Abstract
Bakgrunn
Røyking er en viktig risikofaktor for lungekreft. Bilirubin, en antioksidant, er omvendt forbundet med faren for sykdommer relatert til oksidativt stress. Denne undersøkelsen ble utført for å bestemme påvirkning av røyking og bilirubin på risikoen for lungekreft i Severance kohortstudie.
Metoder
Denne studien inkluderte 68 676 koreanske som fikk en helseundersøkelse ved Severance Health Promotion Center fra 1994 til 2004. serumbilirubin målinger innenfor normalområdet ble delt inn tertiles mens røyking statene ble delt som aldri-røykere, tidligere røykere og nåværende røykere. En diagnose av lungekreft ble kodet som forekommende basert på rapporten fra National Kreftregisteret. Hazard ratio (HRS) og 95% konfidensintervall (95% CIS) ble beregnet ved hjelp av Cox modell
Resultater
På slutten av studieperioden, 240 pasienter (menn:. 181 , kvinner: 59) utviklet lungekreft. Sammenlignet med de med bilirubin nivåer ≥1.0 mg /dL, timer (95% KI) for lungekreft var 2.8 (01.08 til 04.02) for pasienter med bilirubin nivåer 0,2 til 0,7 mg /dl hos menn. Når vi stratifisert vår analyse av røykestatus, bilirubin viste konsekvent en beskyttende effekt på risikoen for lungekreft på begge likevel til og nåværende røykere. Nåværende røykere som har bilirubin nivåer 0,2 til 0,7 mg /dL hadde en risiko for lungekreft med 6,0 ganger høyere enn aldri-røykere med bilirubin nivåer ≥1.0 mg /dL hos menn.
Konklusjon
i dette store prospektive studien ble høyere baseline bilirubin nivå i normalområdet forbundet med lav risiko for lungekreft. Røyking og lav bilirubin ble kumulativt assosiert med en høyere risiko for lungekreft
Citation. Lim Je, Kimm H, Jee SH (2014) kombinerte effekten av røyking og bilirubin nivå på risikoen for lungekreft i Korea : Den Severance Cohort Study. PLoS ONE 9 (8): e103972. doi: 10,1371 /journal.pone.0103972
Redaktør: Suminori Akiba, Kagoshima Universitetet Graduate School of Medical and Dental Sciences, Japan
mottatt: 07.02.2014; Godkjent: 03.07.2014; Publisert: 6. august 2014
Copyright: © 2014 Lim et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av et stipend fra National R D Program for Cancer Control, departementet for helse, velferd og familiedepartementet, republikken Korea (1.220.180). The National Research Foundation of Korea (NRF) finansiert av Korea regjeringen (MEST) (2011-0029348) og et tilskudd av Seoul R BD Program, Republikken Korea (10526) støttet også denne studien. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den hyppigste årsaken til kreftdød blant menn over hele verden med en anslått aldersjustert dødelighet på 23,0 per 100 000 i år 2008 [1]. I Korea, dødeligheten av lungekreft var 38,7 per 100 000 blant menn [2]. Lungekreft gått magekreft som den ledende årsak til kreft dødsfall i 1999 [2].
Sigarettrøyking er den viktigste epidemiologisk bevist årsak til lungekreft [3], og omtrentlig 80-90% av lungekrefttilfellene er tillagt til røyking [4]. Røyking er en forebygges risikofaktor for sykdomsbyrde over hele verden, og resulterte i 5,1 millioner år med potensial liv tapt årlig i USA uttalte under 2000-2004 [5].
