Abstract
Innledning
Risikoen for overbehandling i lavt avansert PTC etapper har bedt leger å søke etter nye pålitelige prognostiske faktorer. Tilstedeværelsen av
BRAF
mutasjon, den hyppigste molekylære arrangement i PTC, synes å være en god kandidat. Men det er fortsatt mangel på randomiserte studier og dens betydning har blitt bevist av retrospektive analyser, som involverer en stor gruppe pasienter. Spørsmålet er om denne faktoren er nyttig i mindre populasjoner, preget for spesialiserte sentre. Dermed Hensikten med studien var å evaluere bruken av
BRAF
mutasjon som en potensiell prediktiv markør i PTC pasienter.
Material
233 PTC emner behandlet mellom 2004- 2006 ble retrospektivt analysert. Stage PT1 ble diagnostisert i 64,8% av pasientene og lymfeknutemetastaser i 30,9%. Median oppfølgingstid var 7,5 år.
BRAF
V600E
mutasjon ble vurdert postoperativt i alle tilfeller.
Resultater
BRAF
V600E
mutasjonen ble funnet i 54,5%. Det var hyppigere hos pasienter 45 (p = 0,0001), og er forbundet med større tumorstørrelse (p = 0,004). Pasienter med svulster = 10 mm ble overrepresentert blant
BRAF
negativ befolknings (p = 0,03). Ingen sammenheng mellom
BRAF
mutasjon og andre clinicopathological faktorer ble observert.
BRAF
status ble assosiert verken med tilbakefall eller med sykdomsfri overlevelse (DFS) (p = 0,76). Lymfeknutestatus, extrathyroidal invasjon og tumorstørrelse påvirkes vesentlig DFS.
Konklusjon
Risikoen for PTC tilbakefall er i hovedsak knyttet til tilstedeværelsen av lymfeknutemetastaser og extrathyroidal invasjon, mens ingen innvirkning på
BRAF
V600E
mutasjonen er påvist
Citation. Czarniecka A, Kowal M, Rusinek D, Krajewska J, Jarząb M, Stobiecka E et al. (2015) Risikoen for tilbakefall hos papillær skjoldbruskkjertelen (PTC) i sammenheng med
BRAF
V600E
Mutation Status og andre prognostiske faktorer. PLoS ONE 10 (7): e0132821. doi: 10,1371 /journal.pone.0132821
Redaktør: Paula Soares, IPATIMUP /Det medisinske fakultet ved Universitetet i Porto, Portugal
mottatt: 5 mars 2015; Godkjent: 18 juni 2015; Publisert: 15.07.2015
Copyright: © 2015 Czarniecka et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. studien ble delvis finansiert av polske National Science Center tilskuddet NN 403 194340 til AC studien ble også gjennomført som et internt forskningsprosjekt i MSC Memorial Cancer Center og Institute of Oncology, Gliwice Branch, Polen. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Den økende forekomsten av skjoldbruskkjertelkreft, spesielt lav risiko etapper har nylig blitt observert over hele verden [1,2,3,4]. Det økende antall lav-trinns PTC har hevet diskusjon om optimal terapeutisk strategi, herunder omfanget av operasjonen, indikasjoner til profylaktisk sentral lymfeknute (LN) disseksjon og adjuvant radiojod behandling [5-9]. Prognosen i differensiert skjoldbruskkjertelkreft er generelt god. Men ca 10-15% av pasientene utvikler lokale eller fjerne residiv [8,10,11]. Det er viktig å skape strategier for tilstrekkelig pasienter lagdeling for å unngå risiko for suboptimal behandling hos høyrisikopasienter [9,12-15] og samtidig for å hindre betydelig terapi nedtrapping hos pasienter med klinisk lat sykdom.
Søker etter molekylære markører er en mulig måte å oppnå dette målet.
