Abstract
Formål
Standard behandling for tidlig stadium livmorkreft innebærer kirurgi (hvis mulig), etterfulgt av brachyterapi eller ekstern-bjelke strålebehandling (EBRT) for høyrisikosvulster. EBRT er ikke uten toksisitet, noe som betyr at det kan være vanskelig å gjennomføre for eldre pasienter, som vanligvis har redusert reserve og motstand mot stressfaktorer.
Pasienter og metode
Pasienter i alderen 70 og over behandlet mellom april 2009 og mai 2013 for livmorkreft og fikk IMRT (Intensity-modulert strålebehandling) ble inkludert i denne observasjonsstudie. Imrt kan utføres som adjuvant behandling eller som en eksklusiv behandling for pasienter som ikke kan opereres. De primære endepunktene i denne studien var å vurdere muligheten og toksisitet av bekken IMRT i denne populasjonen. Sekundære endepunkter var å vurdere sykdomsspesifikk overlevelse, total overlevelse, og lokal kontroll. Prediktorer for toksisitet ble også undersøkt.
Resultater
Førti sju pasienter fortløpende ble inkludert i analysen. Median alder ved diagnose var 75 år (range, 70-89 år). Elleve pasienter i alderen 80 år og eldre. Toksisitet ble funnet i trettifire pasienter (72%) i løpet av behandlingen. Blant disse, gjorde toksisitet ikke overstige klasse 2 for 32 pasienter (68%). To pasienter hadde en grad 3 toksisitet (4%). Totalt overlevelse var 87% og 83% ved 1 og 2 år, henholdsvis. Seks pasienter (12,8%) hadde en lokal tilbakefall og ni andre (19,1%) hadde fjernt tilbakefall.
Konklusjoner
Bekkenspiral IMRT for pasienter i alderen 70 år og eldre er mulig med full standard stråledoser det viser at alder over 70 bør ikke anses som en grunn til ikke å utføre optimal behandling
Citation. Bibault JE, Nickers P, Tresch E, Cordoba A, Leblanc E, Comte P, et al. (2014) Feasibility Study of Bekken Helical IMRT for eldre pasienter med livmorkreft. PLoS ONE 9 (11): e113279. doi: 10,1371 /journal.pone.0113279
Redaktør: Shian-Ying Sung, Taipei Medical University, Taiwan
mottatt: 1 august 2014; Godkjent: 22 oktober 2014; Publisert: 25.11.2014
Copyright: © 2014 Bibault et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. Dataene presenteres i artikkelen er tilgjengelig på forespørsel, men kan ikke gjøres tilgjengelig direkte i manuskriptet fordi hver forespørsel må godkjennes av Clinical Trial Commission ( «Kommisjonen interne des Études Cliniques»), på grunn av identifisering pasientinformasjon. Forespørsler kan sendes til: Pr. Eric Lartigau, Radiation Oncology Department, Oscar Lambret Center, 3 rue Frédéric Combemale, 59000 Lille Frankrike [email protected]
Finansiering:. Den strålebehandling avdeling ved Oscar Lambret Comprehensive Cancer Center har en klinisk forskningsprogram delvis finansiert av Accuray. Dr. Lartigau har vært konstituert Chief Medical Officer på Accuray fra april 2014 til september 2014 og har deltatt i samordning av studien, gitt mentorer og redigerte manuskriptet. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Dr. Lartigau har vært konstituert Chief Medical Officer på Accuray fra april 2014 til september 2014 , men dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Pasienter med livmorkreft har en 95% 5-års spesifikk overlevelse når sykdommen er fortsatt lokalisert. I USA, er livmorkreft den åttende årsaken til kreftdød blant kvinner, med 7,780 dødsfall i 2009. Alderdom [1], etnisitet [2], komorbiditet [3], og anemi [4] er de viktigste risikofaktorer for dårlig prognose.
