Abstract
Bakgrunn
i Romania, et land uten organisert nasjonalt overvåkningsprogram om livmorhalskreft, er tidlig diagnose av HPV (humant papillomavirus) infeksjoner et stort behov, spesielt i HIV-smittede kvinner. Målet med denne studien var å fastslå HPV utbredelsen og typen distribusjon hos unge HIV-positive kvinner og å vurdere forskjellen i risikofaktorer for utvikling av livmorhalskreft sammenlignet med de av HIV-negative kvinner.
Metode
Vi har utført en tverrsnitts kohort studie fra juni 2013 til september 2014, inkludert 1032 kvinner: 992 HIV kvinner som var 36,5 år gammel (grenser~~POS=HEADCOMP: 17 ÷ 84) og 40 HIV + kvinner som var 22,9 år gammel (grenser~~POS=HEADCOMP: 17 ÷ 30) med iatrogen HIV smittet. Vi oppdaget HPV-typer med
Linear Array HPV Genotyping
test (Roche, Romania).
Resultater
DNA /HPV ble påvist i 18/40 (45%) av HIV + pasienter og i 350/992 (35,2%) av HIV- pasienter (OR = 1,5, 95% KI 0,76 ÷ 2,96). Etter levealdersjustering, den generelle HPV prevalensen var 51,6% i HIV + versus 63,2% i HIV- kvinner i alderen under 25, og 22,2% i HPV + versus 47,2% i HIV- kvinner i alderen 25-34 år. Vi oppdage HIV å være en risikofaktor for å skaffe flere HPV-type infeksjoner (OR = 2,30, 95% KI 0,88 ÷ 5,97). De åtte mest vanlige HPV-typer (høy risiko, og lav risiko) for kvinner under 30 år, HIV + /- var: HPV 16, 18, 31, 51, 58, henholdsvis 68 og 6 og 82. For å vurdere risikofaktorer for HIV-positive kvinner for å skaffe HPV-infeksjon, vi analyserte CD4 /ul, ARN /HIV kopier /ul, aldersgruppe, antall seksualpartnere, røyking, og hvilken type HPV-infeksjon (single versus flere infeksjoner). Vi fant at antall seksualpartnere og røyking er statistisk signifikante risikofaktorer.
Konklusjon
Selv om det ikke er signifikante forskjeller når det gjelder forekomsten av HPV-infeksjon i HIV +
mot
HIV – pasienter, flere infeksjoner var hyppigere i den første gruppen. I vår studie gruppe unge HIV-infiserte pasienter under HAART terapi, ble høyt antall seksualpartnere (mer enn 3) og røyking påvist å være risikofaktorer. Future organisert screening for HPV-infeksjon ved bruk av sensitive og spesifikke metoder er nødvendig på nasjonalt nivå i Romania
Citation. Ursu RG, Onofriescu M, Luca A, Prisecariu LJ, Sălceanu SO, Nemescu D, et al. (2015) Behovet for livmorhalskreft Control i HIV-positive og hiv-negative kvinner fra Romania etter primærforebygging og av Early Detection Bruke klinisk validert HPV /DNA-tester. PLoS ONE 10 (7): e0132271. doi: 10,1371 /journal.pone.0132271
Redaktør: Magdalena Grce, Rudjer Bošković Institute, KROATIA
mottatt: 24 desember 2014; Godkjent: 11 juni 2015; Publisert: 17.07.2015
Copyright: © 2015 Ursu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Dette papiret ble utgitt under rammen av European Social Fund, human Resources Development Handlingsprogrammet 2007-2013, prosjekt nr. POSDRU /159 /1,5 /136 893
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Den primære årsaken til livmorhalskreft er vedvarende infeksjon med. høyrisiko humant papillomavirus (HR HPV) typer [1]. HPV er en vanlig virus som er seksuelt overførbare, og de fleste HPV-infeksjoner forsvinner spontant innen 2 år. Livmorhalskreft er en av de viktigste årsakene til kreftforekomst og død hos kvinner, særlig i lav- og mellominntektsland [2]. Ifølge GLOBOCAN 2012, er Romania det ledende landet i Europa når det gjelder forekomsten (28.6 /100.000) av livmorhalskreft [3]. Spesielle populasjoner, som immunsupprimerte individer, gravide kvinner og homofile er høyrisikogrupper for å anskaffe HPV-infeksjoner [4] sikret behandling av HPV-relaterte sykdommer i tilfelle av HIV-positive personer kan være vanskelig og hivstatus akselererer utviklingen til HPV-assosiert kreft [5].
