Abstract
Kreft initiering, progresjon, og fremveksten av resistens er drevet av spesifikke genetiske og /eller epigenetiske forandringer som punktmutasjoner, strukturelle endringer, DNA metylering og histon modifikasjons endringer. Disse endringene kan gi fordelaktige, skadelige eller nøytrale effekter til muterte celler. Tidligere studier har vist at det kan oppstå celler som to bestemte endringer i en fast størrelse populasjonen, selv i fravær av en mellomliggende tilstand hvor celler som bare den første endring overta populasjonen; Dette fenomenet kalles stokastisk tunneling. Her har vi undersøkt en stokastisk modell Moran hvor to endringer dukke opp i en cellepopulasjon av fast størrelse. Vi utviklet en ny tilnærming til omfattende beskrive de evolusjonære dynamikken i stokastisk tunneling av to mutasjoner. Vi vurderte scenariene av store mutasjon priser og ulike trenings verdier og validert nøyaktigheten av matematiske spådommer med eksakte stokastiske datasimuleringer. Vår teori er aktuelt for situasjoner der to endringer er akkumulert i en fast størrelse populasjon av binære dele celler
Citation. Haeno H, Maruvka YE, Iwasa Y, Michor F (2013) Stochastic Tunneling av to mutasjoner i en populasjon av kreftceller. PLoS ONE 8 (6): e65724. doi: 10,1371 /journal.pone.0065724
Redaktør: Frank Emmert-Streib, Queens University Belfast, Storbritannia
mottatt: 19 desember, 2012; Godkjent: 26 april 2013; Publisert: 26 juni 2013
Copyright: © 2013 Haeno et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av NCI. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Genetiske og epigenetiske forandringer i signalveier, DNA reparasjonsmekanismer, cellesyklus, og apoptose føre til unormal reproduksjon, død, migrasjon, genom stabilitet, og andre atferd av celler, som kan føre til utbruddet og progresjon av kreft [1]. For eksempel, homozygot inaktivering av RB1-genet bevirker at barndommen øyet kreft retinoblastom [2]. Tilsvarende er en gjensidig translokasjon mellom kromosomene 9 og 22 fører til etableringen av BCR-ABL fusjon oncoprotein resulterer i kronisk myelogen leukemi [3], [4]. Epigenetiske forandringer kan også føre til forandringer i genekspresjon innen kreftceller [5]. Videre er legemiddelresistens i cancerceller som resultat av genetisk og /eller epigenetiske forandringer: ved behandling av kronisk myelogen leukemi, for eksempel, kombinasjonsterapi av imatinib (Glivec, STI571) og dasatinib (BMS-35482) ofte svikter fordi det har oppstått av bare én eller to genetiske endringer innenfor tyrosin kinase domene av BCR-ABL [6].
Mens eksperimentelle studier har identifisert spesifikke (epi) genetiske forandringer og deres konsekvenser for kreft progresjon og narkotika motstand, matematiske undersøkelser gitt innsikt i hvordan kreftceller samle slike endringer i løpet tumorigenesis. På 1950-tallet ble den flertrinns teorien om kreftforeslått når Nordling, Armitage og Doll, og Fisher undersøkte aldersfordelingen av kreftforekomst med matematiske tilnærminger [7], [8], [9]. I 1971 Knudson avslørt, utnytte statistiske analyser av retinoblastom insidensdata, at to treff i en «anti-onkogen» er det hastighetsbegrensende trinn i denne sykdommen [2]; Dette genet ble senere identifisert som tumor-suppressor RB1 [10]. I de senere år har biologisk kunnskap om populasjonsdynamikk og molekylære mekanismer for tumordannelse, invasjon, og terapeutisk motstand blitt innlemmet i de matematiske modellene; for eksempel vev strukturer særlig krefttyper [11], [12], [13], [14], [15], [16] og utviklingen av legemiddelresistens i cancerceller [17], [18], [ ,,,0],19] ble vurdert.
