Abstract
Bakgrunn
microRNAs (mirnas) negativt regulere 3 «ikke-translatert område (3» -UTR) av gener ved å undertrykke oversettelse eller nedverdigende mRNA, og de fungerer som onkogener eller tumor dempere. Nylig har flere studier undersøkt sammenhengen mellom pre-MIR-27a rs895819 polymorfisme og risikoen for ulike kreftformer, men resultatene var inkonsekvent.
metodikk /hovedfunnene
Vi gjennomførte en meta-analyse av 13 studier med 6501 krefttilfeller og 7571 kontroller for å løse denne foreningen. Samlet denne meta-analyse viste at pre-MIR-27a rs895819 A /G polymorfisme ikke var statistisk assosiert med kreft risiko i alle genetiske modeller. I det stratifiserte analyse ved krefttyper, sammenlignet med den anen A-allel, personer med variant-G-allelet ble konsistent assosiert med redusert risiko for brystkreft (OR = 0,92, 95% CI = 0,85 til 0,99), nyrecellekreft (OR = 0,81, 95% CI = 0,67 til 0,97) og nasofaryngeal kreft (OR = 0,84, 95% CI = 0,72 til 0,97). Omvendt, personer med den heterozygote AG var forbundet med en økt risiko for fordøyelseskanalen kreft sammenlignet med AA genotype (AG vs AA: OR = 1,16, 95% CI = 1,01 til 1,32). I stratifisert analyse av etnisitet, pre-MIR-27a rs895819 polymorfisme viste statistisk signifikant sammenheng med redusert risiko for kreft i kaukasiere (G vs A-allelet: OR = 0,90, 95% CI = 0,83 til 0,97; AG vs AA: OR = 0,84, 95% CI = 0,75 til 0,94; AG /GG vs AA: OR = 0,85, 95% CI = 0,76 til 0,94), men ikke i asiater
Konklusjon /Betydning
Dette meta-analyse tyder på at pre-MIR-27a rs895819 polymorfisme kan bidra til de mottakelighet for noen spesiell type av cancer, inkludert brystkreft, nyrecellecancer, nasofaryngeal kreft og fordøyelseskanalen kreft, så vel som de mottakelighet kreft i kaukasiere til en viss grad
Citation. Xu Q, han Cy, Liu Jw, Yuan Y (2013) Pre-MIR-27a rs895819A /G Polymorfisme i Cancer: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (6): e65208. doi: 10,1371 /journal.pone.0065208
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 25 desember 2012; Godkjent: 23 april 2013; Publisert: 07.06.2013
Copyright: © 2013 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet er støttet med tilskudd fra National Key Basic Research Program of China (973 Program Ref. 2010CB529304, https://www.973.gov.cn/Default_3.aspx), Natural Science Foundation of China National (Ref-nr 31200968 , https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default152.htm), og Science Technology Project i Liaoning-provinsen (Ref nr 2011225002, https://kjjh.lninfo.gov.cn/). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
microRNAs (mirnas) er RNA som er 18-23 nukleotider lange som deltar i den transkripsjonelle regulering av eukaryote gener [1], som er forbundet med post-transkripsjonelle modifikasjoner som fører til mRNA s degradering eller translasjonelle undertrykkelse av målrettede gener [2]. miRNA gener blir transkribert til en hårnål-formede RNA skjema heter pri-miRNA [3], som er behandlet med en endonuklease, drosha, for å danne en pre-miRNA som er 60-70 nukleotider langt [4]. Pre-mirnas spaltes ved en endonuklease, dicer, for å danne den modne miRNA, som fungerer som en regulator gen [5]. Den variant av den pri-, pre- og modne miRNA gjennom fysiologiske prosesser kan føre til forekomst og utvikling av en tumor.