i 1989, i Romania var det en viktig nosokomial HIV-epidemien, da mange institusjonaliserte barn smittet med hiv gjennom blodoverføringer og /eller infiserte nåler [6]. On30 juni 2014, det totale antallet HIV /AIDS-tilfeller (kumulativ for periodfrom1985-2014) i Romania var 19 696 [7] sikret ECDC 2013 Rapporter viser at andelen HIV-diagnoser hos unge mennesker var høyest for Romania, rapportering som 35% av de HIV-diagnoser er blant unge mennesker [8].
I Romania 2012, den nasjonale regjeringen forsøkt å gjennomføre organisert og fri livmorhalsscreening av cytologi, men det var ingen sentralisert kvalitetskontroll eller spesifikk opplæring og tilsyn. Selv under disse betingelser var det mulig å påvise omtrent 120 nye tilfeller av livmorhalskreft årlig (data ikke publisert). Programmet har blitt stoppet på grunn av manglende økonomisk og politisk støtte, og screening av Pap test er nå mulig ved forespørsel. HPV vaksinering også feilet, selv om
Livmorhalskreft Handling
sier at i Romania er det et nasjonalt program for HPV-vaksinasjon [9].
I miljøer hvor hiv er endemisk, screening for livmorhalskreft er spesielt viktig. Selv om Romania ikke er inkludert i endemisk område, HIV-positive pasienter utgjør en høyrisikogruppe for mange infeksjoner, inkludert HPV. Hensikten med denne studien var å evaluere HPV-type utbredelse og fordeling i HIV-positive kvinner og å vurdere forskjellen i risikofaktorer for utvikling av livmorhalskreft sammenlignet med de av HIV-negative kvinner.
Materiale og metode
Study befolkningen
Vi har utført en tverrsnitts kohortstudie fra juni 2013- september 2014 inkludert 1032HIV-negative kvinner fra «Cuza-Vodă» Gynecology Clinical universitetssykehus Iaşi og 40 HIV-positive /AIDS kvinner fra Infectious Disease «St. Parascheva «Klinisk universitetssykehus Iaşi. Gjennomsnittsalderen for 992HIV- kvinner var 36,5 år gammel (Grenser: 17 ÷ 84) og 22,8 år gamle (Grenser: 17 ÷ 30) for40 HIV + pasienter. Halvparten av den første studien gruppen (514 HIV-negative kvinner henholdsvis) ble inkludert i en tidligere studie som ble publisert i 2011 [10] sikret HIV-positive kvinner ble iatrogenically smittet, og mediet behandlingsperioden for den siste behandlingsregime var 5 år. Den HAART terapi brukt den klassiske regim med 2-4 narkotika: en assosiasjon mellom to hemmere av protease, nukleosidiske hemmere av revers transkriptase, proteasehemmer og ikke-nukleosidiske hemmer av revers transkriptase (Kaletra, abakavir + lamivudin, Invirase, zidovudin + lamivudin, ritonavir, didanosin, darunavir, andetravirine). Alle pasientene ble overvåket av klinisk gynekologisk, cytologi og colposcopic undersøkelser. Alle HIV-positive kvinner var seksuelt aktiv, og flertallet av dem fra HIV negative gruppen (97,3%, Bellow 70 år gammel, ifølge med sine svar fra spørre); vi også er inkludert i studien gravide kvinner (13 /32,5% HIV-positive kvinner og 16 /1,6% HIV-negative kvinner).
