Abstract
introduksjon til
K-ras genmutasjoner var vanlig i colorectal pasienter, men deres forhold til prognosen var uklart.
Mål
Bekreft prognostiske forskjeller mellom pasient med og uten muterte K-ras-gener ved å gjennomgå den publiserte bevis.
Metode
systematiske oversikter og databaser ble søkt etter kohort /case- kontroll studier av prognosen for pasienter med kolorektal kreft med oppdaget K-ras mutasjoner versus de uten muterte K-ras genene, som begge fikk kjemoterapi. Antall pasienter, regimer med kjemoterapi, og kortsiktig eller langsiktig overlevelse (sykdomsfrie eller totalt) ble hentet. Kvaliteten på studiene ble også vurdert.
hovedfunnene
7 studier av sammenligninger med en kontrollgruppe ble identifisert. Ingen sammenheng mellom K-ras-genet status med verken kortsiktig sykdomsfri overlevelse (OR = 1,01, 95% KI, 0,73 til 1,38, P = 0,97) eller total overlevelse (OR = 1,06, 95% KI, 0,82 til 1,36, P = 0,66) i CRC pasienter som fikk kjemoterapi ble indikert. Sammenligning av langsiktig overlevelse mellom to grupper også viste ingen signifikant forskjell etter heterogenitet ble eliminert (OR = 1,09, 95% KI, 0,85 til 1,40, P = 0,49).
Konklusjoner
K -ras genmutasjoner kan ikke være en prognostisk indeks for kolorektal kreft pasienter som fikk kjemoterapi
Citation. Rui YY, Zhang D, Zhou ZG, Wang C, Yang L, Yu YY, et al. (2013) Kan K-ras genmutasjon benyttes som prognostisk biomarkør for tykktarmskreft pasienter som får kjemoterapi? En meta-analyse og systematisk gjennomgang. PLoS ONE 8 (10): e77901. doi: 10,1371 /journal.pone.0077901
Redaktør: Lars Kaderali, Technische Universität Dresden, Medisinsk fakultet, Tyskland
mottatt: 17 juni 2013; Godkjent: 13 september 2013; Publisert: 21 oktober 2013
Copyright: © 2013 Rui et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Doktoravhandling avhandling~~POS=HEADCOMP eget fond av departementet for utdanning, antall 2007B66. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er en av de viktigste offentlige helseproblemer. Dens utbredelse var den tredje i Nord-Amerika og Europa, og den femte i Asia (også femte i Kina) blant de ondartede sykdommer [1-3]. Til tross for nedgangen i utbredelsen sykdommen i noen utviklede land, tykktarmskreft er fortsatt en dødelig sykdom i hele resten av verden. Klinikere har nådd en enighet om at behandling av CRC bør være et omfattende prosjekt, som består av kirurgi, adjuvant kjemoterapi og viss målrettet terapi. For tiden har 5-FU basert kjemoterapi blitt anerkjent som første linje diett og brukt som adjuvans (også neo-adjuvant) behandling av CRC pasienter [4,5].
Kirsten ras (K-
ras
) genet er ett medlem av ras-genet i familien (H-, K- og N-ras) som koder for høyt liknende membran lokaliserte G-proteiner med molekylvekt på 21 kDa [6]. Alle de tre forskjellige proteiner er i stand til å binde og hydrolyse av GTP og delta i en signaloverføringsreaksjonsveien fra cytoplasma til kjernen [7]. Ras genet familie kontroll flere veier som påvirker cellevekst, differensiering og apoptose ved å samhandle med en rekke koordinatorer og effektorer, og dermed ble de anerkjent som viktige mål i tumor patogenesen. Forekomsten av
ras
mutasjon varierer sterkt mellom ulike humane tumorer. Spesielt er onkogene KRAS-mutasjoner påvises hos ca 20-50% av primære kolorektal tumorer [8-10].
