Abstract
Bakgrunn
Kreft hos ungdom og unge voksne (Ayas) (15-39 år) er i økende grad anerkjent som en egen klinisk og biologisk enhet. Kreft med ukjent primær (CUP), en sykdom tradisjonelt presenterer i eldre voksne med en median alder på 65 år, gir flere utfordringer når diagnostisert i AYA pasienter. Denne studien beskriver clinicopathological funksjoner, resultater og utfordringer i omsorgen for AYA-CUP pasienter.
Metoder
En retrospektiv gjennomgang av 47 Ayas diagnostisert med CUP ved MD Anderson Cancer Center (6 /2006-6 /2013) ble utført. Pasienter med gunstige CUP undergrupper behandlet som per stedsspesifikke anbefalinger ble ekskludert. Demografi, bildebehandling, patologi og behandling av data ble samlet inn ved hjelp av et prospektivt opprettholdes CUP database. Kaplan-Meier produkt grense metode og log-rank test ble brukt for å beregne og sammenligne total overlevelse. Cox-proporsjonal modellen ble brukt for multivariate analyser.
Resultater
Median alder var 35 år (19-39). Alle pasientene gjennomgikk omfattende opparbeiding. Adenokarsinom var den dominerende histologi (70%). En median av 9 immunostains (range 2-29) ble utført. Den vanligste antatte hoved var galleveier basert på clinicopathological parametere samt genet profilering. Pasientene viste en median på 2 metastaser [lymfeknute (60%), lunge (47%), lever (38%) og bein (34%)]. Mest brukte systemisk kjemoterapi inkludert gemcitabin, fluorouracil, taxaner og platinaderivater. Median total overlevelse for hele kullet var 10,0 (95% konfidensintervall (KI): 6.7-15.4) måneder. På multivariate analyser, forhøyet laktat dehydrogenase (Hazard ratio (HR) 3,66, 95% KI 1,52 til 8,82;
P = 0
004
.), ≥3 metastaser (HR 5,34; 95 % KI 1,19 til 23,9;
P = 0
029
), og vev opprinnelsesland ikke testet (HR 3,4;. 95% KI 1,44 til 8,06;
P = 0
.
005
) var assosiert med dårlig total overlevelse. Culine Cup prognostisk modell (laktat dehydrogenase, funksjonsnivå, levermetastaser) ble validert i denne kohorten (median total overlevelse: god risiko 25,2 måneder kontra dårlig risiko 6,1 måneder).
Konklusjoner
AYA-CUP er assosiert med dårlig prognose. I dagens «-omics» Era forskningssamarbeid mot forståelse tumorbiologi og terapeutiske mål i Aya-CUP er et udekket behov, er nødvendig for å bedre utfall hos unge CUP pasienter
Citation. Raghav K, Mhadgut H, McQuade JL, Lei X, Ross A, Matamoros A, et al. (2016) Kreft Ukjent Primary i ungdom og unge voksne: Clinicopathological funksjoner, prognostiske faktorer og overlevelse utfall. PLoS ONE 11 (5): e0154985. doi: 10,1371 /journal.pone.0154985
Redaktør: Andreas Krieg, Heinrich-Heine-University og University Hospital Düsseldorf, Tyskland
mottatt: 02.11.2015; Godkjent: 23 april 2016; Publisert: 12. mai 2016
Copyright: © 2016 Raghav et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Både juridisk og HIPAA begrensninger ikke tillate oss å offentlig laste opp dataene. Enhver datatilgjengelighet krever data utnyttelse avtalen. Videre i denne lille datasettet flere celler har færre enn 10 pasienter og derfor HIPAA restriksjoner begrense utlevering av data. Men data er tilgjengelige fra MD Anderson Institutional Kreft Ukjent Primary database på forespørsel for forskere som oppfyller kriteriene for å få tilgang til konfidensielle data. Forespørsler om datatilgang kan sendes enten til tilsvarende forfatteren eller til The University of Texas MD Anderson Cancer Center kontor Forskningsadministrativ ([email protected])
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Painter Forskning fondet
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft hos ungdom og unge voksne (Ayas) (15-39 år) er stadig mer anerkjent som en egen klinisk og biologisk enhet [1, 2]. Ayas med kreft har historisk sett fått mindre oppmerksomhet enn enten barn eller eldre voksne med kreft. Administrerende kreft hos disse pasientene kommer med flere utfordringer på grunn av deres unike kliniske, psykologiske og sosioøkonomiske krav [1-3]. I tillegg har deltakelse av Ayas i kliniske studier vært utilstrekkelig for mange grunner som resulterer i en relativ mangel på fremgang i denne sårbare gruppen av kreftpasienter [4, 5]. Tiltak for å overvinne disse hindringer og forskning dedikert til kreft i Ayas har blitt oppfordret av National Cancer Institute for å forbedre vår forståelse av kreft i denne aldersgruppen og pasientutfall [6].