Mye arbeid er lagt ned for å belyse dynamikken i akkumulere to (EPI) genetiske endringer i en populasjon av et fast antall celler. Teorien som avslører dynamikken i opphopning av to spesifikke mutasjoner i en populasjon er nyttig for å forutsi risikoen for fremveksten og frekvensen av progresjon av kreftceller, og også for kinetikken legemiddelresistens. Dessuten kan den teori utvides til mer kompliserte tilfeller hvor mer enn to spesifikke mutasjoner spiller en rolle i maligne lesjoner. I 2003 Komarova et al. [20] er avledet analytiske løsninger av stokastiske mutasjonsvalgnett med en antagelse om at mesteparten av tiden, er homogent med hensyn til relevante mutasjoner cellepopulasjonen. De definerte stokastisk tunnelering som tilfellet der cellene med to mutasjoner ser ut fra en linje av celler som inneholder et enkelt mutasjon; sistnevnte går til slutt utryddet stedet for å nå fiksering. De utførte en presis analyse av eksistensen av stokastiske tunneler og eksplisitt beregnet hastigheten for tunnelering [20]. I 2004 Nowak et al. [21] beregnet sannsynlighets som funksjon av tid som i det minste en celle med to inaktiverte alleler av et svulsthemmer-gen er blitt generert. De fant tre ulike kinetiske lover: i små, mellomstore og store populasjoner, tok det henholdsvis to, en, og nullsats begrensende tiltak for å inaktivere en tumor suppressor. De studerte også effekten av kromosomale og andre genetiske ustabiliteter. Små lesjoner uten genetisk ustabilitet kreves en meget lang tid for å inaktivere den neste TSG, mens de samme lesjoner med genetisk ustabilitet utgjør en mye større risiko for progresjon av kreft [21]. Iwasa et al. [22], i samme år, stammer den eksplisitte tunneling satsen for situasjoner der celler med en mutasjon var nøytral eller ufordelaktig sammenlignet med villtype celler, med celler med to mutasjoner har den største fitness. De analytiske løsninger gitt en utmerket passform til eksakte stokastiske datasimuleringer [22]. I 2005 Weinreich og Chao [23] utviklet en analytisk uttrykk for den kritiske populasjonsstørrelse som definerer grensen mellom regime av sekvensielle fiksering av to mutasjoner, og at for samtidig fiksering i en Wright-Fisher-modell; De undersøkte også effekten av rekombinasjon på dette fenomenet [23]. I 2008 Schweinsberg undersøkt ventetiden for et stort antall mutasjoner vil oppstå når trenings endringen gitt av hver mutasjon er ubetydelig; dvs. når mutasjonene er nøytrale [24]. Lynch studerte mellomtiden til fiksering av to mutasjoner, og effekten av rekombinasjon på denne prosessen i et stort spekter av bestandsstørrelser [25]. Weissman et al. [26] og Altland et al. [27] analysert hvordan rekombinasjon påvirker forventet tid for å oppnå fiksering av to mutasjoner under forutsetning av at mellomcelletyper er ufordelaktig.
I 2009 Weissman et al. [28] beregnet frekvensen av stokastiske tunneling som en funksjon av mutasjon priser, befolkningsstørrelse og fitness av mellom befolkningen skjuler bare en enkelt mutasjon i Wright-Fisher modell. De fant at når mellomliggende populasjoner var nær nøytral i forhold til villtype celler, deretter stokastisk tunneling lett dukket opp i store populasjoner. I små populasjoner, men stokastisk tunneling var mye mindre sannsynlig å oppstå [28]. Senere, Proulx anvendes elementære fremgangsmåter for å analysere stokastiske prosesser for å utlede sannsynligheten for tunneldrift i grensen av store befolknings størrelse for begge de Moran og Wright-Fisher-modeller. Han fant at sannsynligheten for stokastisk tunnele var dobbelt så stor i den Wright-Fisher modell som i Moran-modell [29].
