Abstract
Mål
Hensikten med denne studien var å foreslå en roman underklassifikasjon av pt4 mage kreft i henhold til bredden av serøse endringer og å undersøke gyldigheten og kliniske nytten av denne underklassifikasjon som en prediktor for prognose.
Metoder
det er totalt 780 pT4 stadium magekreftpasienter som er klassifisert i henhold til syvende amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system ble anmeldt. Clinicopathologic funksjoner ble sammenlignet mellom pasienter med trange serøse endringer (NSE), brede serøse endringer (WSE) og invasjoner av tilstøtende strukturer (SI). Prognostiske faktorer ble evaluert av univariate og multivariate analyser. Den syvende AJCC og romanen pT4 underklassifikasjon ble sammenlignet for prognostisk ytelsen med lineær trend chi-kvadrat test, likelihood ratio chi-kvadrat test, og Akaike informasjon kriterium (AIC) i Cox regresjonsanalyse.
Resultater
Den aktuelle grenseverdi serosa infiltrere var 8 cm. De fleste av de evaluerte clinicopathologic funksjoner vesentlig forskjellig mellom NSE og SI kreft. Bare tre faktorene var signifikant forskjellig mellom WSE og SI kreft. De fem-års overlevelse for pasienter med romanen pT4a og pT4B kreft var 47,2% og 14,52%, henholdsvis, mens de var 41,66% og 16,34% for den 7. AJCC pT4a og pT4B kreft, henholdsvis. Romanen pT4 underklassifikasjon hadde bedre diskriminerende evne, monotoni av gradienter, og homogenitet og hadde mindre AIC-verdier sammenlignet med syvende AJCC pT4.
Konklusjoner
Det er rimelig å subklassifisere pT4 til pT4a (NSE ) og pT4B (WSE /SI) fordi romanen pT4 underklassifikasjon hadde mer potensial til å identifisere de ulike prognoser for pasienter med magekreft
Citation. Kang Y, Wang F, Zu H, Yang Z, Xue Y ( 2013) En ny underklassifikasjon av pT4 Gastric Kreft i henhold til bredden av serøse invasjon. PLoS ONE 8 (6): e68042. doi: 10,1371 /journal.pone.0068042
Redaktør: Aldo Scarpa, Universitetet i Verona, Italia
mottatt: 12 november 2012; Godkjent: 24 mai 2013; Publisert: 27 juni 2013
Copyright: © 2013 Kang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Science Foundation Natural Heilongjiang-provinsen (No. D 201 169). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Selv om prognosen for pasienter med magekreft fortsetter å øke, er det fortsatt den fjerde vanligste ondartet svulst og den nest største årsaken til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis [1] – [3]. Det er allment akseptert at de viktigste prognostiske indikatorer i magekreft er dybden av veggen invasjon (PT) og status for lymfeknutemetastase (PN) [4] – [6]. Derfor er fundamentalt viktig for å bestemme sykdommens utbredelse, og gir veiledning for behandling planlegging, og forutsi utfallet [7].
nøyaktig kategorisering av invasiv dybde og lymfeknutemetastaser eller optimalisering av PT og PN kategorier TNM klassifisering av magekreft er en av de mest brukte iscenesettelse systemer. Dette systemet er akseptert og vedlikeholdes av amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC). I 2010 ble den syvende AJCC TNM staging system publisert [8]. Sammenlignet med den sjette, den syvende inndelt i PT1 kategori i pT1a (mucosal, M) og pT1b (submucosal, SM), omklassifiseres forrige pT2a og pT2b kategorier som pT2 (muskularis propria, MP) og pT3 (subserosa, SS), og reklassifisert tidligere pT3 og pt4 kategorier som pT4a (perforerer serosa, SE) og pT4B (invaderer nærliggende strukturer, SI). Videre ble N-klassifikasjon oppdelt på grunnlag av antallet metastatiske lymfeknuter. Men til vår beste kunnskap, er det ingen enighet om endring av pT4 underklassifikasjon. Nylig har noen studier vist signifikante forskjeller mellom overlevelseskurver for pasienter med etapper T4a og T4B [9], [10]. I motsetning til dette har enkelte andre studier rapporterte ingen signifikant forskjell i prognose mellom pasienter med trinn pT4a og pT4B [11], [12]. For pT4a, ble omfanget av serøse endringer sterkt knyttet til den biologiske oppførsel av tumoren, og prognosen for store deler av serøse forandringer var dårlig [13] – [15]. Vi antok at tumorer med store områder av serøse endringer er lik SI i biologisk oppførsel og prognose og bør underklassifiseres i samme undergruppe av pT4 trinnet for å løse motsetningen mellom tidligere studier.
I denne studien, vi delt bredden av serøse endringer i brede serøse endringer (WSE) og trange serøse endringer (NSE) og lagt frem en ny underklassifikasjon for pT4 som pT4a (NSE) og pT4B (WSE /SI) kreft. Videre undersøkte vi validitet og klinisk nytte av dette underklassifikasjon som en prediktor for prognose.