BRAF
V600E
mutasjon, som er den hyppigste onkogene hendelsen og observert i ca 50% av PTCs, er en av de beste kandidatene [2,16,17]. Denne mutasjonen, aktivering av MAPK vei, spiller en avgjørende rolle i ondartet fenotype av PTC. Tilstedeværelsen av
BRAF
mutasjon kan bli oppdaget preoperativt, på tidspunktet for første diagnose fra en finnålsaspirasjon prøven, og dermed kan det påvirke valg av videre behandlingsstrategi [5,12,15,18- 21]. Den prognostiske betydningen av
BRAF
mutasjon har blitt analysert siden landemerket studier, men med kontroversielle konklusjoner [7,10,12,22-26]. Så langt har det vært fortsatt mangel på randomiserte studier som støtter den prognostiske betydningen av
BRAF
mutasjon. Nylig publiserte retrospektive, multisenter analyser, som involverer en stor gruppe av PTC pasienter har vist sammenhengen mellom
BRAF
mutasjon og både kreftrelatert dødelighet og PTC tilbakefall, om enn delvis avhengig av andre sykdom risikofaktorer [27,28] . Oppstår spørsmålet om
BRAF
mutasjon er også nyttig som en prognostisk faktor i mindre populasjoner, preget for spesialiserte kirurgiske sentre. Dermed er målet med denne studien var å evaluere tilstedeværelsen av
BRAF
mutasjon som en potensiell prediktiv markør i PTC pasienter og dens mulige tilknytning til sykdom prognose med henvisning til andre clinicopathological risikofaktorer.
Materiale og metode
To hundre trettiåtte PTC pasienter diagnostisert med tynn nål aspirasjon biopsi ble analysert i en retrospektiv måte (S1 tabell). Disse pasientene ble valgt ut fra populasjonen av alle pasienter behandlet kirurgisk ved Institutt for Onkologisk og rekonstruktiv kirurgi ved Center of Oncology-M. Sklodowska-Curie Memorial Institute, Gliwice Branch, oppfylle følgende kriterier: 1) drives hovedsakelig mellom 2004-2006, 2) med FFPE materiale tilgjengelig for molekylær analyse, 3) med PTC postoperativ bekreftelse på histopatologisk vurdering. Gruppen besto av 209 kvinner (87,8%) og 29 menn (12,2%). Tilstedeværelsen av
BRAF
V600E mutasjon ble evaluert i alle fag. De fleste PTC tumorer (151; 63,4%) ble diagnostisert som T1. Spredning til lymfeknuter ble observert i 77 (32,4%) pasienter, mens fjernmetastaser i 8 (3,4%) pasienter. Gjennomsnittlig tid på oppfølging var 7,1 år, median 7,5 år (variasjon: 4 måneder til 9,93 år). Fem pasienter, iscenesatt T4N1M1, diagnostisert med disseminert PTC, ble ekskludert fra videre analyse. Tre av dem var
BRAF product: (+) og 2 andre
BRAF product: (-). Blant dem en pasient døde på grunn av skjoldbruskkjertelkreft. Det bør understrekes at 88 pasienter i denne gruppen ble tidligere beskrevet i en liten pilotstudie i 2010 [29].
detaljert analyse involverte 233 (25 menn, 208 kvinner) PTC fag, M0 ved diagnose. Gjennomsnittsalderen var 46,2 år (median 46,1). Alle fag gjennomgikk total tyreoidektomi med rutine sentral halsen LN disseksjon. I 172 (73,8%) av pasientene var det valgfag sentral lymphadenectomy på 61 pasienter (26,2%) terapeutisk prosedyre ble gjort. I tillegg ble ensidig LN hals disseksjon utført på 43 pasienter (18,5%) og bilateral halsen lymphadenectomy i 9 (4%) N1 tilfeller. To hundered og tjuesyv (97,6%) pasienter fikk adjuvant radiojod behandling. Ett hundre og nitti seks (84,1%) av pasientene fikk én behandling. I 31 (11%) var mer enn ett nødvendig. L-tyroksin med undertrykkende doser ble gitt til alle pasienter med dosereduksjon når indikert
I løpet av videre oppfølging tilbakevendende PTC ble observert hos 12 pasienter (5,15%). 9 pasienter utviklet lokalt tilbakefall, mens fjernmetastaser ble diagnostisert i tre T3 fag (2 pasienter hadde både fjernmetastaser og lokalt tilbakefall) (tabell 1).
M0 pasienter primært operert på grunn av thyroideakarsinom mellom 2004 og 2006. Distant metastaser ble diagnostisert under oppfølging i tre T3 pasienter.