i en studie publisert av Frick et al i 1973, ble alderdom assosiert med kortere overlevelse for pasienter med stadium i sykdom som fikk samme behandling som andre [5]. Aalders et al [6] rapporterte også at dødeligheten ble doblet for pasienter i alderen 60 år og over. Flere nylig, Creutzberg et al viste at alder over 60 år assosiert med en tre ganger økt risiko for lokale tilbakefall (p = 0,003) og høyere sykdomsspesifikk dødelighet (p = 0,02) [7]. Den dårlig prognose forbundet med alderdom er funnet på tvers av alle krefttyper [8] og kunne forklares med mangel på retningslinjer for eldre pasienter på grunn av underrepresentasjon av denne befolkningen i kliniske studier [9]. Men som forventet levealder stiger og så sjansen for å utvikle livmorkreft øker med alderen, er onkologer nødvendig å finne nye måter å håndtere eldre pasienter for å lukke overlevelse gap sett mellom middelaldrende og eldre pasienter.
Standard behandling for tidlig stadium livmorkreft omfatter kirurgi (hvis mulig), etterfulgt av brachyterapi eller ekstern stråle strålebehandling (EBRT) for høyrisikosvulster [10], [11]. Studier har vist at EBRT var ikke uten toksisitet [12], noe som betyr at denne behandlingen kan være vanskelig å gjennomføre for eldre pasienter, som vanligvis har redusert reserve og motstand mot stressfaktorer. I ASTEC /EN.5 studien, de mest signifikante bivirkninger var gastrointestinale eller urogenitale. De kan potensielt hindre gjennomføring av behandling eller i verste fall være livstruende for medisinsk skjøre pasienter.
Intensity-modulert strålebehandling (IMRT) er fortsatt under vurdering for gynekologiske svulster [13] – [16]. Ingen anbefaling i dag eksisterer for å velge IMRT i denne innstillingen. Dette kan imidlertid høy presisjon teknikk kan brukes for å behandle skrøpelige eldre pasienter, som ellers ikke vil kunne få optimale behandlinger. Denne studien ble utført for å vurdere muligheten og toksisitet av IMRT hos eldre pasienter i alderen 70 år eller eldre og behandlet for livmorkreft.
Pasienter og metoder
Pasienter
Pasienter som behandles mellom april 2009 og mai 2013 for livmorkreft og fikk IMRT ble inkludert i denne observasjonsstudie godkjent av vår interne gjennomgang bord. Imrt kan utføres som et adjuvans eller den eksklusive behandling for pasienter som ikke kan opereres. Pasienter kan bli inkludert dersom de var i alderen 70 år eller mer med en Performance Status (PS) ≥2. Pasienter med en historie med noen annen neoplastisk sykdom innen siste 5 år, med kronisk diaré, med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, eller peritonitt ble ekskludert.
Oppfølgings
Toxicity ble vurdert ved hjelp NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminologi Kriterier for bivirkninger) v4.0 skala. Sekundært mål var å vurdere sykdomsspesifikk overlevelse, total overlevelse og lokal kontroll. De RECIST (Response evalueringskriterier i solide tumorer) kriterier ble brukt for å vurdere behandlingseffekten [17].
Behandling planlegging
CT-skanning ble formet i henhold til RTOG (strålebehandling Oncology Group) retningslinjer [18]. PTV (Planning Target Volume) ble oppnådd etter en automatisk utvidelse på 5 mm på CTV (Clinical Target Volume). Minst 95% av den mottatte PTV 95% av den foreskrevne dose. Pasienter som behandles med adjuvans IMRT for type I N0 svulster fikk 45 Gy. Pasienter med type II svulster eller lymfeknutemetastaser fikk 50,5 Gy. For pasienter som ikke kan opereres og behandles utelukkende med IMRT, GTV (Gross Tumor Volume) inkludert livmor og makroskopiske lymfeknuter. CTV inkludert GTV, og den øvre tredjedel av vagina. En 5-mm margin ble brukt til CTV for å få PTV. Seksti Gy til CTV med en økning på 10 Gy til GTV ble foreskrevet for disse pasientene. Endetarmen, sigmoid tykktarm, tynntarm hulrom, blære, og huden ble profilert som organer i fare. Dose begrensninger for organene i fare er presentert i tabell S1 i filen S1.