mirnas blir transkribert fra et gen intron og /eller intergenisk region. Polymorfismer eksisterer i den rettede, pre-, og modne miRNA gener som potensielt kan påvirke behandlingen av modning miRNAs, bredt påvirker miRNA funksjonen [6]. Den første forskningen fokusert på forhånds miRNA polymorfismer vist 323 enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i 227 miRNA gener ifølge bioinformation av Duan et al. [6]. Fra da av lærde alle fokusert på 3 SNP områder innen sammenhengen mellom miRNA polymorfisme og kreft, HSA-pre-MIR-146a rs2910164, HSA-pre-MIR-196a2 rs11614913, og HSA-Mir-499 rs374644, og flere metaanalyser rapportert at disse 3 områdene ble assosiert med kreftrisiko [7] – [16]. Mir-27a rs895819 A /G polymorfisme ligger i loopen av pre-miRNA, og variasjonen fra A til G kan føre til en endring i minimum fri energi (MFE). Derfor kan denne SNP påvirke funksjonen av miRNA til en viss grad. Men resultatene av sin tilknytning til kreftrisiko er i konflikt. De fleste av studiene rapporterte at varianten allel kan redusere risikoen for kreft [17] – [19], men noen studier rapportert ulike synspunkter. Noen studier har rapportert at sammenhengen mellom den varianten G allel og kreftrisiko var ubetydelig; disse studiene nektet den beskyttende rolle av G-allelet [20] – [22]. Dessuten, noen studier har rapportert at den varianten G allele var en risiko allel. For eksempel, 2-studier ved bruk av prøver fra den samme kontinent analysert AG og GG genotyper for risikoen for magekreft og sammenlignet med den risiko at for AA villtypegenotype. En studie fant at AG og GG genotyper økt risiko for magekreft [23], og den andre studien fant det motsatte resultatet [24]. Derfor er omfattende analyse som integrerer alle individuelle studier fortsatt nødvendig. For å effektivisere meta-analyse på risikoen for kreft og undersøke om dette rs895819 polymorfisme var forbundet med magekreftrisiko, en upublisert case-control studie på magekreft som ble utført av Qian Xu et al ved Tumor Etiologi og resirkulering Department of Cancer Institute og generell kirurgi i First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang, Kina ble samlet inn. Overall, 13 datasett besto av 6501 tilfeller med kreft og 7571 kontroller ble inkludert i vår studie. Disse dataene bør kombineres for å utvide vår forståelse av pre-MIR-27a rs895819 SNP, som kan gi noen bevis for fremtidig forskning. Derfor, i denne studien gjennomførte vi en meta-analyse for å kombinere alle de tilgjengelige studiene og validere om Mir-27a A /G polymorfisme bidrar til risikoen for kreft.
Metoder
Publikasjon søk
En systematisk litteratursøk ble utført for alle artikler om sammenhengen mellom pre-MIR-27a rs895819 polymorfisme og kreft risikerer opp til 15. mars 2013. PubMed databaser, kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure (CNKI) og Web of Science ble brukt samtidig. Følgende stikkord ble brukt: «MIR-27a», «kreft /kreft /svulst /svulst», «rs895819» og «polymorfisme» av to uavhengige etterforskere Qian Xu og Cai Yun He. Alle studiene møtte følgende kriterier: (1) case-control studie; (2) sammenhengen mellom MIR-27a polymorfi og kreftrisiko ble utforsket; og (3) genotype frekvens var tilgjengelig. De viktigste eksklusjonskriteriene var: (1) kopiere data, (2) studien bare for kreftprøver eller for forstadier til sykdom sammenlignet med kontroller, og (3) fagene i kontrollgruppen var høy-risiko individer med noen genmutasjoner
data~~POS=TRUNC Extraction
To av forfatterne (Qian Xu og Cai Yun He) hentet alle data uavhengig, oppfylte utvalgskriteriene, og nådd en enighet på alle varer. Følgende saker ble samlet: første forfatternavn, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, språk, genotyping metode, kilden til kontrollgrupper (population- eller sykehusbasert), og totalt antall saker og kontroller, og genotypen distribusjoner i saker og kontroller. I mellomtiden, kategorisert vi magekreft, tykktarmskreft og leverkreft i «fordøyelseskanalen kreft» for stratifisert analyse.
