Abstract
Som insulinresistens (IR) er en etablert risikofaktor for tykktarmskreft (CRC), vi utforsket sammenhengen mellom hver av IR-relaterte genet polymorfismer av adiponectin (
ADIPOQ
) rs2241766, uncoupling protein 2 (
UCP2
) rs659366, og fettsyrebindende protein (
FABP2
) rs1799883 og CRC risiko. Genotyping av blodprøver og oppsamling av livsstil og kostvaner ble utført for 400 kasus-kontroll par. Ubetinget logistisk regresjon (Ulr) ble brukt for å vurdere virkningene av de tre enkeltnukleotidpolymorfi (SNP), miljøfaktorer. Både Ulr og generalisert multifactor dimensjonalitet reduksjon (GMDR) ble brukt til å teste gen-gen og gen-miljø interaksjoner på CRC risiko. Fag som bærer
ADIPOQ
rs2241766 TG + GG genotype hadde en høyere CRC risiko enn de som bærer TT genotypen (OR = 1,429, 95% KI 1,069 til 1,909). Den additive og multiplikative interaksjoner mellom
ADIPOQ
rs2241766 og
FABP2
rs1799883 på CRC ble funnet av Ulr (RERI = 0,764, 95% KI 0.218~1.311, AP = 0,514, 95% KI 0.165~ 0,864, er S = -1,745, 95% CI uoppnåelig, og P
multi = 0,017, henholdsvis). Videre ble det høy ordre gen-gen samspillet mellom de tre SNPs funnet av GMDR (P = 0,0107). Det ble observert en betydelig dose effekt med et økende antall risiko genotyper som risiko for CRC økt (P
trend = 0,037). I GMDR, genet-miljø interaksjon mellom de tre SNPs og rødt kjøtt forbruk på CRC risikoen var signifikant (p = 0,0107). Sammenlignet med personer med lav rødt kjøtt forbruk og null risiko genotyper, de med høy rødt kjøtt forbruk og tre risiko genotyper hadde 3,439 ganger CRC risiko (95% KI 1,410 til 8,385). I konklusjonen, viste resultatene at
ADIPOQ
rs2241766 TG + GG genotype økt CRC risiko. Gitt kompleksiteten i kreftfremkallende for CRC,
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366,
FABP2
rs1799883 og rødt kjøtt forbruk potensielt jobbet sammen i å påvirke CRC risiko.
Citation: Hu X, Yuan P, Yan J, Feng F, Li X, Liu W, et al. (2013) Gene Polymorfisme av
ADIPOQ
+ 45T G,
UCP2
-866G A, og
FABP2
Ala54Thr på risikoen for tykktarmskreft: en matchet case- kontroll Study. PLoS ONE 8 (6): e67275. doi: 10,1371 /journal.pone.0067275
Redaktør: Xiao-Ping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 23 februar 2013; Godkjent: 15 mai 2013; Publisert: 27 juni 2013
Copyright: © 2013 Hu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av doktorgrads Fund of Ministry of Education of China (Grant nummer 20090181120019) og Natural Science Foundation National of China (Grant Number 81102196). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den nest vanligste diagnosen kreft og den fjerde største årsaken til kreft dødsfall på verdensbasis [1]. Vurderer vestliggjøring av kostvaner og endringer i livsstil, hendelsen priser av CRC i Øst-Asia og i Øst-Europa, som historisk sett har hatt de laveste prisene, har bemerkelsesverdig økt de siste årene [2]. I Kina hendelsen priser av CRC vokste fra 15,0 /10
5 til 32,5 /10
5 blant menn og fra 9,7 /10
5 til 26,7 /10
5 blant kvinner, i perioden fra 2005 til 2007, mens dødeligheten har økt fra 8,6 /10
5 til 15,6 /10
5 blant menn og fra 5,4 /10
5 til 12,7 /10
5 blant kvinner [3].
