Abstract
Bakgrunn
Kronisk betennelse har vært knyttet til kreft, og bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) har vært assosiert med redusert risiko for flere kreftformer. For å begrense omfanget av NSAID-relaterte foreninger, spesielt for krefttyper relatert til betennelse, for eksempel alkohol, infection-, obesity- og røykerelaterte kreftformer, samt for mindre vanlige kreftformer, evaluert vi bruk av NSAIDs og kreftrisiko i en veldig stor kohort. Vi brukte tilbøyelighet score for å ta høyde for potensiell bias i utvalget, og en hypotese som er knyttet NSAID bruk med redusert kreftforekomst.
Metoder
Vi gjennomførte en prospektiv studie blant 314,522 deltakere i NIH-AARP Kosthold og Health Study. Personer som har fullført livsstil spørreskjema som inkluderte NSAID bruk i 1996-1997 ble fulgt gjennom 2006. Informasjon om kreftforekomst ble konstatert ved å koble til kreftregistre og vitale status databaser.
Funn
under 2,715,994 årsverk oppfølging (median 10,1 årsverk), var det 51,894 hendelsen kreft. Sammenlignet med ikke-brukere av NSAIDs, personer som rapporterte bruk i 12 måneder før intervjuobjekter har hatt en betydelig lavere risiko for all betennelse-relaterte kreft, alkoholrelaterte, infeksjon-relatert, fedme-relaterte, og røykerelaterte kreftformer [fare ratio (HR) (95% CI)) 0,90 (0,87 til 0,93), 0,80 (0,74 til 0,85), 0,82 (0,78 til 0,87), 0,88 (0,84 til 0,92), og 0,88 (0,85-0,92) henholdsvis)].
Konklusjoner
etter hensyn til mulig seleksjonsskjevhet, våre data viste en invers sammenheng mellom NSAID og alkoholrelaterte, infeksjonsrelaterte, fedme-relaterte, og røykerelaterte kreftformer og støtter hypotesen at betennelse er knyttet til økt risiko for visse kreftformer
Citation. Shebl FM, Hsing AW, Park Y, Hollenbeck AR, Chu LW, Meyer TE, et al. (2014) ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler bruk er forbundet med redusert risiko for betennelse-assosiert Kreft: NIH-AARP Study. PLoS ONE 9 (12): e114633. doi: 10,1371 /journal.pone.0114633
Redaktør: John Wallace, University of Calgary, Canada
mottatt: 18 juli 2014; Godkjent: 11 november 2014; Publisert: 31.12.2014
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Data Tilgjengelighet:. Forfatterne bekrefter at, for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. Data vil bli gjort tilgjengelig på forespørsel. Denne studien involverte mennesker og for å beskytte personvernet til deltagerne, vil dataforespørsler bli vurdert av NIH-AARP studie team. Forespørsler om data relatert til dette PLoS publikasjonen skal rettes til [email protected]~~V. Interesserte forskere kan også besøke studien nettsted for informasjon om kohorten og tilgjengelige ressurser studie. Studien hjemmeside er: https://dietandhealth.cancer.gov/index.html
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av egenutført Research Program fra NIH, National Cancer Institute. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Inflammasjon har vært knyttet til flere kreftformer, inkludert kreft i tykktarm, lever, mage, og galleblæren. Betennelse er involvert i kreft initiering, progresjon, angiogenese, invasjon og metastasering og kan bli bedt av flere faktorer, blant annet infeksjoner, røyking, alkoholbruk, og fedme [1] – [4]. Derfor er det sannsynlig at NSAID kunne dempe risikoen for kreft som disse årsakene til inflammasjon er risikofaktorer.
Non-steroidal anti-inflammatorisk medikament (NSAID) bruk, særlig aspirin, har vært knyttet til redusert risikoen for kreft i flere, [5] – [8] men ikke alle [5] – [11] observasjonsstudier. Data fra kliniske studier med NSAIDs har vist at NSAID kan redusere eggstokkreft og tykktarmskreft [12] – [15]. Imidlertid er rollen til NSAID bruk i mindre vanlige kreftformer uklart på grunn av de små antall av disse kreftformene i tidligere studier. I tillegg kreftformer som har inflammasjonsrelaterte årsaker i felles er ikke i fellesskap evaluert. Vurderer disse kreftformene som gruppe kan bidra til å eliminere noe av usikkerheten fra tidligere studier og klargjøre rollen av NSAIDs i inflammasjonsrelaterte kreftformer.
