Abstract
Bakgrunn
To nye pattedyr mål av rapamycin (mTOR ) hemmere everolimus og temsirolimus er nå godkjent av regulatoriske myndigheter og har vært mye undersøkt mellom ulike typer av solide svulster, men risikoen for fatale bivirkninger (Faes) med disse legemidlene er ikke godt definert.
Metoder
Vi søkte PubMed, EMBASE og Cochrane Library databaser for relevante studier. Kvalifiserte studiene inkluderte prospektiv fase II og III studier som evaluerte everolimus og temsirolimus hos pasienter med alle maligniteter og data på Faes var tilgjengelig. Statistiske analyser ble utført for å beregne sammendraget forekomst, RR og 95% konfidensintervall (
CI
e) ved hjelp av enten tilfeldige effekter eller fast effekt modeller i henhold til heterogenitet av de inkluderte studiene.
resultater
totalt 3322 pasienter med ulike avanserte solide tumorer fra 12 studier ble inkludert. Den totale forekomsten av mTOR-hemmere forbundet Faes var 1,8% (95% CI: 01.03 til 02.05%), og forekomst av everolimus beslektede Faes var sammenlignbar med temsirolimus (1,7% versus 1,8%). Sammenlignet med kontrollene, ble bruken av mTOR-hemmere forbundet med økt risiko for Faes, med en RR på 3,24 (95% KI: 1,21 til 8,67,
p
= 0,019). På subgruppe analyse ble et ikke-statistisk signifikant økning i risikoen for Faes funnet i henhold til ulike mTOR-hemmere, krefttyper eller styrt terapi. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble observert.
Konklusjon
Med dagens bevis, synes bruken av mTOR-hemmere for å øke risikoen for Faes hos pasienter med langtkomne solide tumorer. Mer høykvalitets studier er fortsatt nødvendig for å etterforske denne foreningen
Citation. Qi WX, Huang YJ, Yao Y, Shen Z, Min DL (2013) Forekomst og risikoen for behandlingsrelatert dødelighet med mTOR-hemmere Everolimus og temsirolimus hos kreftpasienter: en metaanalyse. PLoS ONE 8 (6): e65166. doi: 10,1371 /journal.pone.0065166
Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Porto, Portugal
mottatt: 15 januar 2013; Godkjent: 22 april 2013; Publisert: 13 juni 2013
Copyright: © 2013 Qi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase er en sentral del av intracellulær signaltransduksjon, og er ansvarlig for regulering av cellevekst, overlevelse, proliferasjon og angiogenese [1], [2], [3], [4]. I mange tumortyper, er det mTOR-reaksjonsveien funnet aktiveres ved hjelp av flere forskjellige underliggende mekanismer [5], [6], [7], [8]. Etter denne reaksjonsveien antas i stor grad å drive ondartet oppførselen til flere av disse tumorer, er mTOR-inhibering betraktes som et attraktivt middel for å tilføre som anti-tumorbehandling [4], [9], [10]. Den første identifisert mTOR-hemmer er rapamycin (sirolimus). Deretter de mest potente rapamycin-analoger (rapalogues), for eksempel everolimus, temsirolimus og deforolimus, har blitt utviklet. I løpet av de siste tiårene, har flere kliniske forsøk som tester rapalogues i monoterapi eller i kombinasjon med andre cytostatika blitt utført på pasienter med mange kreftformer, og overlevelse fordeler har blitt observert i avansert nyrecellekreft sammenlignet med kontrollene [11], [ ,,,0],12]. Basert på disse resultatene, har USAs Food and Drug Administration (FDA) godkjente everolimus og temsirolimus som behandling for avansert nyrecellekreft [13]. I tillegg, mTOR inhibitorer viser også betydelig anti-tumoreffekter for avansert brystkreft, mantle celle lymfom (MCL) og bukspyttkjertel nevroendokrine tumorer [14], [15], [16]. Som et resultat, er bruk av mTOR-hemmere forventes å øke i nær fremtid, og en forståelse for toksisitet profiler av mTOR-hemmere er derfor stort behov for.