Behandling levering
Behandlinger ble utført på to identiske Tomotherapy systemer (Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA) med daglig MVCT ( høyspenningsutstyr Computed Tomography) for å kontrollere posisjoneringen av pasientene og organer i fare. Pasientene ble bedt om å ha en fordøyelseskanal og urin forberedelse (tom rektum og halvfull blære). Avføringsmidler og strenge instrukser ble gitt til pasienter for å oppnå en god forberedelse til behandling før planlegging CT-skanning og før hver behandlingsrunde.
Statistisk analyse
dosevolum Histogrammer (DVHS) for PTV, rektum, sigmoid tykktarm, tynntarm og blære ble eksportert fra Tomotherapy planlegging stasjonen for å utføre korrelasjoner med rapportert toksisitet. Overlevelse ble beregnet fra datoen behandlingen var ferdig til datoen for død eller tilbakefall. Prediktive faktorer for toksisitet ble undersøkt ved hjelp av Wilcoxon Mann-Whitney test. Faktorer testet inkluderer tidligere kirurgi, behandling volum (PTV), D2%, D50%, D2cc, D10cc, D30cc til tynntarm, sigmoid tykktarm og endetarm. Total overlevelse, sykdomsspesifikk overlevelse og lokal kontroll ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Sammenhenger mellom overlevelse og pasientkarakteristika ble beregnet ved hjelp av logrank test med p-verdi 0,05. Alle analyser ble utført med Stata v11.2 (StataCorp 2009. Stata statistisk programvare. Slipp 11. College Station, TX. StataCorp LP)
Etikk
Denne studien ble godkjent av den interne moral styre vår institusjon (Clinical Trial-kommisjonen, «Kommisjonen interne des Études Cliniques»). Vår Institutional Review Board fravikes behovet for skriftlig informert samtykke fra deltakerne. Franske lover (data, datainnsamling og frihet lov, januar 6th 1978) oppgir at i tilfelle av single-center, retrospektiv studie basert på allerede registrerte og lagrede data, er det ikke behov for spesifikk skriftlig informert samtykke.
Alle pasienter har blitt muntlig orientert om mulig bruk av sine innsamlede data for fremtidig forskning. Avtalen N1034071 ble hentet fra «National Commission om data-innsamling og Freedom» ( «Commission Nationale Informatique et Liberte «») for gjennomføringen av denne studien.
Resultater
Pasienter og behandlinger
Førti-syv påfølgende pasienter i alderen 70 år og eldre ble behandlet med IMRT mellom april 2009 og mai 2013. Oscar Lambret Cancer Center. Median alder ved diagnose var 75 år (fra 70-89). Tretti seks pasientene var mellom 70 og 80 år gamle (76,6%). Elleve pasienter var 80 år eller eldre. Førti-fire pasienter ble behandlet for type I livmorkreft og ni for en type II svulst. Tretti-sju pasienter (86,1%) hadde en som scorer ≤1. Pasientenes egenskaper er presentert i tabell 1. Førtien pasienter fikk adjuvant, og tre pasienter IMRT monoterapi fordi de ikke var kandidater for kirurgi. En pasient som gjennomgår adjuvant ekstern strålebehandling ikke fullføre behandlingen på grunn av en grad 3 fordøyelses toksisitet. Behandlingen ble stoppet ved 38.64 Gy og kunne ikke være ferdig. Ti pasienter fikk samtidig kjemoterapi (cisplatin 50 mg /m2 i.v., 2 sykluser under strålebehandling, 3-ukers intervall). Pasientene fikk høy dose brakyterapi til vaginal cuff etter IMRT ble gjennomført (to fraksjoner av 6 Gy foreskrevet til vaginalslimhinnen).
Behandling varighet, totaldose, antall fraksjoner, og dose /fraksjon er vist i tabell 2. Median D98% for PTV var 43,6 Gy. Komplett dosimetriske data er vist i tabell S3 i filen S1.