Vårt mål er å undersøke hvilken rolle NSAIDs bruker i mindre vanlig kreft og kreft med tilhørende inflammatoriske årsaker (dvs. fedme, infeksjoner, alkohol og røyking). Derfor undersøkte vi sammenhengen mellom hendelsen kreft og selvrapportert acetylsalisylsyre og ikke-aspirin NSAIDs i en stor ( 300.000 pasienter), godt designet studie: National Institute of Health-AARP (NIH-AARP) Kosthold og helse studiekohorten [16]. Gitt den store størrelsen på NIH-AARP kohort, vi var godt drevet å undersøke hvilken rolle NSAID i flere mindre vanlige og betennelsesrelaterte kreftformer.
Fag og metoder
Study befolkningen
NIH-AARP kohort ble etablert i 1995-1996 som beskrevet andre steder [16]. I korte trekk, ble spørreskjemaer sendt til 50-71 år gamle AARP medlemmer i to byområder (Detroit, Michigan, og Atlanta, Georgia) og seks amerikanske delstater (Pennsylvania, New Jersey, North Carolina, Louisiana, Florida og California) ; 18% returnerte baseline spørreskjemaet. En etterfølgende spørreskjema ber om ekstra risikofaktor data, inkludert NSAID bruk, ble sendt seks måneder senere for deltakere uten selvrapportert tykktarm, bryst eller prostata kreft i referanse spørreskjemaet.
Etisk godkjenning
Etisk godkjenning av NIH-AARP kosthold og Helseundersøkelsen ble gitt av National Cancer Institute Special Studies Institutional Review Board. Deltakerne sendt skriftlig samtykke og læremateriell til studiet team.
For dagens analyse, vi ekskludert fullmakter (n = 10 383), personer med kreft konstatert i døden rapporten bare (n = 1786), enkeltpersoner med manglende NSAID bruke data (n = 3,634), og de med ingen oppfølging (n = 40). Vår analytisk NIH-AARP kohorten inkluderte 314,522 personer (132,462 menn og 182,060 kvinner) med data fra grunnlinjen og risikofaktorer spørreskjemaer.
Cohort oppfølging og kreft konstatering
Identifikasjon av krefttilfeller.
studien knyttet kohort medlemmer til statlige register kreft databaser i de opprinnelige åtte stater og tre andre stater (AZ, NV, og TX) hvor deltakerne hadde en tendens til å bevege seg under oppfølging. Saken konstatering metoden identifisert ca 90% av alle krefttilfeller i vår kohort [17]. For å oppdatere deltakernes vital status, ble årlig kobling av Social Security Administration Død Master og kohort oppnådd. Ytterligere bekreftelse på deltakernes vital status ble bekreftet av andre metoder, inkludert; matcher Social Security Administration Død Master File med National Death Index Plus, utsendelser, og spørreskjemaet.
NSAID bruk vurdering
Deltakerne ble spurt om sin bruk av acetylsalisylsyre (f.eks anacin, Bayer, Bufferin, Ecotrin, excedrin, eller generisk aspirin) og ikke-aspirin (f.eks Advil, Aleve, Anaprox, Clinoril, Feldene, Fenoprofen, generisk ibuprofen, Indocin, Indometacin, Ketoprofen, Motrin, Naprosyn, Nalfon, Nambumetone, Nuprin, Orudis, Piroxicam , Relafen, eller sulindak) smertestillende i løpet av de siste 12 månedene. På spørsmål om ikke-aspirin NSAIDs, ble deltakerne rettet ikke å inkludere paracetamol, Tylenol, eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske smertestillende midler. For personer som rapporterer NSAID bruke i året forut for risikofaktoren spørreskjema, vi definert hyppigheten av acetylsalisylsyre og ikke-aspirin NSAID bruk som følger: månedlig (≤ 3 ganger /måned), ukentlig (≥1 ganger /uke) og daglig (≥ 1 ganger /dag). I analysen ble bruk av NSAIDs, acetylsalisylsyre, eller ikke-aspirin definert som ja /nei mens hyppigheten av bruk ble definert som aldri, månedlig, ukentlig eller daglig. I tillegg har vi laget en 4-kategori variabel definere typen NSAID (ingen NSAID, aspirin-bare, ikke-aspirin-bare, både acetylsalisylsyre og ikke-aspirin).