Serum bilirubin, en galle pigment, er et større sammenbrudd produktet fra heme katabolisme og således sterkt beslektet med hemoglobin [6], [7]. Bilirubin beskytter lipidmembraner, protein albumin og andre proteiner, særlig i områder med dårlig antioksidantforsvar systemer slik som hjertemuskelen og nervesystemet [6]. Fra tverrsnitts og longitudinelle studier, har serumbilirubin inverse assosiasjoner med risiko for kardiovaskulær sykdom (CVD), hjerneslag, metabolsk syndrom og kreft som tykktarmskreft og brystkreft [8] – [12]. En eksperimentell studie ved hjelp av dyremodeller støtte en beskyttende effekt av økt bilirubin mot luftveisskader av miljømessige stressfaktorer [13]. Gitt bemerkelsesverdig antioksidant, cytoprotective, og antiinflammatoriske egenskaper av bilirubin, og den kritiske rollen som oksidativt stress, hypotese vi at høyere baseline bilirubin nivå er forbundet med lavere risiko for lungekreft. Bare en kohort studie som brukte britiske primærhelsetjenesten data viste en invers sammenheng mellom bilirubin og lungekreft, men vi kunne ikke finne en lignende asiatisk populasjonsbasert kohort studie [14].
Røyking var assosiert med redusert serum bilirubin konsentrasjoner [15]. I forholdet mellom serum bilirubin og CVD, røyking var en sterk risikofaktor som øker denne foreningen [16]. Men det var noen befolkningsbaserte studier som evaluerte om røyking kan påvirke sammenhengen mellom serum bilirubin og kreft, særlig lungekreft.
Denne undersøkelsen ble utført for å evaluere forholdet mellom serum bilirubin og risiko for lungekreft og for å undersøke den kombinerte effekten av serum bilirubin og røyking på risikoen for lungekreft hos koreanske voksne (age≥20 år) i The Severance kohortstudie.
Materialer og metoder
studie~~POS=TRUNC personer
Severance kohortstudie inkludert 78,615 deltakerne (menn: 40,142, kvinner: 38,473) i alderen 20-93 år koreanske som besøkte Health Promotion Centers på Severance Hospital ligger i Seoul for rutineundersøkelser fra 1994 til 2004 [17] – [21]. Dette prospektiv kohortstudie startet oppfølging når folk er registrert under baseline (1994-2004), og fulgte opp kreft hendelser til 2009. Personer som allerede har kreft (n = 868), eller tidligere historie med kreft (n = 53) ble ekskludert . Vi i tillegg ekskludert individer (N = 609) som fikk lungekreft før eller inntil 3 år etter datoen for bilirubin måling. Forsøkspersoner med manglende data i de store variabler (n = 5195), hemoglobinnivå 10 g /dl eller 20 g /dl (n = 831), og pasienter med bilirubin verdier under 0,18 mg /dL (3 mikromol /L) for begge kjønn ble ekskludert (n = 9) [14]. Blant de 71,050 deltakerne, potensialet Gilbert syndrom gruppe (total bilirubin 34,2 umol /L [2,0 mg /dL], aspartataminotransferase 80 IU /L, alanin transami 80 IU /L, og gamma-glutamyltransferase [GGT ] 80 IU /L; n = 665) og potensiell hepatobiliære sykdom gruppe (total bilirubin 34,2 umol /L eller aspartat aminotransferase ≥80 IU /L eller alaninaminotransferase ≥80 IU /L eller serumalbumin 3,5 g /dl; n = 1709) ble også utelatt for å unngå konfunderende faktorer. Potensialet Gilbert syndrom gruppe og den potensielle hepatobiliære sykdommen gruppe ble definert i henhold til tidligere studier [9], [22]. Derfor ble totalt 68,676 deltakere inkludert i denne studien (figur S1). The Institutional Review Board of Human Forskning fra Yonsei-universitetet godkjent denne studien.
Datainnsamling
demografiske kjennetegn som alder, kjønn, familiehistorie og tidligere historie av kliniske sykdommer, samt sigarettrøyking status (aldri-røyker, tidligere røyker eller nåværende røyker) og alkoholkonsum status (som aldri drikker og stadig drinker) ble samlet via en standardisert helse spørreskjema i løpet av en standardisert undersøkelse på Severance Hospital. Både Strøm- og tidligere-røykere ble bedt om å rapportere gjennomsnittlig antall sigaretter per dag de røykte på den tiden eller hadde røykt tidligere. The body mass index (BMI) ble beregnet som vekt delt på kvadratet av høyden (m
2).