Kreft med ukjent primær (CUP ) er en heterogen gruppe av kreft, hvor det til tross for detaljert vurdering, gjenstår det anatomiske stedet opprinnelses uklar [7, 8]. Dette er vanligvis en sykdom av eldre individer, med en median alder på 67 år. Forvaltning av disse kreftformene krever en grundig fysisk undersøkelse, fokusert bildebehandling og patologisk vurdering. Behandling er stedsspesifikk behandling basert på en antatt primær når informert; ellers er empirisk platinabasert kjemoterapi ansatt [7]. Likevel overlevelse utfall i CUP pasienter forbli suboptimal med en 9-13 måneders median total overlevelse i gode prestasjoner status pasienter i empirisk fase 2 studier [9].
Diagnosen CUP i en AYA pasient, selv om en sjelden klinisk scenario, kan presentere en formidabel møte. Traumer forbundet med en sjelden kreft enhet kombinert med usikkerhet om prognose fører til angst, fører til andre å gjette på diagnosen, gjør pasientene til å føle seg isolert fra andre kreftpasienter med kjent primær kreft, og påvirker livskvaliteten og behandling av disse pasienter. Tidligere studier har vist at Ayas har dårligere overlevelse enn sine eldre kolleger i en rekke krefttyper, inkludert tykktarmskreft og brystkreft; Men utfallet av Ayas med CUP ikke har blitt rapportert [1, 10]. Derfor utførte vi denne retrospektiv analyse av Ayas med CUP med det formål å beskrive de clinicopathological profil og overlevelses utfall av CUP i Ayas, og opptegning prognostiske faktorer.
Materialer og metoder
Vi ettertid anmeldt data fra 47 AYA pasienter som ble vurdert og behandlet for CUP ved The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX over en periode på 7 år, mellom juni 2006 og juni 2013. studien ble utført under en protokoll godkjent av institusjonelle review board ved MD Anderson Cancer Center og en waiver for informert samtykke ble innhentet. Pasientjournaler /informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analyse. For hensikten med denne studien per ASCO retningslinjer, ble Ayas definert som personer mellom 15 og 39 år [1]. CUP ble definert som tilstedeværelse av biopsi påvist metastatisk kreft uten påvisbar primært etter en fokusert og omfattende utredning inkludert historie og fysisk, laboratorium vurdering, patologi gjennomgang inkludert immunhistokjemi og bildediagnostikk med computertomografi av brystet, magen og bekkenet [7]. Data om klinisk presentasjon, demografi, bildebehandling, patologi og behandling ble samlet inn fra en prospektiv vedlikeholdt CUP database og elektronisk pasientjournal. Vital status ble bekreftet ved hjelp av svulst registeret og pasientjournaler. To leger uavhengig vurdert hvert enkelt tilfelle og tildelt en antatt primære stedet basert på de tilgjengelige clinicopathologic data. I tilfeller der en av legene var involvert med omsorg for pasienten, ble den antatte hovednettstedet hentet fra tidligere rekorder og andre legen var blindet for denne variabelen.
Statistiske metoder
Pasient og tumor egenskaper som alder, kjønn, ECOG funksjonsstatus, antall metastaser (1, 2, 3 +), stedet for metastaser [lunge, lever, bein, eller lymfeknuter], histologi, laboratorieparametre [melkesyre dehydrogenase (LDH ) (≤ 618 IU /L, 618 IU /L), albumin (≤ 4, 4), sirkulerende nøytrofile-lymfocytt ratio (NLR) ( 5, ≥ 5)], immunhistokjemi [CK7, CK20, CDX2 (positiv, negativ eller ikke utført)], førstelinjebehandling, og bruk av molekylære profilering tester for å fastslå vev av opprinnelse (også) ble oppsummert ved hjelp av frekvenser og prosenter. Kaplan-Meier produkt limit metoden ble brukt for å estimere ett års total overlevelse og 95% konfidensintervall (KI) og grupper ble sammenliknet med log-rank test. Total overlevelse (OS) ble målt fra diagnosedato til dødsdato eller siste oppfølging for pasienter som var i live. Multivariat Cox-modeller identifisert faktorer forutsi overlevelse. Resultatene ble uttrykt i hazard ratio (HR) og 95% CI.