Selv om mekanismen for CRC er fortsatt uklart, mange forskere har antydet at miljø- og genetiske faktorer samarbeide om spredning av CRC [4]. Vestlige kostvaner, slik som høy-rødt kjøtt forbruk [5], og en stillesittende livsstil har vist seg å spille en viktig rolle i utviklingen av CRC [6]. I motsetning til helse mennesker, personer som lider av fedme og type 2 diabetes mellitus (diabetes mellitus type 2) har høy forekomst og dødelighet av kreft [7], [8], mens både fedme og diabetes mellitus type 2 er assosiert med insulinresistens (IR) [9], [ ,,,0],10]. På 1990-tallet, McKeown-Eyssen [11] og Giovannucci [12] opprinnelig foreslått en hypotese om «insulinresistens-tykktarmskreft».
IR er preget av kompenserende hyperinsulinemi som følge av svekket biologisk respons på insulin action [13 ] og antas å øke risikoen for hyperlipidemi [14], diabetes mellitus type 2 [10], og kreft [15]. Selv om mekanismer for sammenhengen mellom IR og kreftrisiko er ukjent, 3 mulige mekanismer forklare forholdet. Først, hyperinsulinemi og et høyt insulin-lignende vekstfaktor-1 (IGF-1) nivå, som er forårsaket av økt insulin, for å fremme celleproliferasjon og hemme apoptose, bidrar til undertrykkelse av hepatisk syntese av kjønnshormon-bindende globulin [ ,,,0],16], [17]. For det andre kan forhøyede reaktive oksygenforbindelser ofte er forbundet med IR skade DNA ved mutagenese og karsinogenese [18]. For det tredje kan den inflammatoriske miljø av pasienter med fedme og diabetes mellitus type 2 fremme carcinogenese [19]. Ovennevnte mekanismer er også egnet for sammenhengen mellom IR og CRC risiko, og mange studier forseggjort på forholdet. En studie av gastrin-genet knockout (GAS-KO) mus [20] indikerte at tapet av amidert gastrins kan øke hyperinsulinemia og colon carcinogenesis og, dessuten, colon carcinogenesis, som et resultat av hyperinsulinemi. Limburg et al. [21] gjennomførte en prospektiv studie blant mannlige røykere, tyder på at hyerinsulinemia var en CRC risikofaktor. En fersk undersøkelse utført av Ortiz et al. [22] formulert en konklusjon som sentral fedme og IR spilt viktige roller i den tidlige fasen av kolorektal neoplasi, særlig blant menn. Komninou et al. [23] foretatt en gjennomgang på bidrag fra IR til tykktarmskreftutvikling og gitt sterk støtte til hypotesen.
IR er et komplekst fenotype med sterk genetisk predisposisjon. En rekke gener er knyttet til IR, hovedsakelig blant den adiponectin genet (
ADIPOQ
), uncoupling protein 2 (
UCP2
), fettsyre-bindende protein 2 (
FABP2
), β
3 adrenerge reseptor (
β
3-AR
), kalpain 10 genet (
Capn-10
), og insulinreseptoren (
INSR
). Vi antok at en SNP, som vedvarende sin tilknytning til IR i flere studier, kan være en god kandidat til å utforske den genetiske rolle de utvalgte gener på CRC risikoen i den aktuelle studien. Etter å gjøre omfattende artikkel vurdering, valgte vi tre av de mest studerte hotspot gener og deres respektive loci, konsekvensene av disse på IR var antatt å undersøke sammenhengen mellom gener polymorfismer knyttet til IR og mottakelighet for CRC. Disse enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) er
ADIPOQ
+ 45T G (rs2241766),
UCP2
-866G A (rs659366), og
FABP2
Ala54Thr (rs1799883) . Inntil nå, bortsett fra
ADIPOQ
rs2241766, ingen forskning har blitt utført på forholdet mellom hver av
UCP2
rs659366 og
FABP2
rs1799883 og CRC risiko.
Så vidt vi vet, er dette den første studien rapporterer foreningen av genet polymorfismer av IR vei med CRC risiko. Høy rødt kjøtt forbruket har vist seg å øke risikoen for IR [24] og CRC [5]. Genet-gen og gen-miljø interaksjoner er et hett tema i genetisk epidemiologi [25-27], og dermed utforsket vi foreningen av IR-relaterte genet polymorfismer og CRC risiko for å identifisere utsatte gener og observere gen-gen og generer rødt kjøtt forbruk interaksjon på CRC.