Fatale bivirkninger (Faes) er definert som dødsfall som vanligvis er sekundær til bruken av det farmasøytiske middel [17]. Pasienter med kreft kan være en økt risiko på grunn av den progressive natur malignitet samt bivirkninger (AES) profiler av kjemoterapeutika. Som et resultat, å bestemme forekomsten og risikoen for medikamenter relatert Faes er viktig for nøye overvåking og planlegging av hensiktsmessige strategier for å begrense deres effekter. Nylig har flere meta-analyser av vaskulær epitelial vekstfaktor (VEGF) -targeted midler har vist at bruken av angiogeneseinhibitorer er forbundet med en betydelig økning i den relative risiko (RR) av Faes sammenlignet med kontrollene [17], [18 ], [19]. Som mTOR-inhibitorer har også indirekte hemmende effekt på VEGF-trasé, kan bruken av disse stoffene kan også forbundet med en økt risiko for Faes [4], [20], [21]. Faktisk Faes er rapportert i kliniske studier med mTOR-hemmere, selv om ingen vesentlige og definitive data er etablert. Som et resultat, gjennomfører vi denne meta-analyse av publiserte prospektive studier for å bestemme forekomst og risiko for mTOR-hemmere forbundet Faes hos pasienter med kreft.
Metoder
Søkestrategi
Studien ble utført i henhold til de Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) uttalelse (se sjekkliste tabell S1) [22], [23]. Vi søkte på Pubmed (data fra 1966 til desember 2012), EMBASE (data fra 1980 til desember 2012), og Cochrane bibliotekdatabaser (opp til desember 2012) for relevante studier. Søket ble utført ved hjelp av søkeord «mTOR-hemmer», «everolimus», «temsirolimus», «RAD001», «CCI-779», «tilfeldig», «kreft» og var begrenset til humane studier og prospektive kliniske studier publisert i Engelsk. Abstracts presentert på den årlige møtene i American Society of Clinical Oncology (ASCO) og European Society of Medical Oncology (ESMO) (2001-2012) ble også søkt manuelt med de samme søkeordene for å identifisere relevante kliniske studier; I tillegg har vi søkte den kliniske studien registrering nettsted (https://www.ClinicalTrials.gov) for å få informasjon om den registrerte randomiserte kontrollerte forsøk (RCT); imidlertid bare studier publisert i fagfellevurderte publikasjoner, i sin helhet manuskript form, ble inkludert. Hver publikasjon ble anmeldt og i tilfeller av dobbeltpublisering bare den mest komplette, nyere og oppdatert rapport fra den kliniske studien ble inkludert i meta-analysen.
Study utvalg
Målet med dette studien var å fastslå forekomsten av mTOR-hemmere forbundet Faes og etablere sammenhengen mellom behandling med mTOR-hemmere og risikoen for Faes. Dermed ble fase I-studier utelatt på grunn av flere dosenivå og begrensede utvalgsstørrelser. Kliniske studier som oppfylte følgende kriterier ble inkludert i meta-analyse: (1) prospektiv fase II og III studier av pasienter med kreft; (2) deltagere som er tilordnet behandling med mTOR-inhibitor (alene eller i kombinasjon); og (3) tilgjengelige data om hendelser eller forekomst av Faes og utvalgsstørrelse. Kvaliteten på rapporter om kliniske studier ble vurdert og beregnet ved bruk av 5-elementet Jadads skala inkludert randomisering, dobbeltblindende, og uttak som tidligere beskrevet [24].
Data utvinning og kliniske endepunkter
data~~POS=TRUNC ekstraksjon ble utført uavhengig av to etterforskere (QWX og SZ), og eventuelle avvik mellom anmelderne ble løst ved konsensus. For hver studie ble følgende informasjon hentet: forfatternavn, utgivelsesår, trial fase, antall deltakere inkludert, behandlingsarmer, antall pasienter i behandlings- og kontrollgrupper når det er tilgjengelige underliggende malignitet, median alder, median behandlingsvarighet, median progresjonsfri overlevelse, ugunstige utfall av interesse (fatale bivirkninger), navn og dosering av mTOR-hemmere og doseringsplaner som brukes. Det primære endepunktet FAE definisjon var behandlingsrelatert, ikke-sykdomsrelaterte, fatale bivirkninger. Faes ble rapportert i henhold til National Cancer Institute Common Terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) kriterier, versjon 2 eller 3 [25]. Begge versjonene er like i å definere fatale bivirkninger som karakteren fem, men versjon tre krever henvisning til spesifikke bivirkninger mens versjon to ikke har slike krav. Vi ekskluderte hendelser som ble rapportert som relatert til sykdomsutvikling, men inkludert alle hendelser med uspesifisert henvisning og inkludert hendelser uavhengig av henvisning til behandling, forutsatt at de ikke var i slekt med sykdomsprogresjon.