statistikker
Først genotypefrekvensene av MIR-27a polymorfisme for Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble vurdert av Chi-kvadrat test i kontroller og en
P
0,05 ble ansett som betydelig ubalanse. Styrken i sammenhengen mellom Mir-27a polymorfi og kreftrisiko ble estimert ved odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS). Statistiske heterogenitet blant studiene ble testet av Chi kvadrat-baserte Q test og jeg
2 [25]. Heterogenitet ble ansett betydelig når
P
0,10 ble observert i Q test, og jeg
2 ble brukt til å kvalifisere variasjon i OR skyldes heterogenitet. Når heterogenitet eksisterer, ble et tilfeldig effekt modell basert på DerSimonian og Laird metode som brukes for å beregnet den samlede OR av hver studie [26]; Ellers ble en fast effekt modell basert på Mantel-Haenszel metode som anvendes [27]. Vanligvis vi først vurderes risikoen mellom G allel og kreftrisiko sammenlignet med det for A-allelet i codominant modellen (AG versus AA, GG versus AA), dominerende modellen (AG /GG versus AA) og recessiv modell (GG versus AG /AA), og allelisk sammenligning (G versus A). Vi utførte også stratifisering analyser av krefttype (delt inn i fordøyelseskanalen kreft, brystkreft, nasopharyngeal kreft og nyrecellekreft) og etnisitet (asiatisk og kaukasisk). Meta-regresjon ble videre utført for å påvise kilden for heterogeniteten. Den mellom-studier varians (τ
2) ble anvendt for å kvantifisere graden av heterogenitet mellom studier og prosentandelen av τ
2 ble brukt for å beskrive graden av heterogenitet beskrevet [28]. Den Begg rang korrelasjon metoden ble brukt til statistisk vurdere publikasjonsskjevhet [29] (
P
0,10 ble ansett som statistisk signifikant). Alle analyser ble gjort ved hjelp av Stata programvare, versjon 11.0 (Stata Corp., College Station, TX, USA), og alle testene var tosidig.
Resultater
Kjennetegn ved Studies
i alt 20 artikler ble funnet ved litteratursøk fra PubMed, CNKI og Web of Science [17] – [24], [30] – [41], ved hjelp av ulike kombinasjoner av sentrale begreper. Som vist i figur 1, unntatt vi ni studier (en var funksjon studie [34], en var reduplicate data og viste teknikk problem [33], to ble ikke undersøkt for rs895819 polymorfisme [31], [35], er en sak -bare studie [32], to hadde ingen kvalifiserte tilfeller eller kontroller [17], [36], og to var meta-analyser om rs895819 SNP [30], [41]). I tillegg vår forskningsgruppe gitt denne meta-analyse med et sett av upubliserte data om sammenhengen mellom rs895819 polymorfisme og magekreft risiko. Følgelig ble totalt 13 case-control studier hentet fra 11 artikler og et sett med våre upubliserte data som møtte våre inklusjonskriterier inkludert i den endelige meta-analyse [18] – [24], [37] – [40], som besto av 6501 krefttilfeller og 7571 kreftfrie kontroller. Det karakteristiske for hver inkluderte studien ble presentert i tabell 1. Av de registrerte 13 studier, alle ble matchet for alder, kjønn unntatt 4 studiene for brystkreft som ikke trenger å matche sex; 10 studier undersøkte i asiater og de 3 andre studier undersøkte i kaukasiere; kontroller i 7 studier ble sykehusbasert og oppfølgingen av de andre studiene var populasjonsbasert eller blandede fag; genotyping metoder inkludert PCR-RFLP (3 studier), TaqMan (3 studier), PCR-basert enkelt base forlengelse (5 studier) og PCR-direkte sekvensering (2 studier). 11 av 13 studier sjekket genotyper for kvalitetskontroll. Genotype fordeling av kontroller i alle studier var i samsvar med Hardy-Weinberg likevekt.