Materialer og metoder
Studiepopulasjon
Åtte hundre (400 tilfeller med CRC og 400 kontroller) personer ble registrert. Alle av dem var han-kinesere, i alderen 20 år til 80 år gammel, og hadde bodd i Sichuan i minst 20 år. Tilfeller med nylig histopathologically diagnostisert primær CRC mellom juli 2010 og mai 2012 ble rekruttert fra Sichuan Cancer Hospital (Chengdu, Sichuan, Kina). Sakene omfatter 268 (67,0%) pasienter med endetarmskreft og 132 (33,0%) pasienter med tykktarmskreft. Kontrollene ble valgt ut fra friske mennesker som får rutinemessige medisinske undersøkelser på Zhonghe Community Health Service Center (Chengdu, Sichuan, Kina) i samme periode som sakene. Sakene og kontrollene ikke har noen tidligere historie av kreft. Kontrollene ble matchet 01:01 til saker etter kjønn og alder (± 3 år) ved påmelding.
Skriftlig informert samtykke til intervju og 2 ml perifert fullblod ble oppnådd fra hver studie deltaker. Studien protokollen ble godkjent av Institutional Review Board of Sichuan University.
miljøeksponering
Godt trente intervjuere brukt en strukturert og validert spørreskjema for å samle inn informasjon fra fagene personlig og fulgte en skriftlig protokoll for å fastslå og redusere overvåking, intervjuer, og husker bias. Spørreskjemaet spurte om demografiske egenskaper og potensielle CRC risikofaktorer som inkluderer familiehistorie med CRC, spesielt blant første og andregrads slektninger, stillesittende livsstil målt på antall sitte timer per dag, røyking, alkohol-drikking, og te-drikkevaner måles etter varighet, type og forbruk, og rødt kjøtt forbruk, som inkluderer biff, lam og svin, målt ved frekvenser per uke. Røyking, alkohol-drikking, og te-drikking vaner ble definert som å røyke mer enn en sigarett per dag i minst 6 måneder, drikker alkohol mer enn to ganger per uke i minst 6 måneder, og drikker te mer enn én ganger per dag i minst 6 måneder, henholdsvis. Rødt kjøtt forbruk ble definert som mer enn 50 g om gangen i henhold til kostvaner av Sichuan innbyggere og målt ved frekvenser per uke. Medianer av rødt kjøtt forbruk for sakene og kontrollene var 9 ganger /uke og 7 ganger /uke, henholdsvis. Ifølge medianen i kontroller og rådet 50-75 g /dag rødt kjøtt forbruket av kosten Guideline og balanse diett Pagoda for kinesiske beboere, fordelt vi rødt kjøtt forbruk inn variabler dikotomert med 7 ganger /uken som kuttet av verdi. Spørsmål om livsstil og kostvaner ble spurt av den generelle tilstanden i referanse til de 10 årene før sykdomsdiagnose.
DNA Utvinning og Genotyping
saker og kontroller ble bedt om å gi 2 ml perifert hele blod, som ble oppsamlet i trinatriumcitrat og lagret ved -40 ° C. Genomisk DNA ble ekstrahert fra fullblod ved hjelp SE Blood DNA Kit (Omega Bio-Tek, Guangzhou, Kina), i henhold til produsentens instruksjoner. Som tidligere beskrevet [28], [29], [30], polymerasekjedereaksjonen-rflp (PCR-RFLP) metoden ble benyttet for å detektere
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, og
FABP2
rs1799883 genotyper. De viktigste parametere for PCR-PFLP av de tre SNP er vist i tabell 1.
Ett hundre og seksti tilfeldige prøver (20% av det totale antall pasienter) ble sekvensert ved anvendelse av et ABI-3730XL sequencer (Applied Biosystems, Invitrogen Trading Co Ltd, Shanghai, Kina) for å bekrefte nøyaktigheten av genotype, og samstemmighet var 100%.