Statistisk analyse
for beregning av forekomsten, blir antall pasienter som opplevde en Faes og det totale antall pasienter behandlet med studiemedisin ble hentet fra sikkerhetsprofilene for alle de utvalgte studiene. For hver studie, utledet vi andelen og 95% konfidensintervall (
CI
) av pasienter med Faes. For studier med en kontrollgruppe i samme rettssaken, vi også beregnet og sammenlignet den relative risikoen (RR) av Faes. For en studie som rapporterte null hendelser i kontrollarmen, søkte vi den klassiske halv heltall korreksjon å beregne RR og varians [26]. Mellom-studie heterogenitet ble estimert ved hjelp av χ
2-basert Q statistikk [27]. Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant når
P
heterogenitet 0,05 eller
Jeg
2 50%. Hvis heterogenitet eksisterte, data ble analysert ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell. I fravær av heterogenitet, ble en fast effekter modell som brukes. En statistisk test med en
p
-verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. Vi gjennomførte også følgende forhåndsdefinerte subgruppeanalyser: forskjellige mTOR-hemmere, krefttyper og kontrollert terapi. Tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av Begg og Egger tester [28], [29]. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 12.0 programvare (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) og Open Meta-analytiker programvareversjon 4.16.12 (Tufts University, URL https://tuftscaes.org/open_meta/).
Resultatene
Kvantitet og kvalitet av bevis
Vår studie ga totalt 89 potensielt relevante abstrakter fra litteraturen. Seksti-ni studier ble opprinnelig utelatt for å være Fase I studier, retrospektive kliniske studier, meta-analyse av randomiserte kontrollerte forsøk (RCT), og oversiktsartikler. Deretter ble 8 forsøk ekskludert av følgende grunner: 2 Forsøkene ble oppdatert rapporter om tidligere forsøk [30], [31]; 6 forsøk ikke har en tilstrekkelig sikkerhetsprofil data oppføring for Faes grunn til å studere stoffet. Til slutt ble 12 prospektive kliniske studier, fem fase III, og syv fase II-studier, valgt ut for analyse. Figur 1 er skissert utvelgelsesprosessen i detalj. Disse studiene representerte seks studier med temsirolimus [11], [32], [33], [34], [35], [36], og seks med everolimus [12], [14], [15], [37] , [38], [39]. Totalt 3322 pasienter var tilgjengelige for meta-analyse, med 1015 pasienter fra temsirolimus studier, og 2307 fra everolimus prøvelser. Fire forsøk ble utført på pasienter med RCC [11], [12], [32], [36], tre i pasienter med brystkreft [14], [33], [38], to pasienter med nevroendokrine tumorer [15 ], [39], to hos pasienter med SCLC [35], [37] og en hos pasienter med langtkomne solide tumorer [34]. De 12 inkluderte studiene ble publisert i 2004-2012. Median alder av deltagerne var i størrelsesorden 55-68 år (noen studier bare rapportert gjennomsnittsalderen). Sample størrelse var i størrelsesorden 24 til 724 pasienter, med åtte studier inkludert 100 pasienter hver. Seks studier ble randomiserte kontrollerte studier [11], [12], [14], [15], [38], [39], mens de andre var prospektiv fase II-studier. Doseringen av mTOR inhibitorer varierer betydelig mellom inkluderte studiene: temsirolimus ble brukt som strekker seg fra 20 mg til 250 mg iv ukentlig, og dosen av everolimus var 10 mg eller 5 mg po. daglig, respektivt. Kvaliteten på 12 inkluderte studiene var høy: fem studiene hadde Jadads score til fem, som nevnt fortielse av tildeling tydelig i randomisering prosess, og forutsatt at antall pasienter som trakk seg fra forsøkene. Fire studier nevner ikke blinding tildelings tydelig i randomisering prosess, og nevner ikke skjule tildeling, og dermed hadde Jadads score til 2. Ytterligere tre forsøk bare gitt antall pasienter som trakk seg fra studiene, og dermed hadde Jadads score fra 1. egenskapene til hver inkluderte studie ble presentert i tabell 1.