Akutt giftighet
toksisitet ble funnet i 34 pasienter (72%) i løpet av behandlingen. Blant disse, gjorde toksisitet ikke overstige klasse 2 for 11 pasienter (23%). To pasienter hadde en grad 3 toksisitet (4%). De mest vanlige toksisitet var: fordøyelsesenzymer (51%), urologiske (21%), tretthet (15%), og smerte (13%). En grad 3 bivirkning ble påtruffet i en pasient som får kjemoterapi som hadde anemi som krever blodoverføring og i en annen pasient som gjennomgår adjuvant ekstern strålebehandling som hadde en grad 3 diaré som førte til behandlingsavbrudd. Toksisitet er rapportert i tabell 3.
Måle data var tilgjengelig for 41 pasienter. Median kumulative doser når de toksiske effektene dukket opp er vist i tabell S2 i filen S1. Median kumulativ dose ved toksisitet dukket opp var 27,9 Gy for fordøyelses toksisitet, 44 Gy for urologiske toksisitet, og 36 Gy for tilfeller av bekkenløsning. Det var ingen statistisk sammenheng mellom foregående operasjon og toksisitet (p = 1). En statistisk signifikant korrelasjon ble funnet mellom størrelsen på PTV og urin toksisitet (p = 0,021). Angående fordøyelses giftighet, maksimal sted dose til tynntarmen, sigmoid og endetarm ble funnet ansvarlig. Måle terskler ble beregnet for hvert organ i fare for alle fordøyelses toksisitet og klasse 2 og høyere toksisitet. Resultatene er vist i figur 1. For tynntarm, ble en maksimal dose på 45,5 Gy til to cc knyttet til et høyere antall karakteren 2 fordøyelses toksisitet (p = 0,007). Maksimal dose på 49 Gy til to cc sigmoid colon var knyttet til en høyere forekomst av toksisitet (alle klasse, p 0,001). For endetarmen, ble en maksimal dose på 47 Gy til 2 cc av volumet knyttet til høyere forekomst av toksisitet (alle grader, p = 0,002).
Overlevelses
Ni pasienter ( 19%) døde i løpet av oppfølgingen. Fem (11%) av dem døde av kreft progresjon. Totalt overlevelse var 87% og 83% ved 1 og 2 år, henholdsvis (figur 2). Sykdomsfri overlevelse var 67% og 54% ved 1 og 2 år, henholdsvis. Seks pasienter (12,8%) hadde en lokal tilbakefall (figur 3) og ni andre (19,1%) hadde fjernmetastaser. Alder, fedme, WHO (World Health Organization) status, ble FIGO (International Federation of gynekologi og fødselshjelp), klasse, mottatt av PTV dose, og samtidig kjemoterapi testet som prognostiske faktorer og ingen statistisk signifikant sammenheng ble funnet.
Diskusjoner
Siden 1973, flere studier har beskrevet eldre alder som en dårlig prognose faktor for pasienter med livmorkreft [5] – [7]. Imidlertid er den sanne påvirkning av alder på total overlevelse fortsatt gjenstand for debatt. To nyere studier viser at høy alder var en avgjørende faktor for dårlig prognose hos disse pasientene [19] – [21]. Men i 2011, Fleming et al. utført en retrospektiv analyse av 338 pasienter med stadium IA til IIB endometrioid endometrial adenokarsinom og viste at etter justering for andre dårlig prognose faktorer som klasse og koronarsykdom, alder ikke lenger var en betydelig variabel for total overlevelse (p = 0,17) [22 ]. Jo lavere total overlevelse hos denne pasientgruppen kan skyldes komorbiditet snarere enn livmorkreft. Derfor kronologisk alder bør ikke endre behandlingsindikasjoner, som bør tilpasses individuelt basert på WHO Performance Status og komorbiditet. I tråd med dette, bør eldre alder i seg selv ikke være en kontraindikasjon for riktig kirurgisk behandling av eldre kvinner med livmorkreft siden perioperative komplikasjoner priser er lik hos yngre pasienter [23]. En seer (Surveillance, Epidemiology, og sluttresultatet Program) analyse utført mellom 1992 og 2002 slo fast at dårlig prognose forbundet med høy alder kan være delvis knyttet til redusert hyppigheten av kirurgisk behandling hos eldre pasienter [24].