Statistical Analysis
Ubetinget logistisk regresjon (Ulr) var utføres for å anslå effekten av miljøfaktorer på CRC. Genotypen distribusjoner av
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, og
FABP2
rs1799883 ble undersøkt ved hjelp av
χ
2
godhet-of- fit test for å verifisere Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollgruppen ved hjelp av online programvare, SHEesis (https://analysis.Bio-x.cn/myAnalysis.php). Genotypen variable ble først analysert som en kategorisk variabel og deretter analyseres på nytt som en dikotomisert variabel ved å kombinere de heterozygote og homozygote genotyper av varianter, med den ville genotype som referanse. De odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI) for de tre SNPs på CRC risiko ble beregnet ved hjelp Ulr og justert i henhold til familie per innbygger årlig inntekt, familiehistorie med CRC, sitter timer per dag, body mass index (BMI ), og røyking, alkohol-drikking, og te-drikkevaner. For
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, og
FABP2
rs1799883 med sine respektive genotype frekvens, vi beregnet statistisk styrke for vår utvalgsstørrelsen for å oppdage en OR på 1,5 er som følger:. 81,3%, 76,7% og 77,6%, henholdsvis
En ordens interaksjoner av gen-gen og gen-miljø ble oppdaget av Ulr med ovennevnte variabler som justeres faktorer. Alle de tre SNP’er og rødt kjøtt ble oppdelt i variabler dikotomert ved fremgangsmåten nevnt ovenfor, og gruppen med høy risiko CRC var representert ved en og den andre er representert ved 0. Ved å krysse to variable dikotomert, ble en dummy variable oppnådd for fire kategorier: to for tilstedeværelsen av hver faktor alene (OR
10 eller OR
01), en for tilstedeværelse av begge faktorer (OR
11), og en for fravær av begge faktorer (OR
00), som ble anvendt som referanse i regresjonsmodellen. OR for multiplikativ interaksjon ble beregnet ved OR
multi = OR
11 /ELLER
10 × OR
01. P verdi for multiplikativ interaksjon ble beregnet ved å sammenligne en full modell inkludert en multiplikativ interaksjonsledd til en redusert modell uten et interaksjonsledd, med en sannsynlighet ratio test. For å estimere additiv interaksjon, relativ risikoøkning for interaksjon (RERI = OR
11- (OR
10 + OR
01-1)), skyldes andel av interaksjon (AP = RERI /ELLER
11 ), og synergi-indeksen (S = (OR
11-1) /[(OR
01-1) + (OR
10-1)]) og deres 95% konfigurasjons ble beregnet ved bootstrapping som ble beskrevet av Andersson et al. [31]
Generalisert multifaktor dimensionality reduksjon (GMDR, versjon 0.7, hentet fra http:. //www.healthsystem
virginia.edu/internet/addiction-genomics/software/
). Den brukes til å analysere høy orden samspill av gen-gen og gen-miljø. En rekke parametere, inkludert prediksjonsfeil, skilt test P-verdi, og kryssvalidering (CV) konsistens, ble erholdt. Modellen med minimum prediksjonsfeil, maksimum CV konsistens score, og 0,05 eller lavere P-verdi avledet fra skiltet testen ble ansett som den beste modellen. Medvirkende faktorer, inkludert familie per innbygger årlig inntekt, familiehistorie med CRC, sitter timer per dag, BMI, røyking vane, alkohol-drikking vane og te-drikking vane ble inkludert som kovariater i GMDR modeller.
Vanligvis logistisk regresjon (LR) er vurdert å ha høyere nøyaktighet i å analysere en slik interaksjon, mens GMDR er mer egnet til å finne den høye ordre samspillet [32]. Så en ordre interaksjon ble anbefalt å følge resultatene av LR. MDR er en ikke-parametrisk og genetisk modell-fri tilnærming for å overvinne noen av begrensningene i LR (dvs. utvalgsstørrelsen begrensning) for å påvise og karakterisere gen-gen og gen-miljø interaksjoner [27], [33].
Microsoft Access-programmet ble brukt for dataregistrering og ledelse, og SPSS18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) og GMDR v0.7 ble brukt for statistisk analyse.
