Abstract
Bakgrunn
enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) kan påvirke utviklingen av sykdommer. Den -2518A /G polymorfisme i den regulatoriske regionen av monocytt chemo-tiltrekkende protein-1 (MCP-1) genet er blitt rapportert å være assosiert med kreftrisiko. Men resultatene fra tidligere studier var inkonsekvent. Derfor utførte vi en meta-analyse for å få en mer presis estimering av forholdet mellom -2518A /G polymorfisme og kreftrisiko.
metodikk /hovedfunnene
Vi utførte en meta-analyse , inkludert 4,162 saker og 5,173 kontroller, for å vurdere styrken på sammenhengen mellom -2518A /G polymorfisme og kreftrisiko. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% CIS) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. Alt i alt viser resultatene indikerte at -2518A /G polymorfi ikke var statistisk assosiert med kreftrisiko. Men subgruppeanalyse viste at personer med GG genotyper viste en økt risiko for kreft i fordøyelsessystemet sammenlignet med bærere av A-allelet (GG vs AA: OR = 1,43, 95% CI = 1,05 til 1,96, P
heterogenitet = 0,08; GG vs. AG /AA: OR = 1,29, 95% CI = 1,02 til 1,64, P
heterogenitet = 0,14). I tillegg ble den økte risikoen for GG genotype også observert i kaukasiere (GG vs. AG /AA: OR = 1,81, 95% CI = 1,10 til 2,96, P
heterogenitet = 0,02)
Konklusjon.
Denne metaanalyse antyder at MCP-en -2518A /G polymorfi kan ha noen tilknytning til fordøyelsessystemet kreft mottakelighet eller kreftutvikling hos kaukasiske. Storskala og godt designede case-control studier er nødvendig for å validere funnene
Citation. Da L-S, Zhang Y, Zhang S, Qian Y-C, Zhang Q, Jiang F, et al. (2013) Sammenheng mellom MCP-en -2518A /G Polymorphism og kreftrisiko: Bevis fra 19 kasus-kontrollstudier. PLoS ONE 8 (12): e82855. doi: 10,1371 /journal.pone.0082855
Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 26 september 2013; Godkjent: 29 oktober 2013; Publisert: 18.12.2013
Copyright: © 2013 Da et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er et stort folkehelseproblem og en av. de viktigste årsakene til dødsfall på verdensbasis [1]. Det er spådd at antallet nydiagnostiserte kreft i verden vil øke til mer enn 15 millioner og 12 millioner mennesker vil dø av kreft i 2020 [2]. Det er allment akseptert at karsinogenese er en konsekvens av komplekse arvelige og miljømessige faktorer. Men den eksakte mekanismen for kreftutvikling er fortsatt i stor grad ukjent. Epidemiologisk studie påpeker en sammenheng mellom kronisk betennelse og ulike kreftformer [3], og det er anslått at 15-20% av alle dødsfall fra kreft er forbundet med infeksjoner og betennelsesreaksjoner [4]
Monocyte chemo-tiltrekkende protein 1 (MCP-1), også kjent som CCL-2 (CC chemokin-ligand 2), er et medlem av CC-kjemokin-familien som spiller en viktig rolle i inflammasjon, og er kodet av CCL-2-genet som lokaliserer på 17q11. 2-q12 [5] – [7]. MCP-1is som er involvert i en rekke sykdommer, innbefattet reumatoid artritt, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, kardiovaskulær sykdom og cancer [8]. Som et kjemokin, er MCP-1 i stor grad produsert av cancerceller og er ansvarlig for rekruttering av makrofager til mange typer tumorer, inkludert cancer i ovarier, bryst, blære, lunge, og cervix [9] – [13], og høy konsentrasjoner av tumorassosierte makrofager (TAM) er koblet for å bedre tumorvekst og progresjon samt dårlig prognose [14]. Derfor kan MCP-en spille en avgjørende rolle i startfasen, forfremmelse, og progresjon [15].
Flere MCP-1 polymorfismer har blitt rapportert å være assosiert med sykdom mottakelighet eller alvorlighetsgrad [16], og -2518A /G (rs1024611) polymorfisme som kan øke ekspresjonen av MCP-1 er mest studerte [6]. Nylig har et økende antall studier undersøkte sammenhengen mellom denne -2518A /G polymorfisme og kreftrisiko [15] – [32]. Imidlertid kan enkelte studium ikke har nok strøm til å få en helhetlig og pålitelig konklusjon. Vi har derfor gjennomført en meta-analyse ved å samle alle kvalifiserte studier for å avklare dette inkonsekvens og for å oppnå en mer presis estimering av forholdet mellom MCP-en -2518A /G polymorfisme og kreftrisiko.
Metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
En systematisk søk i PubMed og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) database (siste søk oppdatert i juni 2013) ble utført for å identifisere case-control studier som undersøkte sammenhengen mellom -2518A /G polymorfisme og kreftrisiko. Søket strategi var basert på en kombinasjon «MCP-1», «CCL-2»; «Cancer», «carcinoma», «tumor»; «Polymorfi», «variant», «SNP». For å minimalisere potensialet publikasjonsskjevhet, ble siteringer i originale studier også vist ved manuelt søk for å identifisere flere relevante publikasjoner. Utvalgskriteriene av de uttatte artiklene i vår meta-analyse var som følger: (1) en case-control design; (2) å undersøke -2518A /G polymorfisme og kreftrisiko; (3) tilstrekkelige data for å kunne beregne en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI). De viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var (1) undersøkelser hos pasienter med kreft utsatt disposisjon; (2) overlappende data; . (3) ikke publisert på engelsk og kinesisk
Data utvinning
Følgende informasjon ble samlet uavhengig av to av forfatterne (DA og Zhang) for hver kvalifisert studie: navn på første forfatter, publisert år, opprinnelsesland, etnisitet, kilde av kontroll, krefttype, genotyping metode, totalt antall genotypet saker og kontroller, genotypefrekvensene i saker og kontroll, og Hardy-Weinberg likevekt (HWE) kontroller. Etnisitet ble kategorisert som Asiatisk, og blandet befolkning. Krefttyper ble klassifisert som blærekreft, prostatakreft, fordøyelsessystemet kreft (kreft i munnhulen, magekreft, tykktarms og hepatocellulær kreft), og andre kreftformer. Alle studier ble definert som sykehus-baserte (HB) eller populasjonsbasert (PB) i henhold til kilden for kontroll. De endelige resultatene av datauttrekk ble sammenlignet nøye, og eventuelle uenigheter ble diskutert inntil nå samsvars på alle elementer blant alle forfattere.
Statistisk analyse
For hver studie, avvik fra HWE blant kontrollene ble evaluert ved Pearsons χ
2-test og en
P
0,05 ble ansett som betydelig ubalanse. Styrken av assosiasjoner mellom den -2518A /G polymorfi og kreft følsomhet ble målt ved hjelp av ELLER med sin 95% CI. De sammenslåtte ORS og 95% CI’er i hver sammenligning ble beregnet ved hjelp av følgende modeller: homozygot modell (GG vs AA), heterozygot modell (AG vs AA), dominerende modellen (GG /AG vs AA) og recessiv modell ( GG vs. AG /AA), respektivt. Mellom-studie heterogenitet ble vurdert av chi-square basert Q test og heterogenitet ble funnet å være av betydning når
P
0,10 [33]. Oppsummerings Ors ble beregnet av fast-effekt-modell (Mantel-Haenszel metoden) når
P
verdien var 0,10. Ellers ble det tilfeldig effekt modell (DerSimoniane-Laird metode) benyttes [34]. Z test ble brukt for å bestemme betydningen av de samlede ORS. Og en P 0,05 ble betraktet som signifikant. Undergruppe analyser og meta-regresjon ble utført for å utforske kilden for heterogenitet blant variabler, inkludert etnisk, krefttyper, kilde for kontroll og prøvestørrelsen (studier med mer enn 500 deltakerne ble definert som «stor», og undersøkelser med mindre 500 deltakere ble definert som «små»), henholdsvis. Sensitivitetsanalyser ble utført ved sekvensielt fjerne enkelte studie for å evaluere hvor robust det totale anslaget. Til slutt ble publikasjonsskjevhet undersøkt av Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test, og en
P
0,05 ble ansett for å være representative for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet [35]. Alle p-verdier var tosidig, og noen statistiske tester for denne meta-analysen ble gjort med STATA statistisk programvare (versjon 12.0, StataCorp, College Station, Texas USA)
Resultater
Egenskaper. av godkjente studier
Etter nøye hente og utvalg ble 18 kvalifiserte artikler identifisert i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier. Studien utvelgelsesprosedyrer ble vist i figur 1. ble rapportert To typer kreft i Qin studie, og vi hentet data separat for hver kreft. Derfor ble totalt 19 case-control studier med 4,162 tilfeller og 5,173 kontroller inkludert i denne meta-analysen.