Endelig diffusjon tilnærmelser representerer også en nyttig metode for å beskrive utviklingsprosessen for akkumulering mutasjoner i en stor populasjon av celler under forutsetning av svake valg [30]. I 2009 Lehmann og Rousset [31] undersøkte multi-locus festesannsynlig henhold vilkårlige styrkene utvalg i Wright-Fisher modell ved hjelp av verktøyene av diffusjon tilnærmelser. De viste at slike festesannsynligheter kan bli uttrykt på basis av valg koeffisienter vektet med de midlere første passasjene tider doms gen linjene innenfor en enkelt stamfar. De deretter brukt disse resultatene for å undersøke Hill-Robertson interferens, dvs. stokastisk tunneling av celle linjene [31].
Til tross for et vell av ekspedisjoner i dynamikken i stokastisk tunneling av to mutasjoner innenfor populasjoner av celler, flere kritisk spørsmål gjenstår. For eksempel, for tiden tilgjengelige metoder ikke gir nøyaktige spådommer for situasjoner der mutasjon priser er store. Slike scenarioer er imidlertid viktig når man vurderer mutasjon akkumulering i kreftceller, siden mange tumortyper oppviser Mutator fenotyper [32] – [37]. Videre gjør eksisterende metoder ikke ta hensyn til alle mulige trenings effekter av de enkelte celletyper -. Som økt trenings av celler med en mutasjon i forhold til de med null eller to mutasjoner
I denne artikkelen har vi adressert disse scenariene for å gi en generell beskrivelse av stokastiske tunneling i en tumor cellepopulasjon av konstant størrelse. En slik modell beskriver mange situasjoner som kan oppstå under tumorigenesis som dynamikken i kreft initiering fra en cellulær avdeling av et friskt vev, så vel som den kroniske fase av tumorprogresjon [21], [38]. Vi har utformet tre metoder for å beregne sannsynligheten for eksistensen av en homogen populasjon av celler, som alle som rommer to mutasjoner, ved et vilkårlig tidspunkt. En metode demonstrerte en nøyaktig passform mot alle scenarier i numeriske simuleringer, men hadde en stor beregnings kostnad. Den andre metoden viste en meget god passform med liten beregnings kostnad; Men spådommene var ikke nøyaktige i tilfeller der celler med to mutasjoner hadde samme trenings som villtype celler. Den siste metoden produsert nøyaktige resultater i den sistnevnte situasjon nøytral form. Ved å benytte den beste metoden for hver parameter tilstand, erholdt vi et nøyaktig anslag for sannsynligheten for en homogen populasjon av celler med to mutasjoner over tid.
Måter
Den matematiske modell
La oss vurdere en befolkning på
N
reprodusere celler prolifererende henhold til Moran prosessen [39]. En elementær tidstrinn av denne fremgangsmåte består av en celledeling og celledød. For hver divisjon hendelse, er en celle valgt tilfeldig proporsjonal med trenings; delingen arrangementet kan gi en mutert datter-celle med en liten sannsynlighet. For hver døden tilfelle blir en celle valgt tilfeldig fra populasjonen. Det totale antall celler,
N
, er konstant over tid. Disse cellene kan akkumuleres (EPI) genetiske forandringer og /eller strukturelle genomisk endringer; disse er samlet referert til som «mutasjoner». Vi betrakter tre typer celler: de husing ingen mutasjoner, betegnet som type-0-celler, de som skjuler det første i en sekvens av to mutasjoner, betegnet som type-1-celler, og de husing begge mutasjoner, betegnet som type-2-celler. Til å begynne med populasjonen består utelukkende av type-0-cellene; disse cellene har relativ fitness (dvs. vekst). I løpet av hver type-0-celledeling, kan en type-1 celle oppstå med sannsynlighet lik den mutasjonsfrekvensen. Egnethet av type-1 celler er gitt ved. Endelig kan en type-2 celle oppstå med sannsynlighet per type-1 celledeling og har fitness. Vi antar at det ikke er tilbake mutasjon fordi en mutasjon som nøyaktig reverserer den funksjonelle endringen forårsaket av en spesifikk mutasjon blir sjelden i forhold til en mutasjon som fører til en fenotypisk endring. Tiden er målt i enheter av celledelinger. Etter hvert vil en type 2 celler vises og kan bli dominerende i befolkningen; denne hendelsen representerer utviklingen av adaptive celler