Resultater
Kjennetegn på deltakere
Blant deltakerne, minimum og maksimum aldre var 22,0 og 80,0 år, henholdsvis. De gjennomsnittlige alder var (55,73 ± 11,08) år for saker og (55,74 ± 11,19) år for kontrollene (t = 0.010, P = 0,992). For de tilfeller og kontroller, 233 (58,2%) var menn og 167 (41,8%) var kvinner. Ulr indikerte at det å ha en familiehistorie med CRC og lenger sitte timer per dag (≥8 timer /dag) var assosiert med økt CRC risiko (OR = 3,808, 95% KI 1,775 til 8,171 og OR = 1,810, 95% KI 1,250 til 2,620 henholdsvis), mens vanlig te drikking redusert CRC risiko (OR = 0,617, 95% KI 0,451 til 0,844). Sammenlignet med deltakere som hadde lite rødt kjøtt forbruk (≤7 ganger /uke), ble det observert en 1,870 ganger (95% KI 1,392 til 2,512) økning på CRC risiko blant de som hadde høy rødt kjøtt forbruk ( 7 ganger /uke). Det ble ikke identifisert mellom hver av familie per innbygger årlig inntekt, BMI, røyking vane, alkohol-drikking vane og CRC risiko (tabell 2).
genotyper
genotypen distribusjoner av
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, og
FABP2
rs1799883 og deres tilknytning til CRC risiko er vist i tabell 3. i kontrollgruppen, genotypen fordelinger av de tre SNPs var i HWE (χ
2 = 0.290, P = 0,865; χ
2 = 0,915, P = 0,633, og χ
2 = 0,422, p = 0,810, henholdsvis). Med TT genotype for
ADIPOQ
rs2241766 som referanse, OR for TG genotype tydeligvis økt (OR = 1,420, 95% KI 1,050 til 1,921), i motsetning til GG genotype (OR = 1,384, 95% KI 0,782 til 2,451). Bærere av TG + GG genotype for
ADIPOQ
rs2241766 økte CRC risiko, med en OR på 1,429 (95% KI 1,069 til 1,909). Sammenlignet med GG genotype, GA, AA og GA + AA genotyper for
UCP2
rs659366 var ikke forbundet med CRC risiko (OR = 0,839, 95% KI 0,610 til 1,152; OR = 1,047, 95% KI 0,682 -1,609, og OR = 0,888, 95% KI 0,658 til 1,197, henholdsvis). Ala /Thr, Thr /Thr og Ala /Thr + Thr /Thr genotyper for
FABP2
rs1799883 økte ikke CRC risiko, med Ala /Ala genotype som referanse (OR = 0,893, 95% KI 0,656 -1,216; OR = 0,909, 95% KI 0,526 til 1,570, og OR = 0,899, 95% KI 0,672 til 1,201, henholdsvis)
Gene-genet og Gene-miljø Interaksjon
Ulr og GMDR ble utført for å utforske genet-gen og gen-miljø interaksjoner av
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366,
FABP2
rs1799883, og rødt kjøtt forbruk . Som vist i tabell 4, ved Ulr analyse, den betydelige multiplikativ gen-gen samspillet mellom
ADIPOQ
rs2241766 og
FABP2
rs1799883 ble oppdaget, med en OR
multi av 2,013 (95% CI 1,131 til 3,646, p
multi = 0,017). De interaksjons indeksene additiv modell for
ADIPOQ
rs2241766 og
FABP2
rs1799883 var signifikant (RERI = 0,764, 95% KI 0.218~1.311, AP = 0,514, 95% KI 0.165~0.864, og S = -1,745, er 95% KI uoppnåelig). Verken multiplikativ interaksjon eller additiv interaksjon mellom
ADIPOQ
rs2241766 og
UCP2
rs659366, eller
UCP2
rs659366 og
FABP2
rs1799883 var betydelig. Som vist i tabell 5, ved GMDR analyse, tre-faktor interaksjon modell av
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, og
FABP2
rs1799883 var den beste modellen identifisert, med et minimum prediksjonsfeil på 45,38%, den maksimale CV konsistens på 10/10, og et tegn test P-verdi 0,0107. Kollektivt, en potensiell interaksjon av
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, og
FABP2
rs1799883 på CRC risiko kan eksistere i vår studie.