Samlet analyse Resultater
for forekomsten av Faes, alle mTOR-hemmere behandlingsarmer ble inkludert, representerer til sammen 2176 pasienter. Ved å bruke en fast effekt-modell (heterogenitet test:
Jeg
2 = 0%;
p
= 0,572), forekomsten av Faes grunn av mTOR-hemmere ble bestemt til å være 1,8 % (95% CI: 01.03 til 02.05%). Den høyeste forekomsten (3,4%, 95% KI: 1,6 til 7,0%) ble observert i en fase III-studie av everolimus hos pasienter med bukspyttkjertel nevroendokrine svulster [15]. Det er ingen Faes ble observert i seks forsøk [32], [34], [35], [37], [38], [39]. Når stratifisert etter hvert mTOR-hemmere, var forekomsten 1,7% (95% KI: 1,0-3,0%). For temsirolimus, 1,8% (1.2 til 2.8%) for everolimus (figur 2)
Å undersøke spesifikke bidrag mTOR-hemmere til utvikling av Faes og inkluderer påvirkning av konfunderende faktorer som underliggende malignitet, og andre terapeutiske intervensjoner, vi bestemmes derfor relativ risiko (RR) av mTOR-hemmere forbundet Faes. Totalt 2912 pasienter fra seks forsøk ble tatt for analyse [11], [12], [14], [15], [38], [39]. Den sammenslåtte RR for Faes viste at bruk av mTOR-hemmere betydelig økt risiko for å utvikle Faes i kreftpasienter med RR av 3,244 (95% KI: 1,214 til 8,667,
p
= 0,008, figur 3) ved hjelp av en fast -effects modell (
jeg
2 = 0%,
p
= 0,912). Lignende resultater ble observert i subgruppe analyse basert på mTOR-hemmere: i fem forsøk med everolimus som studiemedisin (everolimus, n = 1307; placebo /kontroller, n = 919), de samlede resultatene viste at det var en tendens til å øke risikoen for Faes med RR 2,98 (95% KI, 0,97 til 9,12;
P
= 0,056). Bare én inkludert forsøk med temsirolimus som studiemedisin (temsirolimus, n = 416, placebo /kontroller, n = 200) viste også en ikke-signifikant økning i risikoen for Faes ga en RR på 4,40 (95% KI, 0,55 til 34,98 ;
P =
0,16). For å avgjøre om tumor type hatt innflytelse i RR av Faes med mTOR-hemmere, utførte vi en subgruppeanalyse i henhold til tumortyper. De kombinerte resultatene viste at bruk av mTOR inhibitorer hadde en tendens til å øke risikoen for utvikling av Faes hos pasienter med nyrecellekreft (RR, 3,01; 95% CI, 0,67 til 13,47;
P
= 0,15), brystkreft (RR, 2,00; 95% KI, 0,26 til 15,23;
P
= 0,50), og nevroendokrine svulster (RR, 2,00; 95% KI, 0,20 til 20,15;
P
= 0,56), selv om forskjellen ikke var statistisk signifikant (tabell 2). Av notatet, kanskje en og annen stor variasjon i CIS viser at foreningen av ulike mTOR-hemmere og tumortyper med Faes kan være forskjellig, men det var mangel på statistisk styrke til å påvise en signifikant forskjell. I tillegg utførte vi en undergruppe risikoanalyse stratifisert etter styrt terapi. De kombinerte resultatene viste at bruk av mTOR inhibitorer var assosiert med en ikke-signifikant økt risiko for Faes sammenlignet med placebo (RR 4,14, 95% CI: 0,97 til 17,64) eller ikke-placebobehandling (RR 3,89, 95% CI: 0,90 til 16,86). Individuelle spesifiserte og ikke-spesifiserte årsaker til fatale bivirkninger ble oppført i tabell 3. Av de 29 fatale bivirkninger på behandlingsarmene og 4 fatale bivirkninger på de kontrollerte armer, 55,2% og 75% var av ikke-spesifiserte etiologi, henholdsvis . Av de fatale bivirkninger som er angitt, de vanligste årsakene til Faes var lungebetennelse (30,8%) og sepsis (38,5%), henholdsvis. En mulig forklaring på dette funn var at anvendelse av mTOR-inhibitorer kan føre til ikke-infeksiøs pneumonitt, selv om mekanismene for mTOR-relatert lungebetennelse var fremdeles ukjent. I samsvar med våre resultater, en fersk meta-analyse utført av Iacovelli R. et al [40] fant at forekomsten av alt og høye karakterer lungebetennelse hos pasienter som får mTOR-hemmere var 10,4% og 2,4%, henholdsvis. Og det var 31- og 8,8-folder økt risiko for å utvikle alt-og høy-karakterer lungebetennelse sammenlignet med kontrollene. I tillegg, mTOR inhibitorer var potente immunosuppressive midler og viste sterke effekter på B-cellefunksjoner, CD80 og CD86 ekspresjon, proliferasjon, IgG /IgM og cytokinproduksjon i en doseavhengig måte, [41], [42]. Som et resultat, ble bruken av mTOR inhibitorer assosiert med øket risiko for infeksjon på grunn av immunsuppresjon. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget for forekomsten eller RR av Faes i denne studien ved enten Begg eller Egger test (RR av Faes: Begg test
p
= 0,31; Egger test
p
= 0,40).