Selv om fersk meta-analyse og en multisenterstudie rapporterte ingen sammenheng mellom K-ras mutasjoner og CRC pasientenes prognose kunne ikke angis, den største studien fokusert på dette problemet, den RASCAL samarbeidsstudie viste at det kan være forbindelser mellom G12V mutasjon og dårligere prognose [11-13]. Lignende forhold ble også indikert ved vår foreløpige undersøkelser, noe som antydet at nærværet av en K-ras-mutasjon kan føre til en lavere CRC overlevelse [14]. Aktuelle kliniske studier bekreftet at K-ras genmutasjoner var knyttet til Cetuximab motstand i mCRC (metastatisk kolorektalcancer) pasienter [15]. Men berørt enten mutant K-ras-genet overlevelsen av CRC pasienter som fikk adjuvant kjemoterapi var fortsatt i striden. Ahnen et al rapporterte CRC pasienter med villtype K-ras-genet nytte betydelig mer enn de med kodon 12 mutasjon subtype fra kjemoterapi [16]. Likevel resultater fra studier i siste tiåret ikke klarte å gjenta en slik trend [17-22]. Vår studie forsøkte å bruke meta-analyse for å avklare om K-ras mutasjon kan påvirke prognosen av CRC pasienter som fikk adjuvant kjemoterapi og kan benyttes som en prediktiv biomarkør for kjemoterapi.
Metoder
søke~~POS=TRUNC strategi~~POS=HEADCOMP
Vi søkte elektronisk database av PubMed, EMBASE og Cochrane Library frem til april 2013. for eksempel, søkestrategi for PubMed brukte strengene (((( «Endetarms Svulster» [Mesh]) ELLER » kolorektal Svulster «[Mesh]) og» gener, ras «[Mesh]) og» Kjemoterapi, Adjuvant «[Mesh]), begrenset til mennesker. Språket i alle publikasjoner var begrenset til engelsk.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Denne metaanalysen inkluderte studier rapportert påvisning av K-ras mutasjoner i CRC pasienter og deres prognose (total overlevelse og /eller sykdomsfri overlevelse) .Patients var alle diagnostisert med CRC, påvist av biopsi, og deres kjemoterapiregimer skal rapporteres.
Kvalitetsvurdering og datainnsamling
Alle studier ble peer-reviewed by to forskere uavhengig av hverandre. Hver inkluderte studien ble vurdert i henhold til «The Newcastle-Ottawa Scale for å vurdere kvaliteten av ikke-randomiserte studier i meta-analyser» [23]. Enhver uenighet i kvalitetsvurdering og datainnsamling ble diskutert og løst ved hjelp av en tredje forsker som en dommer.
Den generelle informasjon hentet inkludert land, årstall, utvalgsstørrelse, generelle kjennetegn ved pasientene, og intervensjons detaljer. Data for de prognostiske utbytte tiltakene som er nevnt her ble hentet. Data, oppsummeres som totalt antall og hendelser for hver gruppe, ble hentet. Kjemoterapiregimer ble hentet fra rapportene om mulig
Statistisk analyse
Utfall av inkluderte studiene ble syntetisert ved omtale Manager (versjon 5.2, 2012, København. Den nordiske Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration ). Den statistiske metoden ble henvist til Cochrane Handbook for systematisk gjennomgang av intervensjoner [24].
For samle estimat av diskontinuerlige data, odds ratio (ORS) ble beregnet ved hjelp av en fast effekt modell (eller tilfeldig effekt-modell, hvis det var heterogenitet mellom studiene) [24]. Den Mantel-Haenszel test ble brukt til å teste betydning, med p 0,05 ansett som statistisk signifikant. Heterogenitet mellom sammenlignbare studier ble testet i alle analyser ved hjelp av en standard chi-kvadrat test for mellom-studie heterogenitet og betraktet som signifikant ved p 0,1 [24]
Resultater
Søk og valg
et flytskjema som illustrerer søke- og utvelgelseskriterier er gitt i Figur 1. 7 studier med totalt antall 2334 pasienter (1550 med Wild type K-ras-genet og 784 med mutasjoner, alle er stadium II eller III) ble til slutt inkludert for analyse. Baseline status og kvalitetsnivået er oppført i tabell 1 [16-22].