Pasienter og metoder
Pasienter
Fra arkivene til Institutt for Gastroenterologic Surgery av svulsten Hospital of Harbin Medical University, Kina, identifiserte vi alle pasienter med histologisk bekreftet primært adenokarsinom i ventrikkel som gjennomgikk kurativ gastrektomi mellom januar 1997 og desember 2007. totalt 969 pasienter med pT4 stadium kreft (i henhold til syvende AJCC TNM staging system) Det ble inngått et prospektivt opprettholdt database. Alle de utvalgte pasienter hadde gjennomgått, enten fullstendig eller delvis gastrektomi pluss et D2 /D3 lymphadenectomy. Nodal disseksjon av en bloc kirurgiske prøven ble utført av erfarne kirurger på en standardisert måte (etter den japanske Research Society for magekreft retningslinjer) [16]. Den kirurgiske prosedyre ble definert som en kurativ reseksjon (R0, fravær av gjenværende tumor både makroskopisk og mikroskopisk). Postoperativ dødelighet ble definert som død innen 30 dager etter operasjonen. Den skriftlig informert samtykke var innhentet fra alle pasientene, og denne studien ble godkjent av forskningsetiske komité for Harbin Medical University (Harbin, Kina). Studien var retrospektiv.
inklusjons- og eksklusjonskriterier ble definert som følger. Pasientene ble inkludert når histologi bekreftet en adenokarsinom i magen og dato for død eller overlevelsesdata var tilgjengelig. Pasienter ble ekskludert ved hjelp av følgende kriterier: histologisk identifisert svulst i esophagogastric krysset; ufullstendig histopatologiske data; synkrone malignitet eller mage stubbe kreft; færre enn 15 hentet noder; og definitive M1 klassifikasjon basert på syvende AJCC TNM staging system. Blant de potensielle deltakere, 57 gikk R1 eller R2 reseksjon, definert som mikroskopisk eller makroskopisk rest svulst, 26 døde 30 dager etter reseksjon, 35 hadde fjernt lymfeknutemetastaser (retropancreatic, mesenteric, duodenohepatic ligament eller para-aorta lymfeknute), og 71 hadde utilgjengelig kliniske og histopatologiske data. Således ble 189 pasientene ekskludert. Av de resterende 780 pasientene ble 518 (66,4%) klassifisert som NSE, 95 (12,2%) som WSE, og 167 (21,4%) som SI.
Måling av bredden av serøse Invasion
resected magen ble åpnet langs større eller mindre krumning for å tydelig eksponere hele serøs membran. Den maksimale dimensjon av makroskopiske endringer serøse ble definert som bredden av serøse invasjon for videre analyser. I den gastriske vegg av den proksimale en tredjedel som ikke var dekket av serosa, ble omfanget av perigastric fettinfiltrasjon ansett som bredden av serøse invasjon. Bredden ble presentert som et gjennomsnitt av verdier målt ved 2 kirurger uavhengig.
Oppfølgings
Den postoperative oppfølgingen inkludert klinisk og laboratorieundersøkelser hver 3. måned for de første 2 årene etter operasjonen ved vår poliklinikk og deretter hver 6. måned i 3 år og årlig etterpå. Innsjekking-up elementer inkludert en fysisk undersøkelse, tumor markør studier, gastroendoscopy, brystet røntgen, og abdominal CT eller ultralyd. Overlevelsen varighet ble beregnet fra tidspunktet for kirurgi i hjel eller siste oppfølgingsdato (31.12.2011). Median oppfølging varighet var 52,2 måneder (spredning 3,8 måneder til 119,4 måneder).
adjuvant kjemoterapi
Adjuvant kjemoterapi ble gitt til pasienter med god allmenntilstand som ga sitt samtykke. Totalt 273 pasienter ble behandlet med postoperativ kjemoterapi. Tre ulike kjemoterapiregimer ble brukt som følger: Først, 5-fluorouracil (5-FU) 600 mg /m
2 intravenøs bolusinjeksjon på dag 1, 8, 29 og 36, doksorubicin 30 mg /m
2 på dag 1 og 29, og mitomycin-C 10 mg /m
2 på dag 1, hver 8. uke (n = 46); andre, oksaliplatin 85 mg /m
2 som en 2-timers intravenøs infusjon på dag 1, og folinsyre 200 mg /m
2 som en 2-timers intravenøs infusjon etterfulgt av bolus 5-FU 400 mg /m
2 og en 22-timers intravenøs infusjon av 5-FU 600 mg /m
2 på dag 1 og 2, hver 2. uke (n = 126); tredje, oksaliplatin 130 mg /m
2 intravenøs infusjon over 2 timer på dag 1 pluss oral kapecitabin 1000 mg /m
2 ganger daglig på dag 1-14, hver 3. uke (n = 101). I denne studien fikk ingen pasienter neoadjuvant kjemoterapi.