Adjuvant strålebehandling er indisert hos høyrisikopasienter med livmorkreft behandles med kirurgi [12]. The Post Operativ strålebehandling i livmorkreft (PORTEC-1) prøve [25] viste at 3D-CRT redusert de 15-års estimat lokoregionalt tilbakefall til 5,8% (vs 15,5%) (p 0,001) uten signifikant forskjell på 15 -års generelle overlevelse (52% versus 60%, p = 0,14). Til tross EBRT effekt ved å redusere lokoregionalt tilbakefall, forfatterne konkluderte med at EBRT bør unngås hos pasienter Wilh lav og middels risiko livmorkreft på grunn av høyere priser på RT-relaterte komplikasjoner som urininkontinens, diaré og fekal lekkasje. Den PORTEC-2 rettssaken mot vaginal brachyterapi (VBT) med EBRT for postoperativ adjuvant behandling og viste at VBT var effektiv i å sikre vaginal kontroll med færre gastrointestinale toksiske effekter [26]. Standard strålebehandling teknikker som brukes til å behandle bekkenet etter hysterektomi for livmor corpus karsinom besto i disse studiene av to- til firefelt behandlinger. Hele innholdet av bekkenet bestråles til den foreskrevne dose, inkludert blære, tynntarm, colon sigmoideum, og rektum. Overholdelse av behandlingen kan være vanskelig å oppnå med denne teknikk, spesielt hos eldre pasienter [27]. Alektiar et al publisert en studie [19] for å bestemme påvirkning av alderdom ( 70 år) på utfallet i en gruppe pasienter med livmorkreft som ble behandlet med enkel hysterektomi etterfulgt av adjuvant 3D-CRT (3D konforme strålebehandling) . De rapporterte en 20% rente av ikke-kompatible 3D-CRT og viste at tilbakefallsraten var 7% hos pasienter med behandling avvik sammenlignet med 3% hos pasienter uten avvik. Dette resultatet kan tyde på at en del av dårlig prognose forbundet med alderdom i endometrial cancer kan forklares med ikke-optimal behandling, fordi stråle onkologi kan være motvillige til å utføre behandlingen fulldose og bestemmer seg for å redusere den foreskrevne dose, eller til og med unngå strålebehandling helt .
Tomotherapy og imrt kan levere en høy dose av stråling til en uregelmessig konkavt formet klinisk mål-volum, skåner de tilstøtende normalt vev [28]. IMRT har blitt stadig mer brukt til å behandle gynekologiske kreftformer. Flere studier har vist at denne teknikken kan redusere volumet av organer i fare bestrålt i forhold til 3DRT i adjuvant setting der tynntarmen er ofte funnet i bekken [29] – [32]
Selv om vi ikke har. samle de kliniske og dosimetriske data for våre yngre pasienter, kan vi likevel sammenligne toksisitet med en studie publisert av Barillot et al. [16] Dette fase II-studie vurdert effekten av postoperativ intensitet modulert strålebehandling på akutt mage-tarm giftighet for pasienter med livmorkreft. Fra mai 2008 til april 2010, ble 49 pasienter fra 6 sentre inkludert. 46 tilfeller var tilgjengelig for analyse. Median alder var 65,5 y.o. ± 8,9 år (ti år yngre enn i vår studie). Tretti seks pasienter (75%) fikk en ekstra vaginal hvelv boost på 6-10 Gy levert av HDR (High Dose Rate) brachyterapi i 1 eller 2 fraksjoner. 27% av pasientene (95% KI 14,5 til 39,7%) utviklet minst en mage-tarm-klasse 2 bivirkning (diaré i 92% av tilfellene), som i hovedsak skjedd i uke 4 og uke 5 (som er i tråd med vår egen data). Ingen event som tilsvarer karakteren 3 eller høyere ble registrert. Fem pasienter klaget på slutten av gastrointestinale hendelser (klasse 1 diaré). Tidlig toksisitet også inkludert cystitt eller hyppig vannlating (92% av pasientene). Samlet sett i denne populasjonen, toksisitet var svært lav, som i studien som presenteres her.