Etikk erklæringen
studien ble utført etter godkjenning av bioetikkomité MSC Memorial Cancer Center og Institute of Oncology, Gliwice Branch. Informert skriftlig samtykke ble innhentet fra alle pasienter eller omsorgsperson for bruk av deres vev for analyse i denne studien. Alle kliniske data ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
Evalueringen av
BRAF
mutasjon ble gjort etter at DNA-ekstraksjon fra 10 mikrometer tykke deler av FFPE- vev (5 seksjoner per blokk) innledes med deparaffinisation hjelp av en enkelt xylen ekstraksjon og rensing med 98% etanol. DNA ble utført med Qiagen DNeasy Blood Tissue Kit, i henhold til produsentens protokoll (Qiagen GmbH, Hilden, Tyskland). DNA-konsentrasjonen ble evaluert ved anvendelse av den Nanodrop ND-100 microspectrophotometer. PCR ble utført med primere som spenner
BRAF
kodon 600: F-5′-tgttttcctttacttactacacctca-3 «og R 5′-gcctcaattcttaccatcca3». PCR-produktet ble enn analysert med Sanger direkte sekvenseringsmetode på 3130xl Genetic Analyzer Applied Biosystems (Life Technologies, Carlsbad CA, USA).
Statistisk analyse ble utført med bruk av IBM SPSS statistikk 22 og JMP 10 (SAS Institute, Cary, NC, USA) programvare. Analysen av overlevelsesdata ble utført ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, med log-rank test sammenligning mellom undergrupper. Multivariat overlevelsesanalyse ble utført ved Cox-metoden. Kontinuerlige variabler ble analysert med ikke-parametrisk U Mann-Whitney test, mens sammenslutninger av kategoriske variabler ble vurdert av den eksakte Fisher test. Klassifisering og regresjon Trees ble brukt til å visualisere data.
Resultater
Frekvensen BRAF mutasjon
BRAF
V600E mutasjon ble funnet i 127 /233 (54,5%) PTC pasienter (fig 1).
BRAF
mutasjon var hyppigere hos eldre pasienter (64,5%) sammenlignet med yngre gruppen under 45 år (56,9%) (p = 0,0001). Gjennomsnittsalderen i BRAF (+) gruppe var 49,6 år (median: 51,1 år), mens i BRAF (-) 42,0 år (median: 41,4 år), henholdsvis. Pasienter med
BRAF
mutasjon var eldre enn pasienter uten mutasjonen (p 0,01). Det var til stede litt oftere hos menn (60%) enn kvinner (53,4%), men forskjellen var ubetydelig, sannsynligvis på grunn av lavt antall av de mannlige pasientene (p = 0,67) (figur 1).
MUT-BRAF-positive prøvene; WT-BRAF-negative prøver.
Sammenhengen mellom BRAF mutasjon og tumorstørrelse
BRAF
V600E
mutasjon var assosiert med større tumorstørrelse (figur 2). Den gjennomsnittlige tumorstørrelse i
BRAF product: (+) pasienter var bare litt større enn i
BRAF product: (-) gruppe (16,5 mm vs 13 mm, henholdsvis median verdier 13 mm vs 10 mm , p = 0,004). Når PT1 fasen ble ansett ( = 20 mm), var det ingen signifikant forskjell mellom
BRAF product: (+) og (-) gruppe, 62,2% og 75,8%, henholdsvis (p = 0,11). Omvendt fagene både med svulster = 10 mm i diameter og microcarcinoma (unifocal pT1a) var overrepresentert blant
BRAF product: (-) befolkning: i
BRAF product: (-) svulster var det 47 pasienter med tumorstørrelse til 10 mm (49,5%) vs 39 blant
BRAF product: (+) (30,7%, p = 0,03). Papillær microcarcinomas utgjorde 40% av
BRAF product: (-) gruppe (38 pasienter) og 22% av
BRAF product: (+) gruppe (28 pasienter, p = 0,01) (tabell 2) .
Sammenhengen mellom BRAF mutasjon og andre clinicopathological faktorer
Vi har observert noen sammenheng mellom
BRAF
status og multifokaliteten (31,5% av
BRAF product: (+) vs 34,9% av
BRAF product: (-)), skjoldbruskkjertelen kapsel invasjon (26,8% i
BRAF product: (+) og 24,5% i
BRAF
(-), vaskulær invasjon (4% i
BRAF product: (+) og 5,7% i
BRAF product: (-)) LN metastaser (26,8% i
BRAF
(+) og 35,8% i
BRAF product: (-) eller fjernmetastaser (0,8% i
BRAF product: (+) og 1,9% i
BRAF product: (-)) ( Tabell 2).
foreningen for kreft tilbakefall med BRAF status og andre clinicopathological faktorer
kreft tilbakefall ble diagnostisert i 12/233 (5,15%) pasienter. Etter 5 års oppfølging 93 % av pasientene var fortsatt sykdomsfri. Ingen dødsfall skjedde i den analyserte gruppen.