Study Country
Deltakerne Host Sammenligning
Kjemoterapi
K-ras mutasjon
Outcome tiltak
Quality
*
detectionAhnen 1998USAStage II og IIIwild type (n = 131)
levamisol eller 5-FU pluss
PCR-SSCP3 år og 5-års OS8 starsCRC patientsversus mutant type (n = 89) Bleeker 2001NetherlandDukes C CRCwild type (n = 40) 5-FU /lev /leuko eller 5-FU /levDGGE3 år og 5 års OS8 starspatientsversus mutant type (n = 15 ) Ogino 2009USAStage III CRC villtype (n = 330) 5-FU /folinsyre eller IFL Pyrosequencing3 år og 5 års OS8 starspatientsversus mutant type (n = 178) (irinotecan, 5-FU og folinsyre) og 2-årig DFSChang 2011KoreaStage II og IIIwild type (n = 51) FL eller FOLFOXDNA-sequence3 år OS og 2-årig 8 starsCRC patientsversus mutant type (n = 15) DFSGnanasampath-AustraliaDukes «Cwild type (n = 290) 5-FU /levamisol orPCR-SSCP3 -år og 5-års OS8 starsan 2011patientsversus mutant type (n = 138) 5-FU /leucovorinHutchins 2011UKStage II og III villtype (n = 524) 5-FU /folinsyre acidPyrosequencing2 år DFS8 starsCRC patientsversus mutant type (n = 260) sec 2012PolandUnclearwild type (n = 184) Irinotecan eller oksaliplatin-basedPCR-RFLP3 år og 5 års OS7 starsversus mutant type (n = 89) therapyTable 1. Generell informasjon av inkluderte studier. product: * Kvaliteten på studiene ble vurdert, ifølge «The Newcastle-Ottawa Scale for å vurdere kvaliteten av ikke-randomiserte studier i meta-analyser» standard, etter antall stjerner. CSV Last ned CSV
2-års sykdomsfri overlevelse
Basert på 3 studier inkludert kaukasiske og asiatiske folk, den samlede to års sykdomsfri overlevelse av K-ras villtype gruppen var 84,6 % (766 til 905), og at av mutasjon gruppen var 84,5% (383/453). Meta-analysen viste ingen sammenheng mellom K-ras mutasjoner og overlevelse hos pasienter som fikk kjemoterapi (OR = 1,01, 95% KI, 0,73 til 1,38, P = 0,97) (figur 2). Det var ingen signifikant heterogenitet mellom studier (P = 0,34).
3-årig over-all overlevelse
Seks artikler som omhandlet tre år over-all overlevelse ble inkludert. De sammenslåtte 3-års total overlevelse av pasienter med villtype K-ras-genet var 75,1%, mens den for pasienter med mutant K-ras-genet var 76,1%. Meta-analysen viste også ingen signifikant sammenheng mellom K-ras status og prognose hos pasienter som fikk kjemoterapi (OR = 1,06, 95% KI, 0,82 til 1,36, P = 0,66) (figur 3). Det var ingen signifikant heterogenitet mellom rapporter (P = 0,20).
5 år over-all overlevelse
Basert på 5 artikler, den samlede 5-års overlevelse rate på vill type K-ras-genet gruppen var 59,8%, sammenlignet med en overlevelse på 59,1% i K-ras mutant gruppe. Meta-analyse indikerte at ingen sammenheng mellom K-ras mutasjon og overlevelse i CRC pasienter med kjemoterapi (OR = 0,86, 95% KI, 0,57 til 1,29, P = 0,46) (figur 4). Heterogenitet mellom rapporter ble indikert ved analysen (P = 0,02), og kan ikke elimineres ved å bytte til tilfeldig modellen (figur 4). Vi identifiserte rapporten etter Ahnen 1998 forårsaket skjevhet. Ingen heterogenitet ble funnet etter at vi utelatt visse artikkelen (P = 0,78) og ingen signifikant sammenheng mellom K-ras mutasjon og prognose, enten (OR = 1,09, 95% KI, 0,85 til 1,40, P = 0,49) (figur 5). Fill-og-trim metoden ble brukt, og ingen signifikant sammenheng ble antydet (figur 6).
Diskusjoner
I dag, det har kommet til en avtale som omfattende behandling bør brukes under behandlingen av CRC, inkludert kirurgi, adjuvant kjemoterapi og biotherapy. 5-FU basert adjuvant kjemoterapi ble anerkjent som førstelinjebehandling og benyttes over hele verden i det 21. århundre. I mellomtiden, forskere betalt spesiell oppmerksomhet til mutasjonsstatus av spesifikke gener og sin slutning på kjemoterapi. P53 mutasjon status ble vist seg å være en potensiell biomarkør i å forutsi prognose for CRC pasienter som får neo-adjuvant strålebehandling basert behandling [30]. Co-forhold av MSI-H /dMMR og 5-FU basert adjuvant kjemoterapi ble avklart av kliniske studier [25]. Imidlertid er potensialet forholdet mellom pasienters andre biomarkør status som fikk kjemoterapi og deres prognose fortsatt kontroversielt.