Metoder om samstemmighet av primære stedet
Vi sjekket avtalen og uenighet i de foreløpige hoveddiagnoser innsendt av hver av de to klinikere og den antatte hoved oppgitt av for test. Cohens Kappa koeffisient med 95% KI ble brukt til å vurdere graden av enighet mellom to klinikere og for resultatet. McNemar test ble brukt for å teste den marginale homogenitet av de to klinikere enige med resultatene basert på den for test; det vil si om de har samme tendens til å være enig eller uenig med resultatene av også.
Alle testene var tosidig og
P-verdier
mindre enn 0,05 ble betraktet som statistisk signifikant. Statistiske analyser ble utført med SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC), S-Plus 8.2 (TIBCO Software Inc.).
Resultater
Pasient egenskaper
av de 714 CUP pasienter, 47 (6,5%) Ayas med CUP ble inkludert i analysene. Grunnlags egenskaper og nøkkel clinicopathologic funksjoner i denne kohorten er oppsummert i tabell 1. Median alder for diagnose var 35 år (range: 19-39 år). Adenokarsinom var den dominerende histologi (70%). Pasientene viste en median på 2 metastaser, de vanligste er lymfeknute (60%), etterfulgt av lungene (47%), lever (38%) og bein (34%). Imaging inkludert CT thorax, abdomen og bekken som PET /CT-skanning, øvre endoskopi, koloskopi og mammografi ble utført i 60%, 51%, 47% og 40% av pasientene, henholdsvis. De fleste pasientene fikk systemisk kjemoterapi ved hjelp av gemcitabin, fluorouracil, taxaner og platina agenter, selv om noen få utvalgte med enslig eller oligometastatic sykdom ble behandlet med stråling og kirurgi som primær modalitet terapi. Molecular profilering for å fastslå vev av opprinnelse ble utført i 26 (55,3%) pasienter med en positiv prognose på 19 (73,0%) tilfeller.
Univariat og multivariat overlevelsesanalyser
median oppfølging for hele kullet var 8,6 måneder (range: 1-55 måneder) og på analysetidspunktet, hadde 30 (63,8%) pasienter døde. Den ett år OS for alle pasienter var 47,0% (95% KI: 31,0% – 61,0%) og median OS for hele kullet var 10,0 måneder (95% KI: 6.7-15.4 måneder) (fig 1A)
.
på univariat analyse, antall metastaser (median OS for 1, 2, ≥3 sider: Undefined, 10,4 måneder, 8,4 måneder), tilstedeværelse av lungemetastaser (median OS for metastase 8,4 måneder kontra ingen metastaser 14.9 måneder), forhøyet laktat dehydrogenase (median OS for forhøyet LDH 6.1 måneder kontra normale 15,4 måneder), og vev opprinnelsesland testet (median OS for for ikke testet 8,6 måneder vs. også testet 15,4 måneder) betydelig påvirket OS (fig 1C og 1D) (tabell 2). På multivariat analyse, forhøyet laktatdehydrogenase (HR 3,66, 95% KI 1,52 til 8,82;
P = 0
004
.), 3 eller flere metastaser (HR 5,34, 95% KI 1,19 -23,9;
P = 0
029
) i forhold til en side, og vev opprinnelsesland ikke testet (HR 3,4;. 95% KI 1,44 til 8,06;
P = 0
.
005
) var assosiert med dårligere overlevelse (tabell 2).
Validering av Culine prognostisk modell
Pasientene ble risiko stratifisert bruker Culine prognostisk modell for CUP og klassifisert som god risikostyring (ECOG funksjonsstatus 0 eller 1 og normal LDH eller ingen tegn på levermetastaser dersom LDH ukjent) og dårlig risiko (ECOG performance status på 2 eller mer eller forhøyet LDH eller tilstedeværelse av levermetastaser hvis LDH ukjent ) [11]. Median overlevelse av gode risikopasienter var 25,2 måneder sammenlignet med 6,1 måneder for fattige pasienter risiko (HR 2,53, 95% KI 1,28 til 5,67;.
P = 0
008
) (fig 1B) .