BRAF
status ble assosiert verken med kreft tilbakefall heller ikke med tiden til tilbakefall. Innenfor
BRAF product: (+) gruppe 7 kreft tilbakefall ble notert (5,5%), inkludert 6 lokale tilbakefall og 1 fjernmetastaser, mens i
BRAF product: (-) gruppe 5 kreft tilbakefall ( 4,7%) ble rapportert, inkludert 3 lokale tilbakefall og 2 tilfeller av lokale tilbakefall med samtidig metastatisk sykdom. Det var ingen forskjell i DFS mellom
BRAF product: (+) og
BRAF product: (-) grupper (fig 3; p = 0,76)
Men den. lymfeknutestatus var sterkt assosiert med kreft tilbakefall (fig 3). Det var ingen tilbakefall i N0 pasienter, mens alle 12 (16,7%) ble diagnostisert i N1 gruppe. Alle tilbakefall hos pasienter som hadde macrometastases til lymfeknutene. I alle av dem ensidige eller bilaterale metastaser til cervical lymfeknuter ble notert. I 7 pasienter (58%) ekstranodale forlengelse (extracapsular forlengelse av lymfeknutemetastaser) ble observert. Alle av dem mottok radiojod terapi. I nesten alle tilfeller fullstendig remisjon av sykdommen ble nådd. . (Tabell 3)
En sterk assosiasjon ble også observert med henvisning til extrathyroidal invasjon: 5-års DFS hos pasienter uten og med skjoldbrusk kapsel infiltrering var 98% og 83%, henholdsvis (p = 0,002 , fig 3). Tumor diameter signifikant korrelert med risikoen for tilbakefall-større tumorstørrelse øket risiko, med fare forhold på 1,39 per 10 mm diameter (p = 0,033). Det var en trend mot sammenslutning av alder med prognose: per 10 år vi har observert 0,7 reduksjon av risiko for tilbakefall (HR 0,696, 95% KI 0,48 til 1,01). Det ble ikke observert noen forskjell mellom pasienter yngre og eldre enn 45 år når disse to gruppene ble sammenlignet. I tillegg multifokal tumorvekst (p = 0,99), vaskulær invasjon (p = 0,23) og kjønn (p = 0,47) ikke påvirke utfallet.
Foreningen for kreft tilbakefall med BRAF status og radiojod behandling
i tillegg har vi ikke observere forskjellene i den kumulative radiojod aktivitet gitt (p = 0,55) eller antall
131I terapi kurs (p = 0,73) for å nå sykdomsfri status mellom BRAF (+) og BRAF (-) grupper. I BRAF (+) gruppe 110 pasienter (86,6%) var i fullstendig remisjon etter en enkelt
131I-terapi (dose på 100 mCi) og 86 (81,1%) pasienter i BRAF (-). 7 kreft tilbakefall ble observert i BRAF (+) gruppe 1 pasient fikk enkelt terapi, 4 pasienter to terapikurs og 1 pasient 4 Radiojodkinetikk behandlinger. Komplett remisjon ble oppnådd i 6 pasienter etter behandling. En pasient med lungemetastaser uten radiojodopptak mottok en dose på 200 mCi og presentert med stabil sykdom. (Tabell 3)
I BRAF (-) gruppe 5 kreft tilbakefall ble lagt merke til. En pasient fikk én behandling, 2 pasienter doble og 2 pasienter 4 behandlinger. Komplett remisjon ble oppnådd hos alle pasienter i BRAF (-). Gruppen (tabell 3)
Association of LN metastaser med andre kliniske parametre
Blant de andre risikofaktorer knyttet til LN metastaser, bekreftet i univariate analysen var extrathyroidal invasjon (p = 0,00), multifokal tumorvekst (p = 0,02) og større tumordiameter (p = 0,00). Lymfeknutemetastaser oppstod signifikant hyppigere hos pasienter med større svulst diameter (HR 1,68 per 10 mm svulst diameter), mens deres sannsynlighet redusert med pasientens alder (HR 0,68 per 10 år). N1 pasientene var yngre (gjennomsnittsalder 41 år, median 36 år) i forhold til pasienter uten lymfeknuteaffeksjon (gjennomsnittsalder 49 år, median 52 år, p 0,001). Tumor størrelsen var større i N1 pasienter (gjennomsnitts diameter 19 mm, median diameter 15 mm) enn i N0 personene (gjennomsnittlig diameter 13 mm, median diameter 10 mm, p 0,001). Det var imidlertid ingen sammenheng mellom LN metastaser og
BRAF
status (p = 0,13), kjønn (p = 0,29) og vaskulær invasjon (p = 0,18).