Kvantitativ Synthesis
Først ble alle de kvalifiserte studiene slått sammen for å estimere sammenhengen styrke mir -27a rs895819 polymorfisme med den samlede risikoen for alle typer kreft. Ingen statistisk signifikant sammenheng ble funnet i alle genetiske modeller (tabell 2). Vi utførte ytterligere lagdeling analyse basert på forskjellige krefttyper og forskjellige etniske grupper (tabell 2).
I lagdeling analyse av krefttype, ble variant G allelet observert å være statistisk forbundet med en redusert risiko for brystkreft (OR = 0,92, 95% CI = 0,85 til 0,99). Siden bare én studie ble utført med nyrecellekreft eller nasopharyngeal kreft [19], [38], den samlede OR kunne ikke være utbygd på disse to krefttypene. Basert på enkelt studie, observerte vi at AG heterozygote og AG /GG genotyper ble konsekvent assosiert med redusert risiko for nyrecellekreft (AG vs AA: OR = 0,70, 95% CI = 0.55-0.89, AG /GG vs. AA : OR = 0,72, 95% CI = 0,57 til 0,90) og nasofaryngeal kreft (AG vs AA: OR = 0,79, 95% CI = 0,65 til 0,96; AG /GG vs AA: OR = 0,79, 95% CI = 0,66 -0,95) sammenlignet med villtype-AA genotype. I tillegg ble G-allelet statistisk assosiert med redusert risiko for nyrecellekreft (OR = 0,81, 95% CI = 0,67 til 0,97) og nasofaryngeal kreft (OR = 0,84, 95% CI = 0,72 til 0,97) sammenlignet med A-allelen . Disse observasjonene antydet en omvendt sammenslutning av G allel med risiko for disse krefttypene. Ikke desto mindre, sammenligning av AG versus AA i fordøyelseskanalen kreft gruppen viste en motsatt resultat. Den AG genotype var forbundet med en økt risiko for fordøyelseskanalen kreft. (AG vs AA genotype: OR = 1,16, 95% CI = 1,01 til 1,32)
I lagdeling analyse av etnisitet, sammenlignet med doms AA genotype, de AG heterozygote og AG /GG genotyper var assosiert med en redusert risiko for kreft i kaukasiere undergruppe (AG vs AA: OR = 0,84, 95% CI = 0,75 til 0,94; AG /GG vs AA: OR = 0,85, 95% CI = 0,76 til 0,94), men ikke i asiater undergruppe. Vi observerte den samme foreningen i allel sammenligning (G allel vs A-allelet: OR = 0,90, 95% CI = 0,83 til 0,97).
Heterogenitet
heterogenitet innenfor hver undergruppe ble vist i tabell 2. En del av sammenligninger viste liten eller moderat hetrogeniteter mellom studier. Vi har senere gjennomført sensitivitetsanalyser for å utforske selvstudium innflytelse på de samlede resultatene av å fjerne en studie om gangen fra samleanalyse (tabell S1). Resultatene viste ingen selvstudium påvirket den samlede OR betydelig. Vi har derfor ytterligere utforsket kilden til heterogenitet av krefttype, etnisitet, språk, og genotyping metode med meta-regresjon i allel sammenligning (G vs A). Meta-regresjon Resultatene viste at krefttype (
P
= 0,023), men ikke etnisitet (
P
= 0,452), språk (
P
= 0,347), eller genotyping metode (
P =
0.100) bidro til kilden til heterogenitet. I tillegg kan krefttype forklart 85,29% av mellom studier variansen (τ
2).
publikasjonsskjevhet
Begg rang korrelasjon ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet. I sammenligningen av AG vs AA og dominerende modellen (AG /GG versus AA), ble det observert en svak publikasjonsskjevhet (AG vs AA:
P
= 0,020; AG /GG versus AA:
P
= 0,088, henholdsvis tabell 3), insinuerer potensielle publikasjonsskjevhet på grunn av et språk bias, oppblåste beregninger gjort av en feil metodisk utforming i mindre studier, og /eller manglende offentliggjøring av små studier med motsatte resultater.