Metoder om samstemmighet av primære stedet
Molecular svulst profilering spådd en vev av opprinnelse i 19 av 26 (73,0%) tilfeller; vanligste er galleveier fem (26,3%), eggstokk 4 (21,0%) og gastroøsofageal 2 (10.5%) primærvalg. De to klinikere var enige med hensyn til den antatte hoved i 33 av 47 tilfeller (70,2%) og viste sterk samstemmighet (koeffisient 0,89 [95% KI: 0,70 til 1,0]) blant dem. Av de tilgjengelige 19 tilfeller der den antatte hoved ble kjent basert på resultatene fra for test, de to klinikere individuelt avtalt med disse diagnosene i ni (47,4%) og 10 (52,6%) tilfeller viser rettferdig konkordans (koeffisient 0,36 [95% KI 0,1-0,5] og 0,44 [95% CI 0,2-0,7]), henholdsvis. Den McNemar test avslørte en
P-verdi
på 0,37, noe som indikerer at de to klinikere hadde samme tilbøyelighet til enten enig eller uenig med resultatene basert på for test.
Case-illustrasjoner
case 1: En 17 år gammel tidligere frisk ung mann, uten noen betydelig familiehistorie med kreft, presentert med progressive kortpustethet, hoste, vekttap og ryggsmerter for de siste 3 månedene. Blodprøver viste sterkt forhøyet CA19-9 og CEA og normal Alpha feto-protein, Beta-HCG og kromogranin-A. CT bildebehandling avslørte altfor mange å telle bilaterale lungemetastaser, mediastinum lymfadenopati, og diffunderer bony metastaser (Fig 2A). Testikkel ultralyd var normal. Lung biopsi avslørte en dårlig differensiert adenokarsinom med immunhistokjemi (IHC) positivt for CEA, CK20, CDX2, og negativ for CK7, TTF-en, Napsin A, synaptophysin, og kromogranin. Øvre endoskopi, koloskopi og MR enterography gjort på en utenfor institusjon var negative for en primær kreft. Gitt tarm IHC profil, ble han startet på et kolon bestemt diett med 5-FU og oxaliplatin (mFOLFOX6) som bevacizumab ble lagt etter noen sykluser. Han responderte godt på dette regimet med klinisk fordel bemerket i sine hoste og smerter symptomer og redusere i CEA og CA19-9 (Fig 2D). Gjenta CT bildebehandling etter 12 sykluser med kjemoterapi viste utmerket delvis respons, og han var på vedlikehold 5FU etter oksaliplatin overfølsomhet (figur 2B). På progresjon, ble pasienten behandlet med flere tykktarmskreft baserte regimer inkludert 5-FU og irinotecan med mild progresjon. Utilstrekkelig vev bedt om en gjentakelse biopsi for biomarkører for å hjelpe flere linjer med terapi. Et neste generasjon sekvensering (NGS) -baserte analyser for påvisning av somatiske mutasjoner i den kodende sekvensen til en total av 50 gener ble utført på DNA ekstrahert fra prøven og viste mutasjoner i SMAD4 og NRAS. Tumor var mikro stabil. Cetuximab ble ikke brukt, og et forsøk på empirisk taxan basert terapi og protokollbaserte MEK1-2 inhibitor viste ingen respons med forverring sykdom (figur 2C). Han døde 18 måneder etter hans første presentasjonen.