2
nd RASCAL samarbeidsstudie indikerte codonG12V mutasjon var relatert til dårligere langsiktig overlevelse av CRC pasienter [13]. Nyere studier har også indikert kodon 12 eller 13 mutasjon kan være en prediktiv tegn på motstand mot Cetuximab og Panitumumab [15,26-28,31,32]. Men om disse mutasjonene kan spille en prediktiv rolle i CRC pasienter som fikk 5-FU basert kjemoterapi var fortsatt uklart. Den nåværende meta-analyse av 7 artikler undersøkt systematisk forholdet mellom K-ras status og respons på adjuvant kjemoterapi etter operasjonen. Denne studien viste at pasienter med villtype K-ras-genet ikke dra lenger fra kjemoterapi. Vi kunne se at pasienter med eller uten mutant K-ras-genet delt lignende samlekorttids DFS og OS rente og langsiktig OS rate, noe som ikke var statistisk signifikant. Med andre ord, kan K-ras-genet ikke betraktes som en av biomarkører for å forutsi pasientenes respons på dagens første linje kjemoterapi.
Siden bare en artikkel inkludert i denne meta-analyse rapportert på prognostisk betydning spesifikke KRAS-mutasjoner i kodon 12 og 13, var vi ikke i stand til å ytterligere analysere potensielle forholdet mellom disse spesifikke mutasjoner og CRC prognose. Gnanasampathan et al rapporterte at pasienter med villtype og kodon 13 mutasjoner avledet betydelig nytte av kjemoterapi, mens de med kodon 12 mutasjoner fikk grense nytte [20]. Imamura et al rapporterte også pasienter med mutert kodon 12 led dårligere kreftspesifikk overlevelse [33]. Selv om vi forskere antatt å oppdage lignende resultat fra vår studie, K-ras genet subtype mutasjoner ikke klarte å vise sin prediktiv evne. Ingen av andre 6 studier rapportert prognose av CRC pasienter med kodon 12 eller 13 henholdsvis, noe som førte til subgruppeanalyse ikke klarte å bli utnyttet.
Siden 5-FU basert kjemoterapi har vært anbefalt som første-line regimer for stadium III pasienter (oksaliplatin er ikke anbefalt for scene II pasienter, mens andre 5-FU chemotherapies er akseptert [29]), har det blitt et brennende spørsmål at pasienter som CRC scenen nytte mest fra standard behandling. Dessverre kan dagens meta-analyse ikke svare på spørsmålet. Blanding av Stage II og Stage III CRC pasienter påvirkes også sensitiviteten av denne analysen. Blant de 7 inkluderte artiklene, bare to artikler rapportert pasienter fikk standard 5-FU basert kjemoterapi [19]. Ulike kjemoterapiregimer også påvirket resultatet av vår undersøkelse. En artikkel rapport som ikke er standard behandling i hovedsak avhengig av levamisol, mens en annen studier rapportert regime basert på oksaliplatin eller irinotecan, som ikke var standard førstelinjebehandling, ifølge nyeste NCCN retningslinjer [4,5,16,22]. Ingen av disse studiene rapporterte sykluser som CRC pasienter fikk. Disse forskjellene kan føre til klinikken skjevhet når analysen ble brukt.
Konklusjoner
Denne studien for det første tyder på at det kan være noen sammenheng mellom K-ras mutant status og kort /lang sikt prognosen for pasienter som får adjuvant kjemoterapi. Våre data støtter at K-ras ikke kan være et nyttig prediktiv biomarkør for CRC pasientenes prognose. Vi forventer videre studier for å bevise sammenhengen mellom spesifikke K-ras mutasjon og pasientens ulike utfall.
Alle forfattere bidratt i skriving og kritisk utvikling av manuskriptet. Alle forfatterne har lest og godkjent den endelige manuskriptet. Alle forfattere anser det er en original artikkel.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste for meta-analyse.
doi: 10,1371 /journal.pone.0077901.s001 plakater (TIF)