Etikk uttalelse
Thestudy ble godkjent av Bioetisk forskningsutvalg av «Gr. T. Popa «University of Medicine og Pharmacy Iaşi. Alle deltakerne i studien signert informert samtykkeskjema etter at de ble vist /presenterte fordelene ved inkludering i denne studien og fylte ut et spørreskjema som ble administrert av en intervjuer.
Datainnsamling og laboratorieprosedyrer
de deltagerne på et spørreskjema om de kjente kofaktorer for livmorhalskreft (f.eks røyking, genital co-infeksjoner, oral contraceptive bruk, og antall sexpartnere) og alle cytologiske resultatene fra tidligere Pap tester. HPV genotyping ble utført i virologi Laboratory of «Gr. T. Popa «University of Medicine og farmasi, Iaşi, med Linear Array (LA) HPV genotyping metode som tidligere beskrevet (18). LA Fremgangsmåte identifiserte 37 HPV-typer: 13 høyrisiko (HR) (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, og 68) og 24 lav eller middels risiko (LR ) (6, 11, 26, 39, 40, 42, 45, 53, 54, 55, 61, 62, 64, 66, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 81, 82, 83, 84, IS39, og CP6108)
Statistisk analyse
alder ble kategorisert i følgende grupper:. 25; 25-34; 35-44; 45-54; og 55 + .years. Beskrivende statistikk var forberedt på demografiske variabler: alder, fødsler, svangerskap, abort, DNA /HPV nærvær, flere HPV-infeksjoner, og HR og LR HPV-typer. I henhold til tilstedeværelse eller fravær av HIV-infeksjon, etter alder justering, anvendte vi chi-2-test for OR, CI 95%, for å bestemme statistisk signifikante forskjeller mellom de mengdeforhold for hver variabel. Hvis OR var 1, vurderte vi testet variable være et risikofaktorer for å anskaffe HPV-infeksjoner. CD4 + celletall og ARN /HIV virusmengden ble begge delt inn i tre grupper (CD4 /ul: 200, 200-499, 500), henholdsvis ARN /HIV kopier /ml: 10000, 10,000-1,000,000, 100 000), basert på medianverdien for hver respektive variabel. For å vurdere risikofaktorer for HIV-positive kvinner for å utvikle livmorhalskreft, har vi brukt Kruskal-Wallis test. Statistisk analyse ble utført ved anvendelse av SPSS versjon 20,0 programvare. En
p
verdi. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
For HIV-positive kvinner, vi har oppdaget 18/40 (45%) positive for DNA /HPV; HPV prevalens for HIV-negative kvinner var 35,2% (350/992) .Among HIV + kvinner, den mest utbredte HR HPV var HPV 52 (12,5%), HPV 31 og 68 (hver 10%), HPV 16 og 51 ( 7,5%) og HPV-18 (5%). For HIV-negative kvinner, synkende rekkefølge av HR HPV-typer var HPV 16 (11%), HPV 52 (4%), HPV 18 (3,9%), HPV 31 og 51 (3,7% hver), og HPV 58 (2,75 %). (S1 tabell). Det var en forskjell om de LR HPV-typer som var inkludert i vaksinen formelen: 10% HPV 6 and5% HPV 11 i HIV-positive kvinner
versus
2,3% HPV 6 og 0,19% HPV 11 i HIV-negative kvinner. Vi oppdaget også at noen LR HPV-typer (54, 81 og 83) ble funnet bare i HIV + kvinner. Forekomsten av flere HPV-infeksjoner var 32,5% (13/40) for HIV + kvinner
versus
20% (119/992) hos HIV-negative kvinner. Flere HPV-infeksjoner hos HIV-positive kvinner inkludert følgende typer: 16, 18, 31, 39, 51, 52, 58, 59 og 68; i ett tilfelle, en infeksjon følgende typer: 53, 59, 61, 68 og 84.