Multivariatanalyse
Vi prøvde å utføre den multivariate analysen. Men, som beskrevet ovenfor, i undergruppen av pasienter med ingen nodemetastaser (N0) var det ingen enkelthendelser av kreft tilbakefall, og dermed analyse av sammenhengen med kliniske parametre og
BRAF
status i multivariate innstillingen var umulig hvis nodemetastaser har vært betraktet som en variabel i modellen. Samtidig, både i vår gruppe og andre studier den prognostiske betydningen av lymfeknutestatus er så sterk at denne faktoren ikke kunne utelates. Dermed forsøkte vi å analysere og visualisere data fra CART-metoden. Selv om undergrupper er for små til å gi signifikant sammenheng, kan det bli lagt merke til at både lymfeknutestatus og thyroid kapsel infiltrering uavhengig gi noen vesentlig informasjon om tilbakefall. Den tilbakefall Risikoen er noe høyere i
BRAF
-mutated pasienter i forhold til
BRAF
villtype pasienter, selv om de små forskjellene er ikke signifikante i disse små undergrupper (fig 4).
antall pasienter som er gitt, andelen av stolpene er proporsjonal med antall pasienter.
Når multivariat Cox regresjon ble utført i undergruppen av pasienter N1, bare thyroid kapsel invasjon ble påvirke risiko for tilbakefall (HR 5,1, p = 0,014). Ingen sammenslutning av
BRAF
status ble funnet i multivariat analyse i denne N1 gruppen.
Diskusjoner
For tiden er det motstridende syn på rollen som
BRAF
mutasjon som en risiko prediktor i PTC. I vår studie den prognostiske betydningen av
BRAF
mutasjon i en gruppe av hovedsakelig tidlig stadium PTC pasienter er svak og kan ikke bli oppdaget. Dens prognostisk betydning har vært en del debatt i 10 år [7,10,12,14,22,23,25,26,30,31]. På grunn av relativt lav dødelighet i PTC, spesielt i lave avanserte tilfeller med gode behandlingsresultater, de fleste studier konsentrere seg om sammenhengen mellom
BRAF
status og sykdomsfri overlevelse [7,23,25,32, 33]. Kebebew på
al
. [7] viste at
BRAF
mutasjonen ble uavhengig assosiert med tilbakevendende og vedvarende sykdom. I multivariat analyse, tilstedeværelse av
BRAF
mutasjon og LN metastaser uavhengig påvirket ugunstig utfall. I motsetning til sine studier, gjorde vi ikke observere effekten av
BRAF
status på DFS, men vår studie viser en signifikant sammenheng mellom dårlige resultater og LN status eller extrathyroidal invasjon.
Selv om foreningen av
BRAF
med dårlig prognose ble ikke observert i denne studien, en rekke rapporter viser påvirkning av
BRAF
mutasjon på pasientenes prognose selv i lav-risiko PTC [12,30,31 , 34]. Dette funnet er spesielt viktig som de fleste PTCs er nå diagnostisert i en lav scene. Også i vår studie nesten 75% av pasientene var T1-T2 ved diagnosetidspunktet.
Men mange papirer klarer å demonstrere en sammenheng mellom
BRAF
mutasjon og prognose [21,35, 36], herunder utført i koreanske og japanske populasjoner studier der forekomsten av
BRAF
mutasjon er høyere enn i Europa og USA (70-80%) [10,18,35,37-39] .
forskjellene mellom de publiserte data kan være relatert til gruppestørrelse, tidspunkt for oppfølging, tilbakefall og distinkte behandlingsalgoritmer i bestemte land. For eksempel, i en studie med 110 PTC pasienter, oppfølging var relativt kort (8 måneder), og ingen innvirkning på
BRAF
mutasjon på kreft stadium og prognose ble vist [40]. I vår gruppe bare 5 tilbakefall (42%) skjedde i løpet av de første 8 månedene av observasjon, og dermed slik varighet kan begrense mulighetene for å trekke konklusjoner. I kontrast, ingen tilbakefall skjedde i vår gruppe senere enn 5 år, som er konsistent med typisk godt resultat av tidlig stadium PTC.