* totalt 18 artikler ble identifisert og to typer kreft ble rapportert i en artikkel, vi hentet ut data separat for hver kreft, dermed 19 studiene var kvalifisert.
av de 19 aktuelle studier, 17 ble utgitt på engelsk og to ble skrevet på kinesisk, 10 av dem var studier av asiater, 8 studier av kaukasisk og en studie av blandet befolkning. Ifølge kilden av kontroll, 10 studiene var sykehusbasert og 9 ble populasjonsbasert. Genotypen distribusjoner i kontrollene var i samsvar med HWE med unntak av to studier (Gu [23], p 0,01; Attar [28], p = 0,04). De genotyping metoder i studiene var nesten alle polymerase chain reaction-rflp. De detaljerte egenskapene til hver case-control studie ble oppført i tabell 1.
Meta-analyseresultater
Totalt var det ingen statistisk signifikant sammenheng mellom kreftrisiko og -2518A /G polymorfismer i alle genetiske modeller (tabell 2). Imidlertid var sterke bevis for heterogenitet som finnes i hver sammenligning. Dermed analyser undergruppen ble utført for å bestemme påvirkning av konfunderende faktorer
Når det gjelder kreft type, en statistisk økt kreftrisiko ble funnet i sammenligningen av homozygot (GG vs AA. OR = 1,43, 95% CI = 1,05 til 1,96, P
heterogenitet = 0,08) og recessiv modell (GG vs. AG /AA: OR = 1,29, 95% CI = 1,02 til 1,64, P
heterogenitet = 0,14, figur 2) for fordøyelsessystemet kreft. Men ingen signifikante assosiasjoner ble oppdaget i blærekreft, prostatakreft eller andre kreftformer.
Når stratifisert etter etnisitet, ble en økt kreftrisiko funnet i recessive modell sammenligning for kaukasiere (GG vs. AG /AA: OR = 1,81, 95% CI = 1,10 til 2,96, P
heterogenitet = 0,02, figur 3), i asiater imidlertid ingen signifikant sammenheng, men bare en trend med økt kreftrisiko ble funnet i hver genetisk modell
Videre, i de stratifiserte analyser av utvalgsstørrelse og kilde av kontroll, vi har observert en betydelig økt risiko i «store» studier i tre genetiske modeller: homozygot modell (GG vs AA: OR = 1,59, 95% CI = 0,74 til 2,05, P
heterogenitet = 0,17), recessiv modell (GG vs. AG /AA: OR = 1,38, 95% CI = 1,15 til 1,66, P
heterogenitet = 0,12) og dominerende modellen (GG /AG vs AA: OR = 1,22, 95% CI = 1,03 til 1,45, P
heterogenitet = 0,05). Men krefttilfellene og kontrollene var ikke signifikant forskjellig i subgruppeanalyser ifølge kilden av kontroll.
Evaluering av heterogenitet
Mellom-studie heterogenitet var tydelig i hver modell (tabell 2) . Meta-regresjon ble videre gjennomført for å utforske kildene til heterogenitet. Resultatene viste at krefttype (
P
= 0,02), men ikke etnisitet, kilden til kontroll og utvalgsstørrelse (
P
0,05). Bidratt til kilden heterogenitet
sensitivitets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP og publikasjonsskjevhet
En enveis sensitivitetsanalyse ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene av den meta-analyse. Statistisk sett lignende resultater ble oppnådd etter sekvensielt eksklusive individuelle studier, som bekreftet robustheten av meta-analyse (data ikke vist). For publikasjonsskjevhet, som vist i Figur 4, formen av trakten tomten viste ingen tegn på åpenbar asymmetri (GG vs. AG /AA:
P
= 0,67), og resultatene av Egger test også indikerte ingen fare for publikasjonsskjevhet (GG vs. AG /AA:
P
= 0,96)
Diskusjoner
konsekvensene av MCP-en aktivering på tumorceller Det er vist i en rekke forskjellige maligniteter [8]. Det er blitt vist at -2518A /G SNP i det regulatoriske område for MCP-1-genet kan påvirke transkripsjon og øke ekspresjon av MCP-1 [6]. MCP-1 uttrykk var assosiert med tumorigenesis og metastasering av flere solide tumorer [23]. Overekspresjon av MCP-1 er blitt rapportert i en rekke av tumorer slik som gliom, eggstokk, øsofageal, bryst, lunge og prostata cancer [36] – [38]. I lys av disse funnene, er det rimelig at -2518A /G polymorfisme kan bidra til kreft mottakelighet. Imidlertid har tidligere case-kontrollstudier gitt inkonsistente konklusjoner. For å oppnå en mer nøyaktig estimering av dette forholdet, utførte vi denne meta-analyse, inkludert 19 case-control studier med 4,162 tilfeller og 5,173 kontroller, og resultatet vist at MCP-1 -2518A /G polymorfi ikke var assosiert med cancer mottakelighet samlet analyse.