Statistisk analyse
Alle analyser ble utført ved bruk av SAS /STAT-programvare, versjon 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Vi har vurdert sammenhengen mellom hendelsen inflammasjonsrelaterte kreftformer og bruk av NSAIDs, acetylsalisylsyre og ikke-aspirin NSAIDs. Vi brukte ikke-brukere av alle NSAIDs som referansegruppen i alle analysene
Vi vurderte generell betennelse-relaterte kreftrisiko, og risikoen for kreft med spesifikke inflammasjonsrelaterte årsaker, eksplisitt:. Fedme-relaterte kreftformer (esophageal , galleblæren, tykktarms, bukspyttkjertel, postmenopausal brystkreft, livmor, nyre og skjoldbruskkjertelen); infeksjonsrelaterte kreftformer (hode og nakke, mage, lever, colorectal, lymfom, anal og kvinnelige kjønns) [18], alkoholrelaterte kreftformer (hode og nakke, esophageal, colorectal, lever og bryst) [19], [20 ], og røykerelaterte kreftformer (lunge, hode og nakke, spiserør, bukspyttkjertel, og urinblæren) [21]. For å unngå omvendt kausalitet, vi utelatt krefttilfellene som ble rapportert i løpet av det første året med oppfølging og gjennomført sensitivitetsanalyse unntatt kreft observert i de første fem årene. Selv om vi manglet opplysninger om indikasjon for NSAID bruk, vurdert vi potensialet for indikasjonen skjevhet ved å undersøke NSAID-bruk blant ikke-diabetikere og personer uten hjertesykdom historie.
Siden individer ikke ble randomisert til NSAID bruk, NSAID kan være systematisk forskjellig fra ikke-brukere, som fører til utvalgsskjevhet. For å minimere utvalgsskjevhet og etterligne eksperimentell design, brukte vi tilbøyelighet poengsum lagdeling metode [22]. Tilbøyeligheten score er sannsynligheten for NSAID, som ble beregnet ved hjelp av logistisk regresjon slik at NSAID brukt tilbakegang på baseline (tabell 1). Følgelig data ble delt inn i fem tilnærmet like lag som bruker de beregnede tilbøyelighet score. Fordi tilbøyelighet poengsum skal fungere som en balanse score, brukte vi den standardiserte forskjellen metoden [23] for å undersøke om tilbøyelighet poengsum stratifisering balansert fordeling av variablene som brukes i beregningen tilbøyelighet poengsum blant NSAID brukere og ikke-brukere i fem strata. Den standardiserte forskjell ble beregnet som forskjellen i middel /andelen av variablene i NSAID og ikke-NSAID dividert med standardavviket av den variable. For å beregne effekten av NSAID bruk på kreftrisiko, brukte vi tilbøyelighet scorer stratifisert proporsjonal farer Cox regresjonsmodeller for beregning hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (CIS). En slik tilnærming førte til vektet timer, og tillot baseline farer varierer blant tilbøyelighet poengsum strata. Siden, kjønn, rase, alder, utdanning, sivilstand, familiehistorie med kreft, diabetes, alkoholbruk, røyking, selvrapportert tidligere kardiovaskulær sykdom, og kroppsmasseindeks (BMI) ble brukt i tilbøyelighet poengsum beregning, disse variablene var ikke inkludert i Cox modeller unntatt hvis en variabel ikke var balansert etter tilbøyelighet poengsum lagdeling. Ved å bruke tilbøyelighet poengsum lagdeling, minimerer vi potensiell skjevhet skyldes ulik fordeling av disse variablene blant NSAID og ikke-NSAID brukere. Ytterligere kovariabler som var spesifikke for individuelle typer av kreft ble tilsatt til Cox modeller som er hensiktsmessig for den kreft. For eksempel ble prostatakreft justert for prostataspesifikt antigen (PSA) testing, og brystkreft ble justert for paritet, alder ved første fødsel, alder overgangsalder, hormonsubstitusjonsbehandling (HRT) bruke, HRT varighet, hysterectomies og oophorectomies. For å justere for multiple sammenligninger vi brukte falske funnrate (FDR) -metoden. FDR justert p-verdiene ble beregnet slik at ikke mer enn 0,2 sann null-hypotesen [24]. Trend ble vurdert ved å inkludere hyppigheten av NSAID bruk som en kontinuerlig variabel som går fra 0 til 3, der 0 er aldri brukt, er en månedlig bruk, er 2 ukentlig bruk og tre er daglig bruk.
Resultater
Befolknings egenskaper
i løpet 2,715,994 årsverk oppfølging (median 10.1, inter-kvartil range 8.7-10.1 år), 51,894 personer svart på NSAID bruk spørsmålene i livsstil spørreskjema utviklet kreft, og 262 628 ikke. Grunnlinjen gjennomsnittsalder av deltagerne var 62.9 (SD 5.3) år; 57,9% var menn, og 93,7% var hvite. Diabetes, hjertesykdom, slag, høyt blodtrykk, og stadig røyking ble rapportert av 8,5%, 13,9%, 1,9%, 43,4% og 63,0%, henholdsvis (tabell 1). Omtrent 86,5% av pasientene rapporterte bruker NSAIDs; 30% brukte bare aspirin, 13,4% brukte bare non-aspirin NSAIDs, og 43,0% brukte både acetylsalisylsyre og ikke-aspirin NSAIDs.