I tidligere studier [20], [22], ble tre tilstander av en homogen befolkning vurderes. tilstander der alle cellene i befolkningen er av type-0, skriv -1 eller type-2 (Figur 1a). Forfatterne deretter rundet dynamikken i fiksering og tunnel i en heterogen befolkning ved hjelp av en fiksering sannsynlighet og en tunneling rate. Denne tilnærmelse har imidlertid neglisjerer tiden fra utseendet av en mutert celle til sin fiksering, så vel som virkningene av eventuelle ytterligere mutasjons hendelser i løpet av tiden frem til fiksering; Dette valget ble gjort på grunn av observasjon at ventetiden for nye mutasjonen er vanligvis mye lenger enn tiden av fiksering i parameter regimer vurderes. I noen situasjoner som oppstår under tumorigenesis, men disse effektene kan ikke bli neglisjert – spesielt når mutasjon priser er store. I disse tilfeller har tidligere utledet tilnærming ikke gir en nøyaktig tilpasning til den eksakte løsning av systemet. Vi har derfor som mål for å vurdere den evolusjonære dynamikken i to mutasjoner som oppstår i en heterogen populasjon ved hjelp av de metoder som er beskrevet i det følgende (figur 1b).
Panel en viser den tidligere publiserte metode for å beskrive dynamikken i evolusjonære to mutasjoner i en fast størrelse populasjon av celler; bare overgangene mellom homogene populasjoner er vurdert. Panel b viser vår ny tilnærming, som omfatter vurderer overgangene i en heterogen befolkning i detalj.
Monte-Carlo simuleringer
Vi urfremført Monte-Carlos simuleringer av modellen beskriver ovenfor . Betegne antall type 0, type-1 og type-2 celler av
n
0,
n
1 og
n
2, henholdsvis. Tiden måles i cellesyklus. I løpet av hver tidsenhet, en celledeling og en celledød hendelse inntreffer for å opprettholde et konstant totalt antall celler. I løpet av en tidsskritt, blir sannsynligheten for at en celledeling av hver celletype gitt bywhile sannsynligheten for en celledød av hver celletype er gitt ved
Den opprinnelige tilstand er gitt ved og. Vi utførte 100.000 løper for hver parametersettet og fått brøkdel av saker der befolkningen består utelukkende av type-2 celler på et gitt tidspunkt.
En ny tilnærming
Vi har utvidet vår tidligere innhentet resultatene [22] for å nøyaktig beskrive situasjoner hvor mutasjon priser er store ved å vurdere de detaljerte overganger mellom stater innenfor en heterogen befolkning. Betegner ved, og henholdsvis sannsynlighetene på gang
t
at systemet består utelukkende av type-0, type-1 og type-2 celler. Da dynamikken i befolkningen kan beskrives ved termin Kolmogorov differensiallikninger: (1a) (1b) (1c)
Den hastigheten som befolkningen overganger fra type 0 til type-1,
en
, er gitt ved (2) Her betegner fiksering sannsynligheten for en type en celle i en populasjon av
N
-1 type 0 celler og gitt ved (3)
Vi har tatt effekten av mutasjonen satsen i fiksering sannsynlighet fordi, i situasjoner når det er meget store, men ytterligere mutasjoner kan forekomme i løpet av fikseringen av det tidligere slektslinje. Hvis, da, som ble hentet tidligere [20].