A) CT thorax ved diagnose viser flere lungemetastaser, B) CT thorax etter 12 sykluser med kjemoterapi med 5-fluorouracil og oksaliplatin viser radiografisk respons, C) CT Chest etter 4 sykler med 5-fluorouracil og irinotecan og klinisk utprøving som involverer MEK1-2 inhibitor med progresjon av sykdommen, D) Trend i svulst markør, carcinoembryonic antigen (CEA)
case 2:. En 24 år- gammel tidligere frisk ung kvinne presentert med en to måneders historie med ubehag i magen og oppblåsthet. Imaging avslørte en 21 cm øvre abdominal masse og peritoneal karsinomatose (fig 3A). Biopsi av abdominal masse avslørte en malignitet med epithelioid differensiering, favoriserer dårlig differensiert adenokarsinom med signetring celler. Immunhistokjemi (IHC) var uspesifikke og inkonsekvent (positivt for pancytokeratin, PAX8, og CDX2, og negativ for CK7, CK20, ER, WT1, calretinin, CD31, CD34, og synaptophysin) og arbeider diagnose var en antatt øvre gastrointestinal versus Mullerian kreft profil . Blodprøver viste forhøyet CA-125 og normal CEA og CA 19-9. EGD var negativ og koloskopi var ufullstendig sekundært til ytre kompresjon. Gitt mangelen på klarhet, vev opprinnelsesland testing ble sendt, og i mellomtiden ble hun startet på empirisk paclitaxel, 5-FU og oxaliplatin (T-FOX) for bred dekning av både øvre GI og eggstokkene maligniteter. Hun hadde sykdomsprogresjon etter 3 sykluser (fig 3b). På dette punktet, vev av opprinnelse testresultatene tilbake med en 90% sannsynlighet for adrenokortikal opprinnelse. Patologi ble evaluert og immunhistokjemiske markører for adrenocortical karsinom (ACC), inkludert inhibin, calretinin, og Melan A var negative og binyrer var normal på bildebehandling. 50 genmutasjon panel avdekket ingen handlings mutasjoner. Hun ble satt i gang på etoposid, adriamycin og ciplatin (EAP) gitt aktivitet i ACC samt bred aktivitet. Hun hadde svar på både bilde- og tumormarkører etter 3 sykluser (fig 3C og 3D), men dessverre, senere hadde klinisk tilbakegang og gått bort ca 6 måneder etter at hennes første diagnosen. Denne saken illustrerer avviket mellom for resultater og IHC og utfordringer i å håndtere AYA CUP pasienter med komplekse presentasjoner.
A) CT abdomen ved diagnose viser en stor intrabdominal masse, B) CT abdomen etter 3 sykluser med kjemoterapi med 5-Fluorouracil paclitaxel, og oksaliplatin (T-FOX) viser progressiv sykdom, C) CT abdomen etter 3 sykluser med etoposid, adriamycin og ciplatin (EAP) viser radiografisk respons D) Trend i svulst markør, CA-125.
Diskusjoner
Dette AYA-CUP studien bringer oppmerksomhet noen viktige konklusjoner. Først i denne kohort av 47 AYA -CUP pasienter, median overlevelse var ca 10,0 måneder med 53% av pasientene som dør i løpet av det første året av diagnose. Dette ligner på umarkerte eldre CUP pasienter hvor median overlevelse varierer 7-12 måneders [11-13]. For det andre, tradisjonelle prognostiske faktorer i CUP, som for eksempel antall metastaser og forhøyet nivå av laktat dehydrogenase var uavhengig assosiert med dårlig overlevelse som validerer Culine prognostisk modellen i AYA-CUP [11]. Spesielt, de fleste pasienter sett på vår institusjon hadde en evaluering gjort på utenfor institusjon, og det varierte mye fra en minimalistisk tilnærming til overdreven [14]. De immunophenotypic markører som brukes for å karakterisere disse svulstene ble også variert. Til tross for retningslinjer er det klart foreligger et avvik i work-up med IHC og bildebehandling for denne heterogene sykdommen [14].
I likhet med resultatene av stor prospektiv studie av molekylær svulst profilering for å fastslå vev av opprinnelse hos eldre pasienter med CUP , molekylær svulst profilering på denne kohort av AYA pasienter spådd galleveier å være den vanligste antatte stedet for opprinnelse [9]. Vi viste at også resultatene var forenlig med den antatte hoveddiagnose basert på clinicopathologic funn i færre tilfeller enn vist i tidligere studier [15]. Molecular profilering har blitt utnyttet i CUP basert på valideringsstudier utført i metastatisk kreft i kjente primær [15-17]. Nyere studier tyder også kan gi en bestemt avstamning diagnose hos mange pasienter med dårlig differensiert svulster unclassifiable av standard patologisk evaluering, og har potensial til å utfylle standard patologisk evaluering når IHC er ufullstendig [18, 19]. I fravær av ekstra godt utformet potensielle validering og utfall basert forskning, gjør gjeldende konsensus retningslinjene ikke anbefale genuttrykk profilering i standarden forvaltning av CUP [20]. Imidlertid, siden studier tyder på at det er en potensiell rolle for testing i en undergruppe av CUP; videre studier er nødvendig for å vurdere nytten av molekylære analyser i å forbedre kliniske resultater i disse CUP undergrupper.