Diskusjoner
Dette er en pilotstudie for første gang i Romania den HPV-typer distribusjon i HIV-positive kvinner, og deres risiko for å utvikle forstadier til kreft og kreft i livmorhalsen, ble sammenlignet med HIV-negative kvinner. Den HPV type distribusjon hos HIV-negative kvinner i denne studien bringer ikke noe nytt vesentlig informasjon enn de tidligere publiserte [10]: den samme høye forekomsten av HPV type 16, 53, 51, 52, 18 og 31 ble observert i en studien gruppe som var dobbelt så stor (992 versus 514 kvinner genotypet) .Derfor, vil vi fokusere på denne diskusjonen på resultatene av HPV genotyping i HIV-positive kvinner.
i figur 1 sammenlignet vi theHPV utbredelsen av HIV -positive kvinner og HIV-negative kvinner etter aldersgruppe og kan observeres at HPV prevalens hos HIV-positive kvinner er høyere i aldersgruppen 25 år gammel, for flere HPV-typer infeksjoner (OR = 2,30 for flere HPV-type infeksjoner). Høyere HPV genotype utbredelsen funnet for HIV-positive, kan være direkte knyttet til produksjonsrelaterte forskjeller i seksuell atferd. Hos HIV-negative kvinner, HPV prevalens mellom kvinner i ulike generasjoner redusert med alderen øker.
Vi erkjenner at gruppen av HIV + kvinner som ble smittet iatrogenically er svært liten hovedsakelig fordi i Romania alle HIV-positive pasienter behandles og monitorized i 8 regionale sentre; i Iaşi Senter fra «Sf Parascheva» Hospital er det rundt 1000 pasienter som behandles med HAART terapi siden 2010; derfor vil mange forskjeller sammenlignet med HIV-ikke-infiserte kvinner ikke være statistisk signifikant selv om de er ganske sterkt. De demografiske data om de testede kvinnene er vist i tabell 1. Vi vurderte om HIV representere en risikofaktor i å anskaffe HPV infeksjon og vi har oppdaget signifikant sammenheng for flere HPV-type infeksjoner (OR = 2.30) og LR HPV-typer (OR = 2,95) . Etter levealdersjustering av de to studiegruppene, har vi funnet ut risikofaktor alder 25 år gammel, (OR = 5,83), antall fødsel (OR = 2,94 for en og 3,90 for 2), abort (OR = 2,34 for to og 27,29 for tre), graviditet (OR = 17,62 for gruppen 25 år gamle og 47.25 for 25-34), inflammatorisk Pap test (OR = 2,38). Også etter levealdersjustering, den generelle HPV prevalensen var 51,6% i HIV + versus 63,2% i HIV- kvinner i alderen under 25, og 22,2% i HPV + versus 47,2% i HIV- kvinner i alderen 25-34 år. Vi konkluderer med at HPV prevalensen er lavere i HIV + enn i HIV- kvinner når justert for alder.
HIV-positive kvinner er mer utsatt for HPV-infeksjon assosiert med flere typer og med tap av gjenkjenning [11, 12]. Disse HIV-positive kvinner tilhører en spesiell kohort av barn som ble HIV smittede iatrogenically ved fødselen eller i de første årene av livet; den registrerte forekomsten av HPV-infeksjon (45%) hos HIV-positive kvinner er enig med resultatene fra andre studier fra andre land som rapporterte HPV prevalens varierer fra 36,5% til 72,2% [13-18].
høy HPV-prevalens i denne studien gruppen HIV-positive kvinner kan forklares ved hjelp av minst to hovedfaktorer: graden av immunitet, som vist ved en lav middels nivå av CD4-celler (onaverage369 celler /mm
3), og ved en relativt høy ARN /HIV medianverdien (8575 copies/mL). For pasientene med CD4 200 celler /mm
3 og ARN /HIV 20000, HPV utbredelsen var 33,33%, mens for de pasienter som har CD4 200 og ARN /HIV 20000, HPV prevalens ble doblet til 66,66% .En lignende tendens ble oppdaget av Dames DN et al (2014), som rapporterte at HR HPV infeksjon økt 7 ganger i tilfelle av CD4 + ≤ 200 celler /mm
3
versus
200 i en studie gruppe av 167 kvinner som ikke er gravide hivpositive [17].