tunneling rente, dvs. hastigheten som befolkningen overganger fra type 0 til type-2 uten fiksering av type-1 celler,
b
, er gitt ved (4) Her betegner sannsynligheten for ikke-utseende eller utryddelse av en ny type-2 avstamning fra
i
Type-1-celler. Med og kan numerisk beregnes ut fra følgende ligning: (5) Her. I begge ligninger av og inkluderer vi mutasjons hendelser, noe som kan øke eller redusere den relative egnethet av hver celletype. Se [22] for en detaljert utledning av
Deretter la oss vurdere følgende antall:. Da har vi (6) Hvis vi antar (7) der, så vi har (8) Ved å ta den deriverte av eq. (6) og (8), får vi Eq. (1). Ligning 1 ikke lenger har, imidlertid, når den andre mutasjonshastigheten, er meget stor fordi ligning 7 ikke holder. Derfor, la oss neste beregne i en heterogen populasjon av type-1 og type-2 celler.
Tenk på
N
+1 stater som er klassifisert med antall type 2 celler,
k =
0, 1, 2, …,
N
. Siden vi er interessert i situasjonen etter fremveksten av type-1 celler, blir antall type-1 celler
N Anmeldelser –
k
. Da overgangssannsynligheter er gitt ved (9a) (9b) (9c) for
k =
1, 2, …,
N
-1. For
k =
0, har vi. Merk at overgangen sannsynlighet inneholder den andre mutasjonsraten, som er normalt neglisjert når utlede fiksering sannsynlighet i Moran prosessen på grunn av forutsetningen om en svært liten mutasjonsraten. Da anser vi følgende mengder: (10) der
k
= 0, 1, 2, …,
N
.. Derfor har vi (11) Per definisjon har vi grensebetingelsen, og den opprinnelige tilstand, for
k
= 1, 2, 3, …,
N
-1. Da får vi følgende bakover ligning: (12) Ved å ta grensen når, vi har (13) Merk at fra Eq. (1a), og vi har. Vi setter det andre leddet i ligning. (6) som (14) Her siden. Endelig har vi (15) Ved å beregne den deriverte av Eq. (14) har vi (16) Eq. (15) gir gode prediksjoner for alle områder av mutasjon og relativ fitness verdier av muterte celler, unntatt når type 0 og type-2 celler er nøytrale () og den relative egnethet av type-2 celler er mindre enn for type 0 celler (Figur S2). Selv om denne metoden fungerer i et bredt parameter region, for å undersøke parameter regioner der det ikke nøyaktig forutsi nøyaktig dynamikk, anser vi to alternative metoder.
Systematisk beregning av alle overganger
Let oss betegner ved tilstanden til systemet der antall type-1 og type-2-celler er
i
og
j
hhv. Staten er begrenset innenfor følgende forhold:, og. Systemet vil til slutt bli absorbert inn i den tilstand, noe som indikerer at type-2-cellene har nådd fiksering (dvs. 100% frekvens) inne i populasjonen. Fikseringen Sannsynligheten for type-2-celler fra hver tilstand blir deretter bestemt ved hjelp av en bakover beregning. For
i =
0, 1, 2, …,
N
, og
j =
0, 1, 2, 3, …,
N
, tilfredsstillende
i
+
j
≤
N
, anser vi sannsynligheten,, den type-2 celler har nådd fiksering før tiden
t
, med start fra tilstanden. Grensebetingelsen er gitt ved (17a), mens den opprinnelige tilstanden er gitt ved (17b) (17c)
La oss neste vurdere tilstandsoverganger og utlede tilbakefall formler for. I løpet av en kort tidsintervall, er det foreligge seks overganger:
[1] En overgang fra å forekommer når en type-0-cellen dør og er erstattet av en type-1 celle. Det er to måter for at dette skal forekomme: (i) en type-0-celle kan dø og et type en celle kan dele (uten muterende for å gi opphav til en type-2 celle) eller (ii) en type-0-celle kan dør og et type 0 celle kan dele seg og mutere til en ny type-1 celle. Da overgangssannsynligheten er gitt ved. Her representerer sannsynligheten for død av en type-0-celle i løpet av et kort tidsintervall, representerer sannsynligheten for å øke antall type-1-celler, og gir den inverse av den totale reaksjonshastigheten.