Diskusjoner
Selv om cytostatika har likevel vært bærebjelken for kreftbehandling, fremskritt i kunnskapen om tumorbiologi og de molekylære stier involvert i kreftcelle spredning har innledet en alder av molekylært målrettede midler for kreftbehandling [43], [44]. I motsetning til tradisjonelle cytostatika, disse agentene har løftet av bedre effekt og en mer gunstig toksisitet prolife. Imidlertid har unike vanlig bivirkningsprofil av disse midler, inkludert hypertensjon, utslett, og metabolske forstyrrelser også blitt rapportert i kliniske studier [45], [46], [47], [48], [49], [50]. Forekomsten og ledelse algoritmer for de vanligste bivirkninger er godt definert i tidligere undersøkelser, men det er mye mer utfordrende å sette pris på de uvanlige, men alvorlige, toksisitet forbundet med disse stoffene.
Den meta-analyse er en kraftig statistisk verktøy for å estimere forekomst og risiko av de uvanlig alvorlige legemiddelrelaterte bivirkningene og denne tilnærmingen har blitt brukt til å demonstrere en økt risiko i behandling relatert dødelighet med bevacizumab og VEGFR-TKI i tidligere undersøkelser [17], [18], [ ,,,0],19]. Så langt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse for å undersøke forekomst og risiko for FAE knyttet til mTOR-hemmere everolimus og temsirolimus. Vår meta-analysen inkluderte 3322 pasienter fra 12 studier viser den totale forekomsten av Faes er 1,8% (95% CI: 01.03 til 02.05%), og det er en betydelig tre ganger økt risiko for død med disse midlene. Imidlertid er en ikke-signifikant økt risiko for mTOR-inhibitor i forbindelse Fåes observert i sub-gruppe analyse i henhold til de mTOR-inhibitorer, tumortyper og kontrollert terapi, som vi foreslå flere mulige forklaringer: lite antall registrerte hendelser; underrapportering av sjeldne (mindre enn 5%) bivirkninger; det faktum at kliniske studier er vanligvis ikke laget spesielt for å ta giftige hendelser; og det lave antallet randomiserte kontrollerte studier inkludert.
Som mTOR-hemmere finne mer kliniske applikasjoner og brukes til å behandle en mer heterogen pasientpopulasjon enn de som finnes i kliniske studier arbeides fortsatt behov for å begrense risikoen for Faes . Pasienter som får mTOR-hemmere bør overvåkes nøye for tegn på infeksjon, spesielt pasienter med underliggende kjente kronisk lungesykdom eller risikofaktorer for infeksjon. Hva mer, for eksempel bruk av mTOR-hemmere kan føre til ikke-infeksiøs pneumonitt, som er preget av ikke-smittsomme, non-maligne, og uspesifikke betennelses infiltrater [40], [51]. Derfor kan høyoppløselige computertomografi skanninger utføres for pasienter som er tilstede med hoste og /eller dyspné og /eller hypoksemi, og /eller feber ved mottak av mTOR-inhibitorer [51]. I tillegg har tidligere undersøkelser vist at Pneumovax er effektiv i å forebygge både influensa (i 70-80% av pasientene) og pneumokokkinfeksjon (i 60-70% av pasientene) [52], [53], slik at det kan være en potensiell effektiv terapi for å forebygge mTOR inhibitorer relaterte Pneumovax hos kreftpasienter. Men inntil nå, er det ingen spesielt designet studie for å undersøke hvilken rolle Pneumovax for disse pasientene, og studier fokuserer på dette problemet er fortsatt nødvendig.