Som HPV type fordeling påvirkes av alder, vi sammenlignet i figur 2 på HPV-typer distribusjon til kvinner under 30 år og til åtte mest vanlige HPV-typer (uavhengig av om de er høy risiko eller lav risiko), og vi har observert at de hyppigste HPV-typene, både for HIV +/- kvinner inkludert de 3 typene som finnes i faktisk vaksinen formel (HPV 16, 18, 6). HPV 16 ser ut til å være relativt underrepresentert i HIV-positive kvinner, som forventet. Vi er sikre på våre HPV-genotyping resultater som vi har fått ferdigheter i HPV genotyping med LA-metoden i WHO 2010 HPV ferdigheter testing; selv dette er en tidkrevende metode, betyr LA ikke har risikoen for kryss-hybridisering som kan dukke opp på andre metoder som brukes for HPV genotyping, for eksempel enzym immunoassay [18] sikret Linear Array HPV Genotyping Strip inneholder et kors reaktiv sonde (sonde linje 14) som hybridiserer med HPV genotyper 33, 35, 52 og 58. HPV 52 kan tolkes riktig i henhold til produsentens instruksjoner. Vi bekreftet HPV 52 typen tilstedeværelse med real-time PCR ved å teste for E6 onkogen HPV 52.
En svakhet ved vår studie er at 13 av de gravide HIV-positive kvinner (32,5%) nektet andre prøvetaking for cytologisk undersøkelse fordi disse kvinnene hadde en blodig livmorhalsen. Vi respektert pasientens vedtak i samsvar med deres samtykke; denne muligheten kunne vært unngått hvis LBC (væskebasert cytologi) var tilgjengelig. Når det gjelder celleprøve undersøkelsen, ble bare to flekker oppdaget med cytologiske abnormiteter: man hadde LSIL (lavgradig plateepitel intraepitelial lesjon) og infeksjon med HPV 55 og 73, og en hadde ASC-US (atypiske plateepitel celler av usikker betydning) og AGC (atypiske kjertelceller) med HPV 31, 61, og 84; resten av de testede HIV-positive kvinner hadde en negativ celleprøve for intraepitelial lesjoner eller ondskap eller en betennelses resultat til tross for den høye frekvensen av HPV type infeksjon. Andre studier har rapportert en økt forekomst av HPV i forbindelse med høygradige lesjoner hos HIV-positive kvinner [12, 13]; i vår studie, kan det lave antallet høyverdig lesjoner forklares med median alder av studiegruppen (22,9 år), som krever ytterligere testing for å kunne konkludere med at HPV-infeksjon var forbigående eller hendelse infeksjon i stedet for vedvarende. Selvrapporterte tall for nåværende STD symptomer (4/40) ble ikke forbundet med noen HPV-infeksjon.
For å vurdere risikofaktorer for HIV-positive kvinner for å skaffe HPV-infeksjoner, analyserte vi CD4 /mL ( 200, 200-499, 500), ARN /HIV kopier /ml ( 10 000, 10,000-1,000,000, 100 000), aldersgruppe, antall seksualpartnere og røyking i forhold til hvilken type HPV-infeksjon ( enkelt
versus
flere infeksjoner). Den Kruskal Wallis poengsum var betydelig for antall seksualpartnere ( 3) og røyking tilstand (Tabell 2: risikofaktorer for HIV-positive kvinner for å skaffe HPV-infeksjoner). For de HIV- negative kvinner, risikofaktor for flere infeksjoner var bare antall seksualpartnere.
Med unntak av ett eneste tilfelle (som nektet terapi), alle de HIV + saker mottatt HAART terapi, som ble gitt for de siste 5 årene. Antiretroviral behandling var assosiert med lavere forekomst av HPV-infeksjoner, i likhet med andre forfattere [14]. Nyere studier har rapportert at vaksiner mot livmorhalskreft er effektiv selv i seksuelt aktive kvinner hiv positive; våre data om HPV-type distribusjon i HIV + kvinner, selv uten cervical intraepitelial lesjon, støtter denne vaksinen implementering i vårt land [19].