[2] en overgang fra å forekommer når en type-1 cellen dør og erstattes av en type-0-celle. Sannsynligheten for denne hendelsen er gitt ved.
[3] En overgang fra til oppstår når en type-0 cellen dør og enten en type-2 cellen deler eller en type-1 celle deler med en mutasjon, noe som gir stige til en ny type-2 celle. Overgangen Sannsynligheten for dette arrangementet er gitt ved.
[4] En overgang fra å forekommer når en type-2 cellen dør og erstattes av type 0-celle. Denne sannsynligheten er denne hendelsen gitt av.
[5] En overgang fra til oppstår når en type-2 cellen dør og enten en type-1 celle deler uten en mutasjon eller en type-0 celle deler med en mutasjon . Overgangen Sannsynligheten for denne hendelsen er gitt ved.
[6] En overgang fra til oppstår når en type-1 celle dør og enten en type 2 cellen deler eller en type-1 celle deler med en mutasjon. Overgangen Sannsynligheten for dette arrangementet er gitt ved
Videre er det en mulighet for at ingen overgang finner sted i løpet av et kort tidsintervall.; sannsynligheten for ingen hendelse inntreffer er gitt av en minus summen av alle overgangssannsynlig skissert ovenfor
Vurderer disse overgangene mellom stater, har vi følgende gjentakelse formel:. (18)
venstre side av ligning. (18) angir sannsynligheten fiksering av en type-2 celle innenfor tidsintervallet Δ
t
, gitt at den opprinnelige tilstand er. Høyre side er sammensatt av stiene i henhold til type hendelse i løpet av tiden intervall av lengde. Ved å beregne grensen når, vi har (19)
Ved hjelp av den opprinnelige tilstanden Eq. (17b) og Eq. (17c), og grensebetingelsen Eq. (17a), kan vi numerisk bestemme, som representerer fiksering sannsynligheten for type-2 celler før tiden
t
i en populasjon fra
N
type-0-cellene (Figur S1). Selv om denne metoden gir nøyaktige resultater, den tiden som er nødvendig for den numeriske beregningen, dvs. antall ligninger, øker i en faktoriell måte som befolkningen øker størrelsen; på den annen side, det øker lineært i den første metoden. Derfor er denne metode ikke er egnet for bestemmelse av dynamikken i en stor populasjon.
En simulering tilnærming for det nøytrale tilfellet ()
En analytisk formel som beskriver virkemåten til et system kan tjene flere mål. Et viktig mål er evnen til raskt å oppnå en forutsigelse av de forventede resultatene av en prosess, uten behov for faktisk å utføre prosessen – uansett om det er en eksperimentell prosess eller en Monte-Carlo-simulering som representerer en stor beregningsbyrde. Dette mål kan også oppnås ved tilnærmet den tidkrevende Monte-Caro-simulering av en Monte-Carlo-simulering som er mye mindre beregningsmessig kostbar. Selv om de to simuleringene er forskjellige, desto raskere kan man likevel tjene som en god tilnærmelse til den langsommere en. Legg merke til at bruken av Wright-Fisher-modell i denne sammenheng tjener utelukkende til å øke beregningshastigheten av vår simulering, og er således ment som en tilnærming til Moran modell. Wright-Fisher-modellen var
ikke anbefale innført for å studere et alternativ populasjonsmodell, men i stedet ble brukt som en tilnærming til modellen under etterforskning (Moran modell) bare.
Her er vi presentere bruk av tunneling prosessen i Wright-Fisher rammeverk som en tilnærming for tunneling prosessen i Moran rammeverket. I Moran rammeverket, er hver generasjon består av
O product: (
N
) tilfeldige trinn, mens i Wright-Fisher rammeverk, er antall randomiserte skritt per generasjon uavhengig av
N
. I stedet, det avhenger bare av antallet av forskjellige celletyper, fordi det er behov bare for å generere antall avkom hver type vil ha i den neste generasjon, og dette kan gjøres kollektivt.