Diskusjoner
MIR-27a, som ligger i en intergeniske region av kromosom 19 (chr19:13947254-13947331), hadde oppregulert uttrykk i mange svulster [42] og ble ansett å være en oncomir [43] – [45]. Ved hjelp av enkelt-trådede konformasjonell polymorfisme-polymerase kjedereaksjon (PCR-SSCP) -metoden Tomiyasu Arisawa oppdaget i 2007 at det var en polymorfisme i den flankerende region av MIR-27a-genet, og den variant G allel frekvens nådde 34,6% [36]. I det samme året, Ranhui Duan et al. ansatt en bioinformatiske metode for å screene 323 SNPs, og understreket viktigheten av dette rs895819 SNP grunn av sin beliggenhet i pre-miRNA sekvens [6]. Siden da har flere studier av dette SNP dukket opp etter hverandre. I 2010 Tair Kontorovich et al., Ved hjelp av en Sequenom MassARRAY, avskjermet 42 miRNA relaterte SNPs og fant at AG heterozygote av MIR-27a rs895819 hadde en lavere risiko for brystkreft /eggstokkreft blant jødiske kvinner [17]. På nesten samme tid, Rongxi Yang et al. anvendes en sekvenseringsmetode for å observere at varianten G-allelet betydelig redusert familiær brystkreft risiko i en populasjon tysk [18]. Etter dette ble det foreslått at de AG og GG genotyper hadde en nedsatt renal celle kreftrisiko i et kinesisk populasjon sammenlignet med AA villtypegenotype [19]. Men noen studier holde ulike synspunkter; noen få studier muligens forholdet mellom variant G-allel og risikoen for tumor å være ubetydelig [20] – [22]. Dessuten, noen forskere trodde at varianten G allele var en risiko allel. To inkonsistente studier undersøkte risikoen for magekreft ved hjelp av prøver fra samme land. Qingmin Sun et al. fant at AG og GG genotyper ble assosiert med økt risiko for magekreft og økt uttrykk nivå av MIR-27a [23], men Yuan Zhou observert det motsatte resultatet [24].
Ifølge vår meta -analysemetoder, A → G variasjon på MIR-27a rs895819 polymorfisme området ikke utøve betydelig genetisk effekt på kreftrisikoen i den samlede analysen (tabell 2). Vi utførte videre lagdeling analyse basert på krefttype og etnisitet. I brystkreft subgruppeanalyse integrere 4 studier, fag bærer G allel av rs895819 demonstrert redusert kreftrisiko. I tillegg en studie om nyrecellekreft [19], og en studie på nasopharyngeal kreft [38] kunne ikke bli innlemmet i andre krefttyper, og dermed ble analysert separat som enkeltkrefttypen i denne meta-analysen. For nyrecellekreft og nasofaryngeal kreft, analyser foreningen i henhold codominant modell (AG versus AA), dominerende modellen (AG /GG versus AA) og allel sammenligning (G vs. A) konsekvent støttet at dette polymorphism var relatert til redusert risiko for både kreft . Den liten forskjell på ORS og 95% KI mellom vår meta-analyse og deres opprinnelige studiene var sannsynligvis på grunn av utilgjengelig rådata for justering av andre faktorer. Alle disse funn indikerte at denne polymorfisme kan være forbundet med redusert risiko for spesifikke cancere så som brystcancer, nyrecellekarsinom og nasofaryngeal karsinom.