Det viktigste styrken i vår studie er egenskapene til HIV-positive kvinner som ble smittet ved fødselen eller kort tid etter, og dette er den første studien, til vår kunnskap, for å vurdere HPV-type distribusjon i denne kategorien av pasienter fra Romania. I tillegg har fremgangsmåten genotyping god styrke og ble vist ikke å være god med en WHO panel. Svakhetene i denne studien omfatter et lavt antall HIV-positive kvinner, forklares ved det virkelige antallet HIV-positive registrert i vår geografisk område, og mangelen på biopsier for dem, på grunn av lav middels alder (22.9 år), hvilken tillot ikke gynekolog for å se synlige lesjoner i colposcopic eksamen. I tillegg gjorde tverrsnitts funksjon i vår pilotstudie ikke aktivert for å undersøke effekten av CD4-tall og HAART om HPV-infeksjon i lengderetningen. For å studere naturhistorie av HPV-infeksjon, vil det være nødvendig å utføre en longitudinell studie for å vurdere hvilken type HPV-infeksjon, forbigående
versus
vedvarende, med tanke på at vedvarende HR HPV-infeksjoner er en stor risiko for livmorhalskreft utvikling .
Det er vel kjent at kun en liten andel kvinner infisert med patogene HPV vil utvikle en cancer. Derfor påvise slike infeksjoner vil unødig alarm kvinner og kan føre til aggressiv intervensjon fra leger, med en nedgang i livskvalitet og fruktbarhet. Screening for patogene HPV er kostbart. I tillegg vil livmorhalskreft utvikler (men sjelden) på HPV kvinner. Metoden for valg for et nasjonalt overvåkningsprogram kunne forbli cytologisk undersøkelse av celleprøver, i de land hvor celleprøver er organisert og HPV-infeksjon utbredelsen er lav. For vårt land, der i 2015 aproximatively 40% av familie leger ikke registrert seg i det nasjonale screeningundersøkelse program (data ikke publisert), kan vi konkludere med at kvinner som er registrert til disse legene ikke vil bli ikke med i fremtiden screening. det ble observert i land hvor livmorhalsscreening er godt organisert (f.eks Nederland) at selv med et svært godt organisert cytologi basert cervixscreening programmerbar, gjorde forekomst og dødelighet ikke redusert i de siste 10 årene. Av denne grunn Pap test vil bli erstattet med klinisk validert test, mer sensitiv og spesifikk, blir også kjent at en HR HPV negativ kvinne har lav risiko for å utvikle forstadier til kreft.
Konklusjoner
HAART terapi og ung alder ser ut til å være beskyttende mot utvikling av forstadier til livmorhalskreft i vår studie gruppe, selv HPV prevalens og flere HPV-type distribusjon var høyere enn de i HIV-negative studiegruppen. HPV prevalens hos HIV-positive kvinner økt (fra 33,3% til 66,6%) i parallell med avtagende immunitet. Spesielt la vi merke til at serotyper 54, 81 og 83 ble isolert bare fra HIV-positive pasienter. Alle kvinner, uavhengig av deres HIV-status, bør delta i en organisert livmorhalskreft screening ved hjelp av kliniske validerte metoder til rimelige priser.
I vår region, er det nødvendig å forbedre medisinsk kunnskap av befolkningen for en bedre forståelse av effekten av HPV-vaksinasjon på fremtiden livmorhalskreftforekomst. I tillegg vil det være kostnadseffektivt å bruke en HR-HPV klinisk validert test for primær screening for livmorhalskreft.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Prevalensen av HPV-genotypene for HIV-negative og hiv-positive kvinner
doi:. 10,1371 /journal.pone.0132271.s001 plakater (docx)
Takk
«Dette papiret var utgitt under rammen av European Social Fund, human Resources Development Handlingsprogrammet 2007-2013, prosjekt nr. POSDRU /159 /1.5 /136 893 «. Eric Lucas (International Agency for Research on Cancer) var involvert i å forbedre kvaliteten på bildene.