Vi utførte Wright -Fisher Monte-Carlo simulering på følgende måte. På et gitt tidspunkt
t
tilstanden i systemet er beskrevet av vektoren
n product: (
t
), der
n
0 er antallet av type-0-celler,
n
1 er antallet av type-1-celler, og n
2 er antall type-2 celler. På hver generasjon gang skritt, genererer dagens befolkning neste generasjon merket med [
m
0,
m
1,
m
2] fra en multinomisk fordeling, med en sannsynlighetsvektor. Fra den nye avkom av type-0 celler, en binomisk fordelt nummer, med parametere
m
0 og
u
1, mutere og bli type-1 celler, og fra avkom av type-1 celler, en binomisk fordelt nummer, med parametere
m
1 og
u
2, mutere og bli type 2 celler. Prosessen starter med
N
0 celler av type 0 og stopper når en celletype når fiksering eller når prosessen når maksimal tid. For et gitt sett av parameterverdier, ble 100.000 duplikater av Monte-Carlo simulering utføres og fiksering sannsynlighet ble estimert som brøkdel av tilfeller der type 2 celler nådd fiksering av tid
t
. For å sammenligne den Wright-Fisher prosessen til Moran prosessen, populasjonsstørrelse
N
0 ble så skalert med standarden skalering av dividere med standardavviket av antall avkom hver enkelt celle har , som er i Moran prosessen. Således populasjonen størrelsen som brukes i Wright-Fisher-prosess er.
Siden den første metoden gir gode resultater for de ikke-nøytrale tilfellet, søkte vi en Wright-Fisher tilnærming bare for den nøytrale tilfellet. Generelt har den Wright-Fisher prosess en lignende fiksering sannsynlighet som Moran prosessen, og dermed kan tjene som en god tilnærmelse av Moran modell. I situasjoner hvor fiksering sannsynligheten er meget liten, differansen mellom de to prosessene øker, og gjør således denne tilnærmelse mindre nøyaktig; men i disse situasjonene tilnærminger skissert ovenfor fører til nøyaktige anslag.
Resultater
Vi undersøkte kvaliteten på tilpasning av tilnærmelser til de numeriske resultatene av de eksakte stokastiske datasimuleringer. Figur 2 viser den passer mellom den første tilnærming og resultater Monte-Carlo simulering i et bredt parameter region (figur 2). Men når trenings verdien av type-2-celler er den samme som av type-0-celler, denne tilnærming ikke gir nøyaktige anslag (figur S1). Vi anser denne parameteren regionen i større detalj senere. Den omfattende analysen viste at sannsynligheten for type-2 feste øker når mutasjon priser er store og egnethet av type 2 celler er stor.
Figuren viser avhengigheten av sannsynligheten for at type 2 celler er festet på tidspunktet
t
på ulike parametre. Resultater av Eq. (15) er angitt med kurvene og de fra direkte datasimuleringer vises med prikker. Resultatene av numeriske beregninger er koblet til og vist som en kurve. Parameterverdier er,; (A-i) og; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d), og (g); (B), (e), og (h); og (c), (f), og (i). (en-i) sirkler og tynne kurver representerer, trekanter og stiplede linjer representerer, og stjerner og dristige linjer representerer. (J-m), og; (J) sirkler og tynne kurver representerer og, trekanter og stiplede linjer representerer og; (K) sirkler og tynne kurver representerer og, trekanter og stiplede linjer representerer og; (L) sirkler og tynne kurver representerer og, trekanter og stiplede linjer representerer og, og stjerner og dristige linjer representerer og; og (m) trekanter og stiplede linjer representerer og, og stjerner og dristige linjer representerer og.