Unders analyse viste pasienter som gjennomgår definitive kirurgi eller stråling hadde en ganske robust median overlevelse på 38,2 måneder sammenlignet med en overlevelse på 15,4 måneder, 10,4 måneder og 6,1 måneder hos pasienter som får systemisk kjemoterapi med gemcitabin, fluorouracil og platina /taxan-baserte regimer, henholdsvis. Den lille utvalgsstørrelsen begrenser evalueringen av CUP undergrupper (f.eks de pasienter som presenterer med nodal sykdom alene vs. osseous dominerende vs isolert karsinomatose) og virkningen av spesifikke kjemoterapi dubletter. Delte mutli-instituional databaser er nødvendig for å overvinne denne begrensningen i studiet av CUP i Ayas.
effekten av for testing på overlevelse utfall i AYA-CUP kohort i interessant, men kan ikke understrekes nok. Pasienter som ble testet gjorde det bedre enn de som ikke gjennomgår testing og dette representerer trolig et utvalg bias, slik at en pasient med dårlig forventet utfall er usannsynlig å få molekylær profilering.
figurene 1 og 2 beskriver pasientsaker som er typisk for en CUP klinikken. Det er flere spørsmål som dukker opp f.eks hos en pasient med tarm profil CUP, hvordan best å tolke RAS testing? Pasient i figur 1 hadde IHC spesifikt for nedre gastrointestinal kreft (uten en primær) med svar på armamentarium av legemidler som brukes i tykktarmskreft. Gitt NRAS mutasjonen, ble en EGFR-inhibitor ikke anvendes. Saken i figur 2 beskriver utfordringene med å håndtere dårlig differensierte svulster inkludert ikke-spesifisitet av IHC, avvik i IHC og for resultatene og diskutere dette med unge pasienter og deres foreldre, og den tvetydigheten involvert i forvaltningen av disse svært komplekse presentasjoner.
Selv om dette er den første studien på denne sjeldne undergruppe av pasienter, den lille størrelsen på gruppen er en begrensning og funnene trenger bekreftelse i større kohorter. Vår studie, som alle andre retrospektive serien, er også forbundet med visse ulemper iboende til naturen av analyser, inkludert valg, rapportering (herunder manglende data) og henvisning bias. Videre de ulike diagnostiske og behandlingsmetoder, utenfor vår institusjon, kan potensielt forvirre disse resultatene. Det er også viktig å merke seg at gunstige CUP undergrupper slik som kvinner med isolert adenokarsinom involverer axillaris lymfeknuter, kvinner med papillær serøs adenokarsinom av en ukjent primær, plateepitel karsinom cervical lymfeknuter, udifferensiert eller lav karakter nevro-endokrine carcinoma av ukjent opprinnelse, ble dårlig differensiert karsinom av midtlinjen i forhold til for extragonal presentasjon ekskludert fra denne gruppen på grunn av henvisning mønstre som disse er best behandles av stedsspesifikke anbefalinger. Derfor denne studien omhandler hovedsakelig den ugunstige undergruppe. Likevel er denne studien et første skritt å fremheve det udekkede behov for undersøkelser i denne pasientgruppen.
Selv om foreløpige data har begynt å dukke opp om molekylær profilering i CUP er det i dag ikke tilstrekkelig å se for seg tilpassing av terapi eller innføring av målrettet terapi [7, 21-23]. Det er et presserende behov for å forstå hvilken rolle «-omics» i CUP kreft og skille de biologiske ulikheter mellom CUP i Ayas og voksne. Metodisk mutasjonsanalyse i ulike AYA-CUP undergrupper vil hjelpe med å forstå biologi og skyv den terapeutiske konvolutt og la disse pasientene på biomarkør matchet kliniske studier. Deltakelse i Ayas med CUP i kliniske studier bør oppfordres til å unngå tidligere erfaring og negative konsekvenser av lav klinisk studie opptjening i denne gruppen [24, 25]. På denne tiden om pasienter vil ha nytte av histologi agnostiker molekylære-drevet studier, som for eksempel National Institute of Health MATCH studie, gjenstår å se, men vi må tilby våre AYA-CUP pasienter muligheten til å melde deg på disse studiene. Til slutt, som nye behandlingsformer er utviklet for kjente kreftformer, de vil trolig påvirke koppen subtyper. I løpet av de neste årene, må vi fokusere vår innsats i raffinerings AYA-CUP undergrupper og utnytte selektive genomikk og proteomikk teknikker for å til slutt levere validerte nye terapeutiske tilnærminger til våre AYA-CUP pasienter.
I konklusjonen, CUP i Ayas er en utfordrende klinisk enhet forbundet med en sykelig prognose. Felles forskningsinnsats for å takle dette foreldreløs sykdom i dette komplekset befolkningen.