For klinisk kjemi analyser, ble serum skilles fra perifere venøse blodprøver innhentet fra hver deltaker etter 12 timers faste. Serum bilirubin, fastende blodsukker, total kolesterol, og high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C) ble målt ved hjelp av en Hitachi-7600 analysator (Hitachi Ltd., Tokyo, Japan).
Alle målinger ble utført av et sentralt laboratorium ved Severance Hospital, Yonsei University Health System, Seoul, Korea. Datakvalitet kontroll ble vedlikeholdt i henhold til prosedyrene for den koreanske Association of Laboratory Quality Control.
resultatmål og oppfølgings
Prinsippet utfallsvariabel ble hendelsen lungekreft, basert på National Cancer Registry. Den koreanske Helse- og velferds startet en landsomfattende, sykehus-basert kreftregister i 1980 [23]. Mer enn 180 sykehus er for tiden deltar, og dataene dekker ca 99% av nye krefttilfeller i Korea. Tilfeller ble identifisert gjennom et fødselsnummer og andre vanlige identifikasjons variabler som navn og adresser. Listen over registrerte saker og en liste over krefttilfeller fra påstandene gjennom National Health Insurance Corporation for hver region ble sendt til de regionale kreftregistre for å finne noen droppet tilfeller [23]. Krefttilfeller ble klassifisert i henhold til International Classification of Diseases, 10. utgave (ICD-10), og lungekreft ble kodet som C33-34 [23], [24]. Vi fulgte opp lungekreft hendelser fra januar 1995 til juni 2009. Tema diagnostisert som andre enn lungekreft kreft i løpet av oppfølgings eller bekreftet død innen data levert av National Statistical Office ble behandlet som sensurert i denne studien. Vi var ikke i stand til å ta opp spørsmålet om migrasjon i betraktning.
Statistisk analyse
Data ble uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik (SD). Chi-kvadrat test og generelle lineære modeller ble brukt for analyse av statistiske forskjeller mellom egenskapene til deltagerne. For å bekrefte kombinerte effekten av røykestatus (aldri-røyker, tidligere røyker, og nåværende røyker) og bilirubin nivåer på risikoen for lungekreft, ble serum bilirubinkonsentrasjonene klassifisert i tertiles (menn: 0.2≤T1 0,8 mg /dL, 0.8≤ T2 1,0 mg /dL, 1.0≤T3 2,9 mg /dL, kvinner: 0.2≤T1 0,6 mg /dL 0.6≤T2 0,8 mg /dL, 0.8≤T3 2,9 mg /dl). Storrøyker er definert av en daglig sigaretter forbruk på mer enn 20 stykker i henhold til anbefalingene fra Verdens helseorganisasjon (WHO).
For å undersøke sammenhengen mellom røyking, bilirubin og risikoen for lungekreft, Cox proporsjonale fare modeller ble undersøkt etter justering for alder og andre potensielle konfunderende faktorer, inkludert body mass index (BMI), hvite blodlegemer, hemoglobin, og alkoholinntak. Cox proporsjonal fare modeller ble også brukt til å beregne risikoen for å få lungekreft sammenlikne de høyeste og laveste tertiles av bilirubin etter røykestatus. Alle analyser ble utført ved hjelp av SAS statistisk programvare, versjon 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Alle statistiske tester var tosidige, og nullhypotese av ingen forskjell ble avvist dersom p-verdier var mindre enn 0,05, eller, tilsvarende, hvis 95% CI’er av hasardratio estimater ekskludert 1.