Bruk av NSAID, noen aspirin, og enhver ikke-aspirin NSAID
Fare for alle betennelse-relatert kreft ble redusert i forbindelse med bruk av NSAID (HR 0,90, 95% KI 0,87 til 0,93), acetylsalisylsyre (HR 0,94, 95% KI 0,92 til 0,97), og ikke-aspirin ( HR 0,93, 95% CI 0,91 til 0,95) (tabell 2). Risiko for alkoholrelaterte, infeksjon-relatert, fedme-relaterte, og røykerelaterte krefttilfeller ble også redusert med NSAID bruk. Aspirin (uavhengig av ikke-aspirin NSAID) ble forbundet med redusert risiko for infeksjonsrelaterte og fedmerelaterte kreftformer. Non-aspirin NSAIDs (uavhengig av aspirin bruk) var signifikant assosiert med en lavere risiko for alkoholrelaterte, infeksjon-relatert, fedme-relaterte, og røykerelaterte kreftformer (tabell 2).
For enkelte krefttyper, har vi også observert at samlede NSAIDs var assosiert med signifikant redusert risiko for esophageal (HR 0,74, 95% KI 0,58 til 0,95), mage (HR 0,73, 95% KI 0,58 til 0,93), lever (HR 0,59, 95% KI 0,44 til 0,78), tykktarms (HR 0,79, 95% KI 0,73 til 0,86), prostata (HR 0,94, 95% KI 0,89 til 0,99), endometrial (HR 0,77, 95% KI 0,65 til 0,92), og lunge (HR 0,89, 95% KI 0,83 til 0,96) kreft (data ikke i tabeller). Aspirin ble assosiert med redusert risiko for kreft i leveren (HR 0,62, 95% KI 0,49 til 0,79), og endometrium (HR 0,86, 95% KI 0,75 til 0,99), men det overskytende risiko for urinblæren kreft (HR 1,16, 95% CI 01.05 til 01.27). Non-aspirin var assosiert med redusert risiko for kreft i spiserøret (HR 0,74, 95% KI 0,62 til 0,89), mage (HR 0,70, 95% KI 0,58 til 0,84), bukspyttkjertel (HR 0,87, 95% KI 0,77 til 0,98) , colorectum (HR 0,75, 95% KI 0,71 til 0,80), hode og nakke (HR 0,87, 95% KI 0,77 til 0,97), lunge (HR 0,94, 95% KI 0,89 til 0,99), urinblæren (HR 0,88, 95% CI 0,81 til 0,95), og myeloid monocytic leukemi (HR 0,77, 95% KI 0,63 til 0,94), prostata (HR 0,94, 95% KI 0,91 til 0,97), og endometrium (HR 0,87, 95% KI 0,76 til 1,00) (data ikke i tabellene).
Uavhengige og kombinerte effekten av acetylsalisylsyre og ikke-aspirin NSAID bruke
i tillegg til å evaluere bruk av NSAID, aspirin, og non-aspirin, undersøkte vi bruk av aspirin alene, bruken av ikke-steroide antiinflammatoriske midler aspirin alene, og anvendelse av både aspirin og ikke-aspirin NSAID (fig. 1). Sammenlignet med ikke-brukere, aspirin-bare, ikke-aspirin-bare, og både acetylsalisylsyre og ikke-aspirin NSAID hadde lavere risiko for alle inflammasjonsrelaterte, alkoholrelaterte, infeksjonsrelaterte, fedme-relaterte og røykerelaterte kreftformer .
* NSAID er en fire-nivå variabel, av NSAID ikke-bruk, bruk av aspirin alene, bruk av ikke-aspirin NSAIDs alene, eller bruk av både acetylsalisylsyre og ikke-aspirin NSAIDs. NSAID ikke-bruk er referansen. # Spiserør, galleblæren, colorectum, bukspyttkjertel, bryst (etter overgangsalderen), endometrium, nyre og skjoldbruskkjertelen. $ Hode og nakke, mage, lever, tykktarms, lymfom, og kvinnelige kjønns kreft. Hode og hals, spiserør, tykktarms, lever og brystkreft for kvinner.