resultatene av multiplikative gen-miljø interaksjoner på CRC risiko er vist i Tabell 6. interaksjons ORS for hver av
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366,
FABP2
rs1799883 og rødt kjøtt forbruk var (alle 95% CI’er inkludert en og alle P
multi 0,05) 1,222, 1,422 og 1,095 henholdsvis. Gense-miljø additive interaksjoner ble ikke oppdaget, med 95% CI’er for RERI og AP inkludert 0 og for S inkludert 1 (data ikke vist). Tabell 5 viser resultatene oppnådd fra GMDR analyse for en-faktor til fire-faktor modeller justert ved kovarianter nevnt ovenfor. Modellen av
ADIPOQ
rs2241766 og rødt kjøtt forbruk hadde den minste prediksjonsfeil på 41,41%, maksimalt CV konsistensen av 10/10, og et tegn test P-verdi 0,0010. Modellen inkludert tre SNPs og rødt kjøtt forbruk hadde nest minste prediksjonsfeil på 42,89%, maksimalt CV konsistensen av 10/10, og et tegn test P-verdi 0,0107, noe som indikerte at muligheten for interaksjon mellom de tre SNPs og rødt kjøtt forbruk kan eksistere i å påvirke CRC risiko.
Den kumulative effekten av
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, og
FABP2
rs1799883 kombinert med rød kjøttforbruket på CRC risiko er vist i tabell 7. Basert på resultatene i tabell 3, genotyper av
ADIPOQ
rs2241766 TG + GG,
UCP2
rs659366 GG, og
FABP2
rs1799883 Ala /Ala ble ansett som risiko genotyper. Forsøkspersonene ble delt inn i fire undergrupper med antall risiko genotyper. Det ble observert en betydelig dose effekt med et økende antall risiko genotyper som risiko for CRC økt (P
trend = 0,037). Sammenlignet med fagene gjennomført nullrisiko genotyper, de gjennomført tre risiko genotyper hadde høyere CRC risiko, med en OR på 2,243 (95% KI 1,196 til 4,207). Sammenlignet med personer med lav rødt kjøtt forbruk og null risiko genotyper, de med høy rødt kjøtt forbruk og tre risiko genotyper hadde 3,439 ganger CRC risiko (95% KI 1,410 til 8,385). Plausibly, disse resultatene videre gitt grunnlag for konklusjonen fra GMDR at potensielle interaksjoner mellom gen-gen og gen-rødt kjøtt forbruk kan eksistere i å påvirke CRC risiko.
Diskusjoner
I dette matchet case-control studie, Ulr ble brukt til å vurdere sammenslutning av IR-relaterte genet polymorfismer og CRC, og GMDR og Ulr ble brukt til å utforske mulige interaksjoner av gen-gen og gen-rødt kjøtt forbruk på CRC.
IR har en sterk genetisk predisposisjon. Blant genet polymorfismer knyttet til IR,
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, og
FABP2
rs1799883 er den viktigste hotspot loci. I denne studien TG + GG genotype av
ADIPOQ
rs2241766 økt CRC risiko med en OR av 1,429 (95% KI 1,069 til 1,909) justert med konfunderende faktorer som er nevnt ovenfor, og kan være en uavhengig risikofaktor genetisk variasjon for CRC.
ADIPOQ
ligger på kromosom 3q27 har blitt identifisert som en mottakelighet locus for metabolsk syndrom og diabetes mellitus type 2, og består av tre eksoner og to introner spenner over et 17 kb region [34].