Resultater
rekruttert til studien var 68,676 pasienter fra 78 615, med en median oppfølging av 8,95 år. På slutten av studieperioden, 240 pasienter (menn: 181, kvinner: 59) utviklet lungekreft (tabell 1). I referanse egenskapene til forsøkspersonene, etter justering for alder, var det signifikante forskjeller i BMI, serum bilirubin, hvite blodlegemer, HDL-C, røykestatus, og alkoholforbruket status mellom menn med og de uten lungekreft (p -verdi 0,05) (tabell 1). Men det var signifikante forskjeller i alder, antall hvite blodlegemer, systolisk blodtrykk, HDL-C, og triglyserid mellom de samme gruppene hos kvinner (p-verdi 0,05)
Tabell 2 viser. sammenslutninger av ulike variabler med bilirubin tertiles ved baseline blant menn og kvinner. Etter justering for alder, var det konsekvent negative relasjoner av bilirubin tertiles med kroppsmasseindeks, antall hvite blodlegemer, ASAT, ALAT, triglyserider og nåværende røyking i begge kjønn. Men HDL-C, hemoglobin, og drikking av alkohol status var positivt relatert til bilirubin nivåer.
I multivariat Cox proporsjonale hazard-modeller, etter justering for alder, BMI, antall hvite blodlegemer, hemoglobin, og alkoholinntak, det laveste bilirubin tertile var signifikant assosiert med risiko for lungekreft sammenlignet med de i høyeste tertile for menn [HR (95% KI) = 2,8 (01.08 til 04.02)] (tabell 3). Etter ytterligere justering for røykestatus, var det ingen vesentlig endring funnet i fare [HR (95% KI) = 2,5 (01.07 til 03.07)]. Nåværende røyking var som forventet positivt signifikant assosiert med risiko for lungekreft hos både menn og kvinner (Tabell S1). I tunge røykere, ble HR økes opp til 4,0 sammenlignet med aldri-røykere blant menn (tabell S2).
I tabell 4, observerte vi sammenhengen mellom serum bilirubin nivå og risiko for lungekreft stratifisert etter røykestatus hos menn. Uavhengig av røykestatus, observerte vi tilsvarende styrke av negative assosiasjoner mellom bilirubin og lungekreft. Etter at vi i tillegg justert for mengden av røyking, bilirubin konsekvent viste signifikant invers assosiasjon på risikoen for lungekreft hos nåværende røykere. Når vi delt nåværende røykere i lys /medium røykere ( 20cig /dag) og storrøyker (≥20cig /dag), kunne vi bekrefte sterkere signifikant sammenheng mellom serum bilirubin nivåer (per 1SD) og lungekreft i tunge røykere sammenlignet til lys /medium røykere. (lys /medium røyker, HR (95% KI) = 0.70 (0.47-1.03), storrøyker, HR (95% KI) = 0,67 (0,52 til 0,87)) (data ikke vist)
i fordelingen av bilirubin nivåer av mengden av røyking (per cig /dag), konsentrasjoner av serum bilirubin redusert med økende antall sigaretter per dag i både menn og kvinner (figur 1).
Figur 2 viser den kombinerte effekten av serum billirubin og røykestatus med risikoen for lungekreft hos menn. Vi fant additiv modell når vi undersøker den modifiserende effekten av røyking på sammenhengen mellom serum bilirubin nivåer og risikoen for lungekreft. Etter justering for confounders, HR (95% KI) for risikoen for lungekreft hos røykere med var 1,6 (0,6 til 4,3). Dette HR økt til 6,0 når nåværende røykere hadde lavest tertile av bilirubin. Røykere med lavest tertile av bilirubin hadde en 3,8 ganger økning i risikoen for lungekreft. Det var omtrent 6,7 ganger økning i risikoen for lungekreft blant deltakerne med lavest tertile av bilirubin. Interaksjoner av sammenhengen mellom bilirubin og lungekreft med røykestatus var ikke signifikant. Når vi gjennomført en sub-analyse begrenset til menn som er eldre enn 50 år (N = 12,524), økt HR til 7,7 når nåværende røykere hadde lavest tertile av bilirubin (figur S2).