∧Lung, hode og nakke, spiserør, bukspyttkjertel, og urinblæren kreft. HR: hasardratio. 95% KI:. 95% konfidensintervall
Modeller for spesifikke kreftformer viste at aspirin-bare brukere hadde redusert risiko for lever (HR 0,52, 95% KI 0,37 til 0,73), lunge (HR 0,91 , 95% KI 0,84 til 0,99), og huden (HR 0,88, 95% KI 0,78 til 0,98) kreft, men økt risiko for urinblæren (HR 1,18, 95% KI 1,04 til 1,35) kreft (data ikke i tabeller). I tillegg hadde ikke-aspirin NSAID-bare brukere redusert risiko for esophageal (HR 0,70, 95% KI 0,50 til 0,99), mage (HR 0,66, 95% KI 0,47 til 0,93), tykktarms (HR 0,68, 95% KI 0.60- 0,76), endometrial (HR 0,76, 95% KI 0,61 til 0,95), lunge (HR 0,81, 95% KI 0,73 til 0,90), og alle hud (HR 0,79, 95% KI 0,69 til 0,91) kreft, inkludert melanom (HR 0,80 , 95% KI 0,69 til 0,93). Brukere av både acetylsalisylsyre og ikke-aspirin hadde redusert faren (HR 0,66, 95% KI 0,50 til 0,86), mage (HR 0,65, 95% KI 0,50 til 0,84), lever (HR 0,58, 95% KI 0,42 til 0,79) , kolorektal (HR 0,73, 95% KI 0,66 til 0,79), lunge (HR 0,90, 95% KI 0,83 til 0,98), myeloid monocytic leukemi (HR 0,70, 95% KI 0,51 til 0,94), og livmorkreft (HR 0,73, 95 % KI 0,60 til 0,88) (data ikke i tabeller).
Frekvens av NSAID bruke
Som vist i tabell 3, ble invers dose-respons trender observert for infeksjonsrelaterte og fedme-relaterte kreftformer med hyppigheten av aspirin bruk sammenlignet med ikke-bruk (p
trend 0,001). Interessant, røykerelaterte kreftformer viste en positiv dose respons sammenheng med aspirin bruk sammenlignet med ikke-bruk (p
trend 0,001). For frekvens av ikke-aspirin NSAID, ble en invers tendens observeres for alle betennelsesrelaterte (p
trend 0,001), alkohol-relaterte (p
trend 0,001), infeksjoner relatert (p
trend 0,0001), og røyke-relatert (p
trend 0,001) kreft. Ingen av de undersøkte kreft viste en signifikant dose-respons invers sammenheng med aspirin bruk sammenlignet med ikke-bruk (data ikke i tabeller). Men kreft i spiserør, magesekk, bukspyttkjertel, colorectum, endometrium, hode og nakke, urinblæren, leukemi, og NHL hadde signifikant invers respons trend dose med ikke-aspirin NSAD bruke i forhold til ikke-bruk alt.
Før undersøke sammenhengen mellom NSAIDs bruke og kreft justering for confounders, undersøkte vi om kjønn endret risiko. Fordi ingen effekt endringen ble oppdaget med unntak av infeksjonsrelaterte kreft og stadig bruk av acetylsalisylsyre og fedme-relaterte kreft med stadig bruk av ibuprofen, kan vi ikke presentere alle analyser stratifisert etter kjønn. Av notatet, sammenhengen mellom infeksjon relatert kreft og stadig bruk av aspirin var betydelig blant kvinner (HR 0,87, 95% KI 0,82 til 0,93), men ikke blant menn (HR 0,96, 95% KI 0,90 til 1,02). På den annen side, mens fedme-relaterte kreft ble betydelig redusert blant kvinner og menn som noensinne rapportert bruk av ibuprofen, men effekten var mer dyptgripende blant kvinner (HR 0,85, 95% KI 0,80 til 0,90), sammenlignet med menn (HR 0,91 , 95% KI 0,88 til 0,95).
Sensivitetsanalyse
resultatene blant ikke-diabetikere og personer med ingen kardiovaskulær sykdom historie var lik dem for den generelle analyse. Blant ikke-diabetikere, ble bruk av NSAID assosiert med en redusert risiko for betennelse-relaterte (HR 0,89, 95% KI 0,86 til 0,93), alkoholrelaterte (HR 0,79, 95% KI 0,73 til 0,85), infeksjonsrelaterte ( HR 0,81, 95% KI 0,77 til 0,86), fedme-relaterte (HR 0,88, 95% KI 0,84 til 0,92), og røykerelaterte kreftformer (HR 0,87, 95% KI 0,84 til 0,92). Blant individer uten historie for hjerte- og karsykdommer, ble bruk av NSAID assosiert med en redusert risiko for betennelse-relaterte (HR 0,92, 95% KI 0,88 til 0,96), alkoholrelaterte (HR 0,81, 95% KI 0,73 til 0,89), infeksjon -relaterte (HR 0,85, 95% KI 0,79 til 0,82), fedme-relaterte (HR 0,93, 95% KI 0,87 til 0,99) og røykerelaterte kreftformer (HR 0,88, 95% KI 0,84 til 0,93).