Avhengig av landet, nasjonale anbefalinger variere med henvisning til omfanget av operasjonen, spesielt indikasjoner til forebyggende sentrale hals disseksjon og adjuvant radiojod behandling [41-44]. Vår befolkning, gjennomgikk total tyreoidektomi med rutine sentrale hals disseksjon, etterfulgt av adjuvant radiojod behandling og tyreoideahormonsuppresjonsterapi. Etter syv års oppfølging den samlede tilbakefall var bare 5,2% (12/233) i hele kohorten og 5,5% (7/127) i BRAF (+) pasienter. Den intensive innledende behandling kan være en potensiell årsak som forklarer hvorfor ingen sammenslutning av
BRAF
mutasjonen ble funnet som pasienter med dårligere prognose ble utsatt for all behandling modalitet. Videre gjorde et betydelig flertall av lavt avanserte svulster ikke tillate å demonstrere lavere følsomhet for radiojod behandling i BRAF (+) pasienter.
I vår studie hovedrisikofaktoren som påvirker DFS var LN status. Nylig mer oppmerksomhet har blitt betalt til betydningen av å fremme nodulær sykdom for prognosen i PTC pasienter [45]. Det er velkjent at de fleste tilfeller av lokalt tilbakefall er ikke-radiojod-ivrig LN metastaser [5,7]. Derfor, noen forfattere prøver å finne noen sammenheng mellom
BRAF
mutasjon og risikoen for LN engasjement [5,9,11,12,46,47]. Dessverre fikk vi ikke observerer en signifikant sammenheng mellom
BRAF
mutasjon og LN status. Bare en liten og ubetydelig utvikling i retning av økt anfallsfrekvens ble lagt merke til da tilstedeværelse av
BRAF
mutasjon ble vurdert med henvisning til LN metastaser og extrathyroidal invasjon. Men Joo et
al
. [13] observerte (både i univariate og multivariate analyser) en sammenheng mellom
BRAF
mutasjon og en høyere risiko for sentrale halsen LN metastaser. Forfatterne konkluderer med at
BRAF
mutasjon diagnostisert av FNAB bør betraktes som en faktor som påvirker omfanget av operasjonen. Andre forfattere rapporterte også et lignende forhold mellom
BRAF
mutasjon og risikoen for LN metastaser og foreslo å bruke denne mutasjonen som en prognostisk faktor [9,11,18,36]. I motsetning til disse rapportene, er det noen papirer som som i vår analyse ikke bekrefte noen sammenslutning av
BRAF
mutasjon og andre risikofaktorer, inkludert LN metastaser [15,21,25,38,46]. Dette avviket krever en prospektiv studie har imidlertid muligheten for en slik prøve selv om tvilsom har blitt vist [48]. Paradoksalt nok, generelt god prognose i PTC og dens langvarige kliniske forløpet hindrer betydelig søker etter en utvetydig svar knyttet til optimalisering av en terapeutisk strategi. I 2012, et forsøk anslå riktig antall pasienter er nødvendig for å utføre en multisenter, prospektiv, randomisert studie med referanse til profylaktisk sentrale hals disseksjon ble utført av GFK. En slik studie ville kreve ca 6 000 pasienter og minst syv-års oppfølging, som regnes som et uoppnåelig mål [49].