I tillegg til antitumor egenskaper, mTOR-hemmere, spesielt sirolimus (rapamycin), har vært mye brukt som et immunsuppressivt solid organtransplantasjon for å hindre immunmediert pode avvisning [54], [55]. Interessant, sirolimus-assosiert pneumoni har også blitt observert i nyre- og hjertetransplanterte pasienter [56], [57], [58], og to dødsfall hos pasienter som fikk sirolimus etter hjertetransplantasjoner har blitt rapportert [57], [58]. Imidlertid er den totale forekomsten av behandlings dødelighet assosiert mTOR-hemmere svært lav, og bruk av sirolimus i resipienter er trygt og utholdelig [59].
Denne metaanalyse har noen begrensninger. Først avgjøre om Faes skyldes mTOR-hemmere er spesielt vanskelig i vår studie. Til tross for anbefalingene i CTCAE versjon tre (og utover), ble fordeling av fatale hendelser til bestemte toksisitet mangler i de fleste studier. Noen studier har ikke klart skille sykdomsrelatert fra ikke-sykdomsrelaterte fatale hendelser. Mangelen på konsistent rapportering sannsynlig, delvis reflekterer de reelle vanskeligheter med å tildele kausalitet til pasientdødsfall, når den nøyaktige dødsårsaken er ukjent, eller dødsårsaken kan lett assosiert med enten sykdommen under studier eller behandling blir undersøkt (f.eks tromboemboliske hendelser). Men i dagens analyse, ble identiske regler som brukes for å abstrahere hendelser på både mTOR-hemmere og styrer armer (behandlingsrelatert fatale bivirkninger som ikke var spesielt tilskrives sykdomsutviklingen) som skulle ha påvirket over- eller underrapportering av hendelser på mTOR-hemmere og kontrollgruppene likt. For det andre, evne til denne studien å oppdage varianter i FAE sats på grunnlag av spesifikke legemidler eller malignitet var begrenset på grunn av lav statistisk styrke. Gitt at den konserverte virkningsmekanisme og kjente toksisitet mellom de to Legemidlene er like, er det usannsynlig at ville oppstå betydelige forskjeller i Fåes mellom dem hvis flere studier var tilgjengelig for analyse. Etter hvert som flere studier av høy kvalitet av mTOR-hemmere i ulike maligniteter og kliniske innstillinger blir tilgjengelige, kan videre analyser dannes på forhånd for å bekrefte de trendene som observeres her. Tredje, den prosessen som etterforskere attributt FAE kausalitet er en variabel praksis siden Faes ikke var det primære endepunktet for noen av de inkluderte studiene. I tillegg er en kontinuitet korreksjon på 0,5 individer med en hendelse brukt, noe som kan ha litt overvurdert den faktiske hendelsesrate på individuelle studier. For det fjerde, selv om Faes er prospektivt samlet for hver enkelt studie, er denne analysen retrospektiv, og det er potensielt viktige forskjeller mellom studiene, blant annet ulike krefttyper, dosering og administrasjon tidsplan for mTOR-hemmere, studieperioder oppførsel og studiesøkere. Alle disse vil øke klinisk heterogenitet blant inkluderte studiene, som også gjorde tolkningen av en meta-analyse mer problematisk. I tillegg vår studie omfatter en blandet populasjon av pasienter behandlet mTOR-hemmere-basert kombinasjonsterapi eller mTOR-hemmere alene, og fikk pasientene placebo eller ikke-placebo behandling ble også inkludert i vår studie. Derfor er behandlingen utformingen ikke den samme i alle armene, og det kan være en annen kilde for heterogenitet. Endelig, er det ikke en individuell pasientdataanalyse, og meta-analyser basert på publiserte data har en tendens til å overvurdere virkninger av behandlingen sammenlignet med individuelle pasientdataanalyser. I tillegg utelukker det en mer omfattende analyse som justert for baseline faktorer og andre forskjeller som eksisterte mellom de prøvelser som dataene ble samlet.
I sammendraget, vår studie viser at bruk av mTOR-hemmere synes å øke risikoen for Faes hos pasienter med langtkomne solide tumorer, men man bør være forsiktig når man tolker disse resultatene på grunn av begrensninger i vår studie. I tillegg, som denne klassen av narkotika gevinster større klinisk bruk, bør klinikere være klar over risikoen ved Faes med administrasjon av mTOR-hemmere i solid kreft, og tett oppfølging er anbefalt under behandling.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0065166.s001 plakater (DOC)