Videre fant vi at det finnes en optimal verdi av trenings av type 1 celler som maksimerer fiksering sannsynligheten for type-2-celler ved et gitt tidspunkt. Dersom egnethet av type-2 celler er den samme som for type 0 celler og hvis mutasjon priser er liten, så den optimale verdien for egnethet av type-1 celler blir en (figur 2c). Dersom den første mutasjonshastigheten er meget stor, så en ufordelaktig virkning av den første mutasjon fører til den høyeste sannsynligheten for type-2 fiksering (figur 2a). Dersom den andre mutasjonshastigheten er meget stor, så en fordelaktig effekt av den første mutasjon resulterer i den høyeste sannsynlighet for type-2 fiksering (figur 2b-c). Dersom egnethet av type-2-celler er større enn den for type-0-celler, er den optimale egnethet av type-1-celler mellom den av type-0 og type-2-celler i de fleste tilfeller (figur 2d-f). Imidlertid, når den første mutasjonshastigheten er meget stor og den andre mutasjonshastigheten er meget liten, da en ufordelaktig første mutasjon igjen fører til at den høyeste sannsynligheten for type-2 fiksering (figur 2d).
Videre, når andre mutasjonshastighet er meget stor og den første mutasjonsfrekvensen er lav, blir optimal egnethet av type-1 celler til og med større enn den av type-2-celler (figur 2d-f). Selv om egnethet av type-2-celler er forventet å være mindre enn den for type-0-celler, kan fiksering likevel forekomme når populasjonen størrelsen er liten (figur 2g-i). Når type to celler er fordelaktige sammenlignet med type-0-celler, gjør tendensen av optimal egnethet av type-1-celler er avhengig av forskjellige verdier av populasjonsstørrelse (figur 2j-m). Når tiden øker, deretter fiksering sannsynligheten av befolkningen med to mutasjoner også øker (data ikke vist).
Vi neste undersøkt spådommer om den alternative metoden, som avgjør alle overganger mellom stater. Ved å bruke den initielle tilstand Eq. (17b) og Eq. (17c) og grensebetingelsen Eq. (17a), vi numerisk bestemt, som representerer fiksering sannsynligheten for type-2 celler før tiden
t
i en populasjon fra
N
type 0 celler. Figur 3 og Figur S2 vise anfall av mot resultatene fra direkte datasimuleringer av Moran modellen i et bredt parameter region av små populasjonsstørrelser. Spådommer gi en nøyaktig tilpasning til simuleringsresultatene.
Figuren viser avhengigheten av sannsynligheten for at type-2-celler er festet på tidspunktet
t
på ulike parametre. Resultater av systematiske beregninger,
W plakater (0,0,
t
), er angitt i kurver og de fra direkte datasimuleringer vises med prikker. Parameterverdier er og; ; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d), og (g); (B), (e), og (h); og (c), (f), og (i). Sirkler og tynne kurver representerer, trekanter og stiplede linjer representerer, og stjerner og dristige linjer representerer.
Videre har vi utført beregningsorientert simuleringer ved hjelp av Wright-Fisher rammeverk for å oppnå den omtrentlige resultatene av Moran modell (se alternativ metode 2 ovenfor). Figur 4 viser tilpasningen mellom resultatene av Wright-Fisher-modell og de av Moran modell. Denne metoden gir nøyaktige spådommer for tilfeller der trenings av type-2 celler er den samme som trenings av type 0 celler.
Figuren viser avhengigheten av sannsynligheten for at type 2 celler er fastsatt til tid
t
på ulike parametre. Resultater av en Wright-Fisher rammeverk er angitt med kurvene og de fra direkte datasimuleringer vises med prikker. Parameterverdier er og; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d), og (g); (B), (e), og (h); og (c), (f), og (i). (en-i) sirkler og tynne kurver representerer, trekanter og stiplede linjer representerer, og stjerner og dristige linjer representerer. (J og k); (J) sirkler og tynne kurver representerer og, trekanter og stiplede linjer representerer og; og (d,h,l,p,t,x,B,F).
doi:10.1371/journal.pone.0065724.s003
(TIFF)
Acknowledgments
The