Sub-gruppeanalyse ble utført for å påvise effekten av konfunderende faktorer. Når stratifisert etter etnisitet, var det en betydelig økt kreftrisiko blant kaukasiere, men ikke i asiater. Forskjellene kan forklares av genetiske forskjeller, ulike risikofaktorer i livsstil, og eksponering for ulike miljøfaktorer. Det var imidlertid verdt å merke seg at en øket kreftrisiko ble funnet i de recessive modell for hvite, og bare to «store» studier ble inkludert i denne undergruppe. Det ble rapportert at liten størrelse kan redusere statistisk styrke og til og med kan føre til en risiko svingt anslag. Derfor må dette forholdet vil bli ytterligere bekreftet i større størrelse, veldesignede prospektive studier.
I subgruppeanalyse krefttype, ingen signifikant sammenheng ble funnet med unntak av homozygot modell og recessive modell sammenligning av fordøyelsessystemet kreft . Dette kan forklares ved de følgende to grunner: en kan være at denne polymorfisme kan spille en annen rolle i forskjellige kreftformer. Den andre mulige årsaken er at de fleste studier i denne undergruppen var «store» studier som har tilstrekkelig statistisk styrke til å undersøke en svak effekt sammenlignet med «små» studier. I tråd med denne forklaringen, var det en betydelig økt kreftrisiko hos «store» studier i tre genetiske modeller, men ingen signifikant sammenheng ble observert i «små» studier i enhver sammenligning.
Til slutt, bør man være oppmerksom til den forholdsvis store heterogeniteten i denne meta-analyse. Meta-regresjon viste at krefttype (
P
= 0,02), men ikke etnisitet, kilden til kontroll eller utvalgsstørrelse (
P
0,05) bidro til kilden til heterogenitet. Faktisk kan en rekke andre faktorer som alder, kjønn ratio, familiehistorie og livsstil også forklare heterogenitet. Dessverre kan vi ikke gjennomføre en meta-regresjon utnytte disse variablene fordi detaljert informasjon ikke var tilgjengelig.
Noen begrensninger i denne meta-analysen skal rettes. For det første var bare engelsk og kinesisk
papirer inkludert i denne meta-analysen ,. Derfor kan valget skjevhet ha eksistert, selv om ikke alle publikasjonsskjevhet ble vist i trakten tomten og Egger tester. For det andre, denne meta-analysen var basert på ujusterte estimater, fordi justerte estimater ikke ble vist i alle publiserte studier. For det tredje, ingen genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) dato ble inkludert i denne meta-analysen. Som vi vet, i forhold til kandidaten-genet tilnærming, har GWAS revolusjonert innen genetisk mottakelighet og gitt en kraftig tilnærming for å identifisere de vanlige genetiske varianter. Derfor har denne kraftige og helhetlig tilnærming bidro til enestående fremskritt i vår forståelse av rollen til felles genetisk variasjon i ulike kreft [39] – [42] .Men på grunn av de strenge kriterier, noen med lav risiko alleler kan bli oversett i til tross for deres potensielle betydning i sykdomsrisiko.
i konklusjonen, tyder dette meta-analyse som MCP-1 -2518A /G polymorfi kan ha noen tilknytning til fordøyelsessystemet kreft mottakelighet eller kreftutvikling hos kaukasiske. For ytterligere å bekrefte resultatene, er storskala case-control studier med ulike etniske grupper og flere krefttyper som trengs.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0082855.s001 plakater (DOC)
