ng /ml, phi og PCA3 er de sterkeste prediktorene for PCa og er betydelig mer nøyaktig enn de for tiden anvendte testene i PCa deteksjon. Videre er de to biomarkører sterkt korrelert med biopsi resultater, noe som tyder på en mulig rolle i AS pasienter utvalg.