Cox proporsjonal fare modeller ble undersøkt etter justering for alder, kroppsmasseindeks, antall hvite blodlegemer, hemoglobin, og alkoholinntak. * Representerer 95% konfidensintervall av hazard ratio estimatet ekskludert 1.
Diskusjoner
Etter sto for de andre viktige helseindikatorer inkludert røykestatus, var det en invers sammenheng mellom serum bilirubinnivåer og forekomst av lungekreft hos menn. Videre, når vi kombinerte effekten av røyking og bilirubin, risikoen for lungekreft i nåværende røykere med lavest bilirubin tertile, sammenlignet med ikke røyker med høyest bilirubin tertile ble betydelig økt. Så vidt vi vet, er dette den første analysen av den kombinerte effekten av røyking og bilirubin på risikoen for lungekreft.
Mens bilirubin er generelt ansett som lite mer enn en metabolsk biprodukt av heme degradering, epidemiologiske studier antyder en beskyttende virkning av bilirubin mot kreft og kreftrelatert død. En av de studier viste at hver 1-mg /dl økning i serum bilirubin er assosiert med en markert nedsatt forekomsten av kolorektal kreft (OR = 0,257; 95% CI 0,254 til 0,260) [25]. Men vi kan finne bare noen få tidligere studier om sammenhengen mellom bilirubin og lungekreft. En studie viste en invers sammenheng mellom bilirubin nivåer og forekomst av luftveissykdom, inkludert lungekreft, som er konsistent med vår studie [14]. I den studien, regresjon estimater for forekomsten av lungekreft per 0,1 mg /dL økning i bilirubin nivå var en 8% nedgang for menn og en 11% reduksjon for kvinner [14]. I vår studie, ble hver 0,1 mg /dL økning i bilirubin nivået signifikant assosiert med 8% reduksjon i risikoen for kreftforekomst lunge for menn, og denne studien mangler statistisk styrke til å påvise assosiasjoner hos kvinner. I motsetning til de fleste tidligere studier, vi tilgjengelig Asian basert informasjon om sammenhengen mellom bilirubin og lungekreft. Videre vurderte vi også om røykestatus kan påvirke foreningen. Blant aldri-røykere, ble serum bilirubin konsekvent omvendt assosiert med risiko for lungekreft. Blant nåværende røykere, etter at vi i tillegg justert for mengden av røyking, bilirubin viste konsekvent signifikant beskyttende effekt på risikoen for lungekreft.
Vi observerte økte HR på 3,8 for lungekreft i dagens røyker sammenlignet med aldri-røyker hos menn (tabell S1). Sammenlignet med HRS mellom røyking og lungekreft fra ikke-asiatiske baserte studier, denne studien viste liten effekt av røyking på lungekreft. Imidlertid er det i samsvar med tidligere asiatisk baserte undersøkelser. En meta-analyse studie som undersøkte sammenhengen mellom røyking og all lungekreft viste HRS spenner 1,22 til 5,10 i Asia inkludert Japan og Kina [26]. En tidligere 16-års oppfølging koreansk kohort studie antydet HR (95% CI); 4.1 (02.01 til 07.09) i dagens røyker sammenlignet med aldri-røyker [27].
I tidligere studier har sammenhengen mellom røyking og serumbilirubin konsentrasjon blitt beskrevet [28], [29]. Total serum bilirubin nivået var lavere hos mannlige røykere og mellomfag i tidligere-røykere sammenlignet med aldri-røykere i en studie blant befolkningen i Belgia. Men i kvinnelige røykere, var lavere konsentrasjon av totalt serum bilirubin funnet, men forskjellen var ikke signifikant [29].