ADIPOQ
rs2241766 har blitt undersøkt i flere studier, og resultatene tyder på at genet variasjon i rs2241766 er assosiert med redusert adiponectin nivå og økt IR [35], [36]. Adiponectin er en viktig adipocytt-avledet plasmaprotein og er meget rikt på blod [37]. I motsetning til andre adipocytokines er adiponectin signifikant negativt forbundet med fedme, diabetes mellitus type 2, og IR [38], [39], [40]. Adiponectin er også kjent som en insulin-sensibiliserende hormon, noe som kan øke effekten av insulin på glukosemetabolismen. Dermed bærere av
ADIPOQ
rs2241766 TG + GG genotype er mer sannsynlig å bli assosiert med lavere adiponectin, høyere IR og CRC risiko sammenlignet med de som bærer den ville TT genotype. To nyere studier i Kina [41] og Japan [42] viste at et redusert nivå av adiponectin var en sterk risikofaktor for både tidlig og avansert CRC. Effekten av adiponectin på CRC risiko er biologisk plausibel [26]. Det er blitt vist at høye adiponectin hemmet veksten av maligne celler ved å stimulere adenosin-monofosfat-aktivert proteinkinase (AMPK) som kan redusere risikoen for å utvikle kreft [43]. Adiponectin kunne undertrykke colonic epitelcelleproliferasjon via hemme mammalian target of rapamycin (mTOR) bane vei [44]. Den anti-proliferativ effekt av adiponectin kan også delvis forklares med sin selektive lagring av flere mitogene vekstfaktorer [45]. Et annet bidrag av adiponectin til anti-kreft var fremme apoptose via AdipoR1 /APPL1 signalisering og økt antioksidant potensial [46]. Dessuten, kan adiponectin også arbeide med anti-inflammasjon via inhibering av både produksjon av tumor nekrose faktor-gamma (TNF-α) i makrofager og dens virkning på endoteliale celler [47], og betennelse på skålen ble ansett for å være assosiert med CRC [48]. Forskere på forholdet mellom
ADIPOQ
rs2241766 med CRC risiko er begrenset, og har variert konklusjoner. De fleste studier [49], [50], [51] har antatt at ingen sammenheng mellom
ADIPOQ
rs2241766 og CRC risiko, mens en studie [52] gjort i Saudi Arabia konkluderte med at TG + GG genotype av
ADIPOQ
rs2241766 er en beskyttende faktor mot CRC (OR = 0,41, 95% KI 0,19 til 0,86), som er inkonsekvente med våre resultater. Videre studier må gjennomføres i et større lysegenskaper å sikre foreningen av
ADIPOQ
rs2241766 og CRC risiko.
Gene-genet interaksjoner for
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, og
FABP2
rs1799883 ble estimert ved Ulr og GMDR. Resultatene fra Ulr viste at både multiplikative og additive interaksjoner for
ADIPOQ
rs2241766 og
FABP2
rs1799883 på CRC var betydelig, og resultatene fra GMDR indikerte at potensialet gen-gen samspillet mellom de tre SNPs syntes å disponere til CRC. FABP2 er et rikt cytosoliske lipid-bindende protein uttrykt utelukkende i epitelceller i tynntarmen som er antatt å delta i intracellulær metabolisme og transport av langkjedede fettsyrer [53]. FABP2 påvirker nivået av kan adiponectin via triglyserider. Variasjonen i
FABP2
kunne påvirke nivået av frie fettsyrer (FFA) og høyt nivå FFA kan doseavhengig fremme den triglycerid-syntese. Med den økende av triglyserider, var fettceller utskillelsen av adiponectin hemmet, noe som resulterte i avtagende av adiponectin [54]. Videre er den økende syntese av triglycerid stimulert sekresjon av TNF-α som kan negativt reguleres adiponectin nivå [46]. Chamberlain et al. [55] funnet at med variasjonen av
FABP2
de humane kolon carcinoma cellelinje celler økt sekresjon av triglycerider, in vitro eksperimenter. Og de har også funnet
FABP2
variasjon kunne øke opptaket og behandling av fettsyrer og deretter øke forbrenningen, noe som resulterte til IR. En gjennomgang utført av Weiss, et al. [56] i 2002 konkluderte med at omtrent halvparten av studiene viste en sammenslutning av
FABP2
Thr54 allel med høyere glukosetoleranse eller insulin action. Videre i 3 av 4 studier i japansk funnet en sammenslutning av redusert insulinresistens med
FABP2
Thr54 allel. Selv om ingen konsistent konklusjonen ble oppnådd, samspillet mellom
ADIPOQ
rs2241766 og
FABP2
rs1799883 på CRC var biologisk plausibel.