Metaanalyser, som involverer store PTC populasjoner, utgjør en indirekte måte å løse dette problemet [5,27]. I 2007, Lee et
al
. analysert 12 studier og konkluderte med at
BRAF
mutasjon var en nyttig prognostisk biomarkør assosiert med avansert klinisk stadium, extrathyroidal invasjon og histologisk subtype [50]. Deretter i 2012 Li et
al
. anmeldt 32 studier og fant at
BRAF
mutasjon korrelert med dårlige prognostiske faktorer, som LN metastaser, avansert stadium, extrathyroidal invasjon, tumorstørrelse, mannlig kjønn og histologiske subtyper. Imidlertid gjorde forfatterne ikke analysere påvirkning av
BRAF
mutasjon på prognose i PTC [51]. I 2013, Xing et
al
. i en stor retrospektiv multisenterstudie viste at nærværet av
BRAF
mutasjonen var signifikant assosiert med kreftrelatert dødelighet, men dette var ikke krets uavhengig av andre risikofaktorer, på grunn av en lav total dødelighet i PTC-pasienter [27 ]. I tillegg, Xing et al. i 2015 demonstrerte sin tilknytning til dårligere tilbakefall fritt sannsynlighet og økt risiko for PTC tilbakefall. Forfatterne har også lagt merke til den høyeste risikoen for tilbakefall med sameksistens av mutasjon og nakke LN metastaser [28]. Det bør understrekes at piloten befolkningen i denne studien (88 pasienter) ble inkludert i disse analysene [29].
Det viktigste argumentet mot en uavhengig prognostisk rolle
BRAF
mutasjon [10 , 25,36] relaterer sin totale forekomsten i PTC (ca 30-80%) til hyppigheten av dårlige prognose pasienter (ikke mer enn 20%). Faktisk,
BRAF
mutasjon er trolig ikke en enkelt driver med aggressiv PTC fenotype og kan påvirke sykdomsstadiet og behandling. Med tanke på kompleksiteten i et samspill mellom sykdomsstadiet og behandling kan retrospektiv analyse av pasient kohorter være sterkt partisk hvis disse kohortene ikke ble forvaltet på enhetlig mønster. Videre bør de fremtidige retrospektive studier være rettet inn ensartede bestander av pasienter, både i sammenheng med sykdommens utbredelse og behandling brukt.
Faktisk resultatene av meta-analyser bekrefter rollen som
BRAF
mutasjon som en selvstendig prognostisk faktor [27,28] ikke er i kontrast med de oppnådde resultatene i vår studie. Det relativt lave antallet pasienter med kreft tilbakefall i vår kohort utelukker noen definitive konklusjoner, selv om vi ser en svak og ubetydelig trend mot økt anfallsfrekvens når
BRAF
mutasjon regnes med henvisning til LN metastaser og extrathyroidal invasjon. Men vi bestemte oss for å rapportere disse dataene som bias mot positive-rapport publisering [52,53] kan også påvirke resultatene av meta-analyser.
Med tanke på dagens kunnskap og et spørsmål stilt av Puxeddu [2] enten vi er klare til å gjennomføre rutinemessige vurderingen av
BRAF
mutasjon i et klinisk praksis, understreker vi viktigheten av videre forskning på rollen
BRAF
V600E
mutasjon i sammenheng med andre prognostiske faktorer [5,25,30]. Tatt i betraktning de tvetydige meninger [5,12,18,20,31], i øyeblikket denne markøren i seg selv vil ikke diktere kliniske avgjørelser.
Studier og knytter betydningen av
BRAF
mutasjon og andre molekylære prognostiske faktorer, som for eksempel
tert
mutasjoner eller miRNA profil har nylig publisert [54-57]. En meget interessant og lovende observasjonen ble utført av Xing et al. [58]. Disse forfatterne viste at samtidig eksisterende
BRAF
V600E og
TERT
C228T mutasjoner ble oftere assosiert med høy risiko clinicopathologic karakteristikker av PTC og slikt sameksistens kan bedre definere PTC med ugunstige utfall, gir unike prognostiske og terapeutiske implikasjoner. Dermed vil forståelse av kompleksiteten i PTC trolig øke i tiden og nye parametre kan endre diagnostisk tilnærming til PTC.
Konklusjoner
For å konkludere, er risikoen for PTC tilbakefall er relatert til tilstedeværelsen av LN metastaser og extrathyroidal invasjon. Forholdet mellom
BRAF
mutasjon og kreft tilbakefall i hovedsak lav-trinns PTC befolkningen er ikke signifikant. En høy forekomst av
BRAF
mutasjon, i motsetning til svært lav tilbakefallsprosent i analysert Gruppen foreslår at i begynnelsen av PTC
BRAF
mutasjon kan være bare én av de potensielle molekylære prognostiske faktorer og kan ikke brukes som eneste determinant av prognose.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. . Pasienter informasjon
doi: 10,1371 /journal.pone.0132821.s001 plakater (TXT)
Takk
Vi erkjenner hjelp av Arkadiusz Badziński, en oversetter, i utarbeidelsen av dette manuskriptet.