Siden noen anti-kolesterol medisiner kan påvirke kreftrisiko, har vi gjennomført en sensitivitetsanalyse begrenset til personer som hadde informasjon om hyppigheten av anti-kolesterol medisiner innen fjor. Våre resultater viser at den samlede risikoen for kreft (HR 0,92, 95% KI 0,89 til 0,96), betennelse-relaterte (HR 0,90, 95% KI 0,86 til 0,94), alkoholrelaterte (HR 0,77, 95% KI 0,70 til 0,84) , infeksjonsrelaterte (HR 0,80, 95% KI 0,75 til 0,86), fedme-relaterte (HR 0,88, 95% KI 0,83 til 0,93) og røykerelaterte kreftformer (HR 0,87, 95% KI 0,82 til 0,91) forble betydelig redusert etter justert for anti-kolesterol medisiner. Interessant, hyppigheten av bruk av anti-kolesterol medisiner var signifikant assosiert med overskudd samlet kreftrisiko (HR 1,028, 95% KI 1,024 til 1,033), betennelse-relaterte (HR 1,027, 95% KI 1,020 til 1,033), alkoholrelaterte ( HR 1,032, 95% KI 1,018 til 1,046), og røykerelaterte kreftformer (HR 1,055, 95% KI 1,047 til 1,063).
Vi videreførte en sensitivitetsanalyse for å vurdere om unntatt de første fem årene av oppfølging opp ville endre våre funn. Risikoen for betennelse-relaterte kreft i forbindelse med enhver NSAID (HR 0,90, 95% KI 0,86 til 0,95), acetylsalisylsyre (HR 0,94, 95% KI 0,91 til 0,98), og ikke-aspirin bruk (HR 0,93, 95% KI 0,90 -0,96) ikke vesentlig endret.
Diskusjoner
I denne prospektive studien gjennomførte vi omfattende analyser av NSAID bruk og kreft som utvidet på tidligere studier av ett) som evaluerer grupper av kreft med felles inflammasjonsrelaterte årsaker og 2) sto for selvseleksjonsskjevhet gjennom tilbøyelighet score. Ved å kombinere kreft med lignende årsaker, kan vi bedre evaluere non-aspirin NSAID, som har en lavere forekomst enn aspirin bruk. Bruken av tilbøyelighet score gir økt tillit til disse resultatene gitt bekymringer som tidligere observert inverse foreninger kan være i stor grad skyldes seleksjonsskjevhet [25].
Vi viste at NSAID var assosiert med en redusert risiko for kreft som vanligvis utvikles i nærvær av inflammatoriske tilstander som fedme, røyking, infeksjon, og overdrevet alkoholforbruk. Aspirin bruk var forbundet med redusert risiko for smitte-relatert, fedmerelatert, lever, og livmorkreft. Ikke-aspirin NSAID var assosiert med lavere risiko for inflammasjon-relatert, alkoholrelaterte, infeksjon relatert til, fedme-relatert, røyke-relatert, hode og nakke, spiserør, mage, bukspyttkjertel, kolorektal, lunge, urinblære, endometrial og prostatakreft, og myeloid monocytic leukemi. Mer spesifikt, hadde aspirin-bare brukere redusert risiko for lever, lunge, hud og livmorkreft, men det overskytende risiko for urinblæren kreft. Non-aspirin NSAID-bare brukere hadde en redusert risiko for esophageal, mage, tykktarms, prostata, hud, melanom, og lunge. Både aspirin og non-aspirin NSAID bruk var assosiert med lavere risiko for all betennelse-relaterte, alkoholrelaterte, infeksjon-relatert, fedme-relaterte, og røykerelaterte kreftformer, og enkelte krefttyper, inkludert esophageal, mage, lever, tykktarms, livmor og lungekreft.