UCP2
ble uttrykt i forskjellige vev, blant annet fettvev, og ble plassert i den indre mitokondrie-membran for å regulere ATP-syntese [29]. Tidligere studier indikerte at flerumettede fettsyrer kan stimulere
UCP2
uttrykk gjennom en peroksisom spredning aktivert reseptor-α (PPAR-α) mediert vei, og TNF-α vil kunne øke mitokondrie oxidant produksjon og indusere uttrykk for
UCP2
, som innebar den potensielle interaksjonen mellom UCP2, FABP2, og adiponektin. Det har blitt vist at UCP2 demper insulinsekresjon. Ved å redusere koblingseffektiviteten av oksidativ fosforylering, senker UCP2 ATP /ADP-forhold, som fører til redusert stimulering av K
ATP-kanaler og redusert insulinsekresjon. Det kan også virke ved å redusere reaktive oksygenforbindelser (ROS) produksjon, som er et viktig signal i glukose-sensing systemer [57].
UCP2
regnes som en kandidat genet for fedme og diabetes mellitus type 2. En studie [58] utført blant spanske barn og unge indikerte at
UCP2
rs659366 Et allel potensielt beskyttet obese befolkningsgruppe mot IR. D’Adamo et al. [59] utført et forskningsprosjekt som viser at den felles rs659366 polymorfisme i
UCP2
bidratt til IR ved å påvirke insulinfølsomhet. Dermed
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366, og
FABP2
rs1799883 på CRC var biologisk plausibel.
Resultatene fra GMDR indikerte samspillet mellom det
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366,
FABP2
rs1799883 og rødt kjøtt forbruk potensielt jobbet sammen i å påvirke CRC risiko, og resultatene fra Ulr konsekvent støttet genet-miljø interaksjon . En høy-rødt kjøtt diett gir høy fettinntak som kan øke plasmakonsentrasjonen av triglyserider og insulin [60]. Et eksperiment på mus viste at en fettrik diett fører til forhøyet IR og tilhørende enzym uttrykk i skjelettmuskulatur [24]. Rødt kjøtt er rik på jern som spiller en direkte og utløsende årsaken i DM patogenesen formidlet både av β-celle svikt og IR [61]. Forskning har vist at høy rødt kjøtt forbruk er en av de overbevisende CRC risikofaktorer [5], som er tilsvarende til resultatene av denne studien at høy-rødt kjøtt forbruk ( 7 ganger /uke) økte CRC risiko. Mekanismene for koblingen mellom rødt kjøtt og CRC kan skyldes høye nivåer av fett er forbundet med en høy-rødt kjøtt diett [62]. Heterosykliske aminer (HCAs) funnet i kjøtt tilberedt ved høye temperaturer og polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) som finnes i kjøtt kokt over en direkte flamme var både cancerogen for CRC [63]. Det kan konkluderes med at rødt kjøtt forbruk kan forsterke effekten av de tre SNPs på risikoen for CRC.
Begrensningene i vår studie er oppført som følger. Først identifiserte vi livsstil og kostvaner av fagene i referanse til 10 år før sykdommen diagnose. Derfor husker skjevhet var vanskelig å unngå helt. Vi trente intervjuere og rekrutterte nylig diagnostisert CRC pasienter for å redusere skjevhet. For det andre antall gener og SNPs knyttet til IR i vår undersøkelse var begrenset, mens mange andre gener ble påvist å være assosiert med IR. Vi må utforske flere gener og SNPs knyttet til IR for å vurdere nøyaktig hvor eksponert gener for CRC.
I konklusjonen, denne studien representerer den første rapporten som IR-relaterte genet polymorfismer utøve sine effekter på CRC risiko. Resultatene viste at genet polymorfisme av
ADIPOQ
rs2241766 var assosiert med CRC risiko. Videre interaksjoner av
ADIPOQ
rs2241766,
UCP2
rs659366,
FABP2
rs1799883 og rødt kjøtt forbruk kan bidra til risiko for CRC.