I undergruppeanalyse fra fordøyelseskanalen kreft, men vi observert at AG-genotype var tilknyttet med økt kreftrisiko. Som for enkelt opprinnelige studien, Sun et al «s [23] rapporterte en statistisk positiv assosiasjon av rs895819 polymorfisme med magekreft risiko; fire studier [23], [37], [38] (Qian Xu, 2013
*) viste at dette polymorphism tendens til å være positivt forbundet med høyere risiko for fordøyelseskanalen kreft, selv om de ikke nådde statistisk signifikans. I denne meta-analysen, vi registrert og vurdert tilgjengelige data i denne polymorfisme med fordøyelseskanalen kreftrisiko, som kan vise til en relativt stabil resultat. Forskjellen i foreningen av denne polymorfisme med ulike kreftformer kan skyldes distinkte celle opprinnelse og patogenetiske mekanismer for ulike kreftformer.
For å bedre belyse sammenslutning av denne polymorfisme med fordøyelseskanalen kreft, la vi et sett med upubliserte data som var en case-control studie blant 222 magekrefttilfeller og 305 overfladisk gastritt pasienter som kontroller i kinesisk. Kontrollgruppen inneholdt deltakere fra en helsesjekk program for magekreft screening i Zhuanghe region i Liaoning-provinsen, Kina og pasienter som gjennomgikk gastroscopic eksamen i First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang, Liaoning-provinsen i Kina. Alle de 527 personene ble diagnostisert uavhengig av to professor patologer. Ved å integrere øyeblikket-publiserte 6 studier og våre nylig upubliserte data, har vi funnet for første gang at denne polymorfisme kan være forbundet med fordøyelseskanalen kreft, som også er en av forskjellene mellom vår meta-analyse og tidligere publisert meta-analyser. Videre vurderer den relativt åpen heterogenitet observert i denne meta-analysen, selv etter å ansette følsomhetsanalyser og subgruppeanalyser, vi utført meta-regresjon for å utforske videre kilden til heterogenitet. Interessant, resultatene av meta-regresjon indikerte at heterogeniteten skyldes hovedsakelig forskjellige krefttyper, og dette avviket kan forklare de fleste heterogene opprinnelse. Derfor de forskjellige effektene av denne polymorfisme på ulike kreftformer bør ikke bli oversett og dens spesifikke effekter på forskjellige krefttyper er garantert å bli avklart i fremtidig forskning.
Begrensninger av denne studien bør også nevnes. Først samlet vi data ved hjelp justert informasjon, mens en mer presis analyse kunne for å bli gjennomført dersom detaljert informasjon av originale data er tilgjengelig. For det andre, mangel på originale data fra de gjennomgåtte studiene begrenset vår videre evaluering av mulige interaksjoner, inkludert samspillet mellom ulike gener og mellom gener og miljøfaktorer. Tredje, ble bare engelske og kinesiske dokumenter og vår upublisert studie inkludert i denne meta-analysen, mens rapportene som ble skrevet i andre språk og andre upubliserte data eller pågående studier ikke var tilgjengelig, noe som kan føre til visse publikasjonsskjevhet i vår meta-analyse. Den sist men ikke minst, var felles utvalgsstørrelsen relativt begrenset i denne meta-analysen. Derfor denne meta-analysen kan bare foreløpig vurdere foreningen av rs895819 polymorfisme med tiden anmeldte kreft. Flere studier er fortsatt nødvendig for å få et mer pålitelig resultat.
I sammendraget, denne meta-analysen indikerte at G-allelet av MIR-27a rs895819 polymorfisme kan være assosiert med redusert risiko for brystkreft, nyrecellekreft og nasopharyngeal kreft, samt en redusert kreftrisiko hos kaukasiere og AG heterozygote kan være assosiert med økt risiko for fordøyelseskanalen kreft. For å bekrefte våre funn, er ekstra godt designede studier i ulike etniske populasjoner og funksjonelle studier om dette SNP nødvendig.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
ORS (95% KI) av sensitivitetsanalyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0065208.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Sjekkliste for denne meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0065208.s002 plakater (DOC)