Totalt våre resultater støtte rolle NSAIDs redusere betennelsestilstander og dermed minsker risikoen for betennelse-relatert kreft [3]. Denne rollen er sannsynlig, gitt de kjente virkningsmekanismer av NSAIDs. Hovedmekanismen omfatter hemming av COX-enzymer som fører til undertrykkelse av prostaglandinsyntesen, som senere modulerer cellulær proliferasjon og apoptose, hindrer tumorvekst [26] – [28]. Alternative COX-uavhengige antineoplastiske mekanismer inkluderer MAGI1, NF-kB, TGF-β, RAS, β-catenin, og cyclin-D1 trasé [29] -. [32]
Våre funn er videre støttet av studier av enkelte kreftformer. Den observerte redusert risiko for alkoholrelaterte kreftformer i forbindelse med NSAID bruk støttes av studier av individuelle alkoholrelaterte kreftformer, som hode og hals, spiserør, colorectal, og brystkreft [33] – [37]. Tilsvarende har NSAID vært forbundet med redusert risiko for fedmerelaterte krefttyper, inkludert esophageal, galleblæren, kolorektal, bukspyttkjertel, post-menopause bryst, endometrial, nyre, skjoldbruskkjertelen og kreft [35], [38], [39]. NSAID er også forbundet med redusert risiko for individuelle infeksjonsrelaterte krefttyper, spesielt i hode og hals, mage, lever, kolorektal, lymfom, og kvinnelige kjønns-kreft [33], [35], [40]. Til slutt, studier av NSAIDs og; lunge, hode og nakke, spiserør, bukspyttkjertel, og urinblæren kreft [5], [41] – [45] støtter våre funn av redusert risiko for røyke-relatert kreft
Våre funn av lavere risiko ved spesifikke. kreftformer er også i overensstemmelse med resultatene fra tidligere undersøkelser [5] – [8], [46], [47] og flere meta-analyser [6], [35], [41], [43], [48] – [52] viser lavere risiko for blant annet esophageal, mage, tykktarms, og lungekreft i forbindelse med aspirin bruk. Tilsvarende observeres redusert risiko for mage, kolorektal kreft i forbindelse med ikke-aspirin NSAID er understøttet av epidemiologiske og in vitro studier [53] – [55]. For magekreftrisiko en studie fra Taiwan fant at NSAID var beskyttende mot magekreft risiko selv blant personer med
Helicobacter pylori
infeksjon [56]. En studie av effekten av aspirin i nærvær av
Helicobacter pylori
avdekket at aspirin øker
Helicobacter pylori
indusert apoptose og minske
Helicobacter pylori
indusert hyperplasia [57] .
Redusert spiserørskreft risiko er forbundet med både acetylsalisylsyre og ikke-aspirin NSAID bruk [34], [43], [58], [59]. Tilsvarende har lavere risiko for tykktarmskreft blant NSAID blitt observert i tidligere studier [46], [53], [60] -. [62], selv blant personer med tidligere behandlet tykktarmskreft [15]
foreningen av NSAID bruk med redusert leverkreft i menneske er en ganske ny oppdagelse, som beskrevet i en egen AARP publikasjon [25]. Leverkreft risikofaktorer inkluderer kronisk hepatitt virus infeksjon, alkohol og fedme, som alle involverer kronisk betennelse mediert av flere molekylære stier [63]. Nylig ble statin bruk rapportert å minske risikoen HCC, en ytterligere støtte av den rollen som anti-inflammatoriske midler for å redusere risikoen HCC [64]. I tillegg, i en fersk studie av en naken mus xenograft modell, aspirin undertrykte veksten av leverkreft celler og indusert apoptose in vitro [65]. Også aspirin ble funnet å øke reaktive oksygenarter produksjon og induserer cellesyklus og apoptose i HepG2 celler [25], igjen støtter hypotesen om at NSAID bruk kan redusere risikoen for leverkreft ved å redusere betennelse.
sammenheng mellom lungekreft og NSAID bruk har vært inkonsekvent i tidligere studier. Noen studier støttet redusert risiko, mens andre studier ikke klarte å oppdage redusert risiko, eller funnet en effekt blant menn, men ikke kvinner, eller en effekt i spesielle histologiske subtyper [19], [23], [64], [66] – [68]. Men to store studier funnet en invers sammenheng mellom NSAID og lungekreft [23], [67], som gjorde en fersk samleanalyse fra den internasjonale Lung Cancer Consortium (ILCCO), som rapporterte en risikoreduksjon hos menn 26% [6 ]. Disse studiene støtter våre resultater. Motstridende resultater fra andre studier kan tilskrives mangel på strøm på grunn av lite utvalg størrelse, gjenværende forvirrende på grunn av ufullstendig røyke informasjon, eller utilstrekkelig NSAID dose og varighet informasjon.
I samsvar med våre funn, en lavere risiko for myeloid leukemi i forbindelse med ikke-aspirin bruk har vært rapportert [69], [70]. Denne foreningen er videre støttet av in vitro studier av effekten av NSAIDs på å indusere apoptose i akutt myelogen leukemi celler [71].