En annen potensiell fordel med IMRT for adjuvant eller eksklusiv behandling av livmorkreft er sparsom av bekken benmargen. RTOG 0418 er en fase 2-studie teste muligheten for å levere postoperativ IMRT for livmorhals og livmorkreft som 43 pasienter med livmorkreft ble inkludert [33]. På slutten av rettssaken, forfatterne konkluderte med at den begrenser volumet på bestrålt benmarg var assosiert med redusert forekomst av hematologisk årsak og kan forbedre toleranse for kjemoterapi, som er konsistent med våre resultater. Bare én pasient hadde grad 3 hemotoxicity krever blodoverføring
Vi tror de kliniske fordelene ved IMRT bør benyttes for eldre pasienter av flere grunner. For å kunne foreskrive den fulle stråledose uten avvik fra standard behandling; å bedre skreddersy behandling til overs fordøyelsesorganer og benmarg; og for å hindre forverring av pre-eksisterende komorbiditet i denne populasjonen. Vår studie er den første til å vurdere muligheten for bekken IMRT hos eldre pasienter. Alle pasienter, men en ferdig sin behandling. Et flertall (n = 34, 72%) av våre pasienter hadde toksisitet: de fleste av dem var klasse 1 (n = 21, 44,7%). Elleve pasienter (23%) hadde klasse 2 toksisitet og 2 pasienter hadde grad 3 hematologisk (n = 1, 2%) og fordøyelses toksisitet (n = 1, 2%). De vanligste bivirkningene var fordøyelses (n = 24, 51%) og urologisk (n = 10, 21,3%). Disse prisene kan ikke sammenlignes med toksisitet rapportert i PORTEC-en rettssak fordi at rettssaken ikke bruke CTCAE skala for å rapportere og grad disse symptomene. PORTEC-2 [26] og GOG fase III [34] forsøk derimot brukt samme skala, men fokusert analysen på langsiktige resultater og ikke spesifikt rapportere om akutt giftighet, som er den viktigste grensen til bekken strålebehandling i en eldre befolkning.
de begrensningene i vår studie er begrenset oppfølging av pasientene og den retrospektive natur av analysen, men toksisitets prisene er akseptabelt og resultatene ser ut til å validere dosebegrensninger vi brukte for studien (tabell S1 i filen S1). Det bør bemerkes at denne behandlingen ble gjort mulig med strenge fordøyelseskanal og urin Instruksjonene og daglig MV-CT reposisjonering og kunne vise seg å være vanskelig å reprodusere i en annen innstilling. Vår studie viste også viktigheten av den maksimale flekk dose av tynntarmen, sigmoid kolon og rektum. Disse dosimetriske faktorer bør nøye vurdert for behandling planlegging i denne populasjonen.
Konklusjoner
Bekkenspiral IMRT for pasienter i alderen 70 år og eldre er mulig med full standard stråledoser, når strenge dosebegrensninger kan brukes til bekken fordøyelses vev og blære. Ingen store toksisitet ble rapportert. Disse dose begrensninger bør anvendes for å redusere toksisitet og tillate full behandling fullført. I denne studien pasientenes overlevelse var i tråd med overlevelse rapportert i andre studier, som viser at alder over 70 bør ikke anses som en grunn til ikke å utføre optimal behandling. En fase III randomisert multisenterstudie (NCT01641497) er nå i gang for å sammenligne IMRT til 3D-CRT i denne populasjonen og videre validere disse resultatene.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
Inneholder Tabeller S1-S3
doi:. 10,1371 /journal.pone.0113279.s001 plakater (DOC)