Røyking er funnet å være positivt assosiert med hemoglobin, som regulerer bilirubinkonsentrasjonene [30], [31 ]. Hem oksygenase (HO) -1, katalyserer enzymet nedbrytningen av hemegrupper i ekvimolare mengder av biliverdin, er ansett som en antioksidant og cytobeskyttende enzym [32]. Derfor kan forskjeller i bilirubin-nivå være på grunn av konsentrasjonen av hemoglobin. Redusert overlevelse av lungekreft ble observert i lave hemoglobinverdier i forrige undersøkelse. Gruppen av pasienter med hemoglobinnivå lavere enn persentil 25 hadde en overlevelse som var under 41% [33]. I vår studie, ekskluderte vi deltakere som hadde unormale hemoglobinnivå, og vi i tillegg justert for hemoglobin i analyser, slik at våre resultater er uavhengig av hemoglobin effekt.
Redusert mitokondrielle funksjoner ved bilirubin og apoptotisk handling av bilirubin ble konsekvent observert i tidligere studier [6], [34]. Bilirubin er å anse som en pro-oksidant viser sin cytopatisk effekt på TMK-en, og veksthemming nær 50%. En arrest i G0 /G1, ble vist ved analyse av cellesyklus [34]. De genetiske varianter av UGT1A1 kan også være assosiert med effekten av bilirubin på sykdommer relatert til oksidativt stress [35]
Denne studien har følgende begrensninger:. (I) representativitet av bakgrunnen befolkningen er begrenset fordi forsøkspersonene ble rekruttert fra personer som gikk til helsefremmende senteret for å sjekke deres helsetilstand. (Ii) I denne studien, var vi ikke i stand til å ta migrasjon informasjon i betraktning. På grunn av at migrasjonshastigheten i Korea er mindre enn 1%, vil dette ikke ha betydelig innvirkning på resultatet av denne studien. (Iii) Bilirubin-konsentrasjoner ble målt bare en gang. (Iv) Analyse for kombinerte effekten av røyking og bilirubin på risikoen for lungekreft ble utført kun blant menn på grunn av det lave antallet kvinnelige koreanske røykere. Imidlertid har studien noen styrker. Først analyserte vi en stor befolkning med menn og kvinner. Second, karakteristikk av deltakerne var homogen fordi de var alle urbane middelklassen. Til slutt fant vi den kombinerte effekten av røyking og bilirubin på risikoen for lungekreft for første gang.
I konklusjonen, denne prospektive studien viste høyere baseline bilirubin nivå whitin normalområdet var assosiert med lav risiko for lungekreft kreft i koreanske menn. Den høyeste risikoen for lungekreft ble observert i deltakere med svært lave nivåer av serum bilirubin og nåværende mannlige røykere.
En bilirubin analysen er tilgjengelig i mange laboratorier og er ikke dyrt. Resultatene i denne store kohortstudie støtte den potensielle rolle bilirubin å forutsi lungekreft. Våre funn tyder på at serum bilirubin kan ha en viss beskyttende funksjon mot lungekreft. Videre, når det kombineres med røyking kontroll, kan det være mer effektivt. Videre studier er nødvendig for å bekrefte sammenslutning av bilirubin med ulike kreftformer, inkludert lungekreft. Intervensjonsstudier kan svare på spørsmålet om potensialet for bilirubin som et terapeutisk mål for lungekreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
forsøkspersonene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103972.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Hazard ratio (HR) for lungekreft henhold til serum bilirubin nivåer og røykestatus hos menn eldre enn 50 år (N = 12 524). Cox proporsjonale hazard modellene ble undersøkt etter justering for alder, kroppsmasseindeks, hvite blodlegemer, hemoglobin og alkoholinntak. * Representerer 95% konfidensintervall av hazard ratio estimatet ekskludert 1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0103972.s002 plakater (TIF)
Tabell S1.
HR og 95% KI for lungekreft etter røyking status
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103972.s003 plakater (docx)
Tabell S2.
HR og 95% KI for lungekreft etter røyking status og røyking mengder
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103972.s004 plakater (docx)