Studier av NSAID bruk og føflekkreft har motstridende resultater. Våre funn av redusert risiko med ikke-aspirin-bare bruk, men ikke med aspirin er interessant. Noen studier har rapportert redusert risiko for melanom [72] – [74] inkludert en nylig stor populasjonsbasert studie fra Nord-Danmark [75]. På den annen side er noen studier rapporteres overflødig, selv om ikke vesentlig, risiko for melanom med ikke-aspirin bruk [76], [77]. En stor nederlandsk populasjonsbasert studie rapporterte en ikke-signifikant økt risiko med ikke-aspirin NSAIDs, men lavere risiko med kontinuerlig bruk av lavdose acetylsalisylsyre blant kvinner bare [74]. Selv om vi fant en lavere risiko for livmorkreft med ikke-aspirin NSAID bruk og bruk av acetylsalisylsyre og ikke-aspirin NSAIDs sammen, hadde vi ikke påvise noen dose respons effekt. Tidligere rapporter har motstridende resultater. Mens noen studier har rapportert lavere risiko for endometriekreft hos overvektige kvinner som bruker NSAIDs [78], [79] andre studier ikke klarte å oppdage noen tilknytning [80], [81]. Vår manglende evne til å finne signifikante sammenhenger mellom noen NSAID bruk og enkelte kreftformer kan være på grunn av mangel på informasjon om varigheten av langsiktig NSAID bruk [53], [82], [83]. For eksempel, en kohort studie av 70,144 mennesker viste at den aktuelle aspirin eller ikke-aspirin bruk ikke var assosiert med lavere prostata kreftrisiko. Men konsekvent, langvarig bruk av ikke-aspirin NSAIDs (≥30 piller /måned for ≥ 5 år) ble funnet å være relatert til en redusert risiko for prostatakreft (relativ risiko 0,82, 95% CI (0,71 til 0,94). i tillegg er tre store britiske studier fant at et daglig bruk av aspirin bare ført til observerbare reduksjoner i dødsfall på grunn av flere typer kreft etter fem år med oppfølging, og dra ut til å øke med varigheten av behandlingen [84]. Disse dataene tyder på at varigheten av bruken kan være viktig, og informasjon om varighet og konsekvens av bruken var begrenset i denne studien. Når det er sagt, kan betennelsen bidra mer til noen kreftformer /kategorier av inflammasjonsrelaterte kreftformer og mindre til andre kreftformer /kategorier av betennelse-relaterte kreft, noe som kan forklare hvorfor vi ser en forening for noen kreftformer /kategori av betennelse-relatert kreft og ikke andre.
Evaluering av ikke-aspirin NSAID alene ble ytterligere komplisert av den generelle lavere frekvens av ikke-aspirin NSAID bruk i denne pasientgruppen: bare 13,4% brukt ikke-aspirin-bare. Fordi aspirin er det mest brukte stoffet for kardiovaskulær sykdom forebygging, kan denne studien mangler kraft til å oppdage forminskede risiko forbundet med ikke-aspirin NSAID bruk. Vi har imidlertid forbedre kraften ved å kombinere kreft med som inflammasjonsrelaterte årsaker.
Vår studie hadde flere sterke sider. NIH-AARP Kosthold og Helseundersøkelsen er en stor kohort med detaljert informasjon om NSAID bruk, som tillater oss å evaluere mindre vanlige kreftformer. Den detaljerte innsamling av epidemiologiske opplysninger mulig for oss å undersøke effekten av flere confoundere, som for eksempel diabetes, røyking, fedme og hjerte- og karsykdommer. Imidlertid visse begrensninger må noteres. Vi har ikke informasjon om indikasjonen for NSAID bruk. Kreftforekomst data fra California ble samlet av California Department of Health Services, kreft Surveillance avsnitt. Kreftforekomst data fra Louisiana ble samlet av Louisiana Tumor registeret, Louisiana State University Medical Center i New Orleans. Kreftforekomst data fra New Jersey ble samlet av New Jersey State Kreftregisteret, Kreft Epidemiology Services, New Jersey State Department of Health and Senior Services. Kreftforekomst data fra North Carolina ble samlet av North Carolina Central Kreftregisteret. Kreftforekomst data fra Pennsylvania ble levert av Seksjon for helsestatistikk og forskning, Pennsylvania Department of Health, Harrisburg, Pennsylvania. Kreftforekomst data fra Arizona ble samlet av Arizona Kreftregisteret, Division of Public Health Services, Arizona Department of Health Services.