Statistical Analysis
chi-kvadrat test ble brukt for å sammenligne fordelingen av pasientkarakteristika. De fem-års overlevelse ble anslått av Kaplan-Meier-metoden, og forskjellene mellom nivåene av mulige prognostiske faktorer ble sammenlignet med log-rank test i en univariat analyse. To separate multivariate analyser av prognostiske faktorer knyttet til total overlevelse ble utført ved hjelp av Cox proporsjonal regresjonsmodellen.
prognostisk ytelsen romanen pT4 underklassifikasjon ble sammenlignet med den syvende AJCC pT4 underklassifikasjon henhold til homogenitet, diskriminerende evne, og monotoni av gradienter. Sannsynligheten Forholdet chi-kvadrat-test ble anvendt for å måle homogenitet. Den diskriminerende evne og monotoni av gradienter ble vurdert med den lineære trenden chi-kvadrat test. Den Akaike informasjon kriterium (AIC) i Cox proporsjonale regresjonsmodell ble beregnet til å måle diskriminerende evne. En mindre AIC verdi representerer bedre optimistisk prognostisk lagdeling [17] – [19]. Alle statistiske tester var to tailed, og
P
-verdier mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant. De statistiske analysene ble utført ved hjelp av SAS programvare (versjon 9.1.3, SAS Institute, Cary, NC).
Resultater
Stratifisering av bredden av serøse Endringer
Det gjennomsnittlige ± SD av serøse endring bredde var 5,57 ± 3,13 cm. Overlevelse ble beregnet ved hver 1 cm intervall for å finne riktig serøse endring bredde terskel. Ifølge Cox proporsjonale hazard regresjonsmodell, ble den høyeste chi-kvadrat poengsum regnes som den optimale cutoff punktet. Tabell 1 viser lagdeling av serøse endrings bredder. Den mest markante forskjellen i overlevelse var på terskelverdi på 8 cm (chi-kvadrat verdi = 68,498, hazard ratio = 2.814,
P
0,0001). Pasientene ble deretter delt inn i en smal serøse endringer gruppe (NSE) og et bredt serøse endrer konsern (WSE).
pasientkarakteristika
De clinicopathologic funksjonene til pasienter med NSE, WSE og SI kreft er vist i tabell 2. Som vist, var det signifikante forskjeller i alder, tumorstørrelse, reseksjon typen, langsgående beliggenhet, rundtgående beliggenhet, histologisk typen, lymfatisk /venøs invasjons eller lymfeknutemetastase mellom pasienter med NSE og SI kreft. WSE og SI grupper signifikant forskjellig i tumorstørrelse, lengde plassering og periferiske plassering.
Survival Analysis
Figur 1 viser overlevelseskurver for pasienter med NSE, WSE og SI kreft . Det var en signifikant forskjell i overlevelse mellom NSE og SI gruppene (47,2% versus 16,34%,
P
0,0001). Imidlertid er forskjellen mellom de WSE og SI gruppene var ikke signifikant (11,37% mot 16,34%,
P
= 0,6084). Overlevelseskurver for pasienter med 7. AJCC klassifisering og romanen pT4 underklassifikasjon er vist i figur 2. De fem-års overlevelse for pasienter med AJCC pT4a og pT4B stadium kreft var 41,66% og 16,34%, henholdsvis (
P
0,0001) (figur 2A), mens overlevelse for romanen pT4a og pT4B etapper var 47,2% og 14,52%, henholdsvis (
P
. 0,0001) (figur 2B)
Det var en signifikant forskjell i overlevelse mellom NSE og SI kreft (
P
0,0001)., men ikke mellom WSE og SI kreft (
P
= 0,6084)
(A) Når syvende AJCC pT4 underklassifikasjon brukt, prognose av pT4B stadium kreft var signifikant forskjellig med at av pT4a stadium kreft (chi-kvadrat poengsum = 64,487, P 0,0001). (B) Når romanen pT4 underklassifikasjon brukt, prognose av pT4B stadium kreft var signifikant forskjellig med at av pT4a stadium kreft (chi-kvadrat poengsum = 125,694, P 0,0001).
Univariat analyse viste at de betydelige prognostiske faktorer assosiert med overlevelse var tumorstørrelsen, reseksjon type, langsgående plassering, omkretsmessig plassering, histologisk typen, lymfatisk /venøs invasjon, lymfeknutemetastase, adjuvant kjemoterapi, AJCC stadium pT4, og den nye pT4 trinn (tabell 3). For å evaluere de uavhengige effektene av den syvende AJCC klassifisering og romanen pT4 underklassifikasjon på total overlevelse, ble 2 separate multivariate Cox regresjonsanalyse utført (ett med AJCC pt4 kategorier, og en med de nye pt4 kategorier) (tabell 4). Resultatene viste at romanen pT4 underklassifikasjon, lymfeknutemetastase og adjuvant kjemoterapi forble uavhengige prognostiske faktorer.
Prognostic ytelse
De prognostiske evnene til syvende AJCC underklassifikasjon og roman pT4 underklassifikasjon ble vurdert av den lineære trenden chi-kvadrat score, sannsynligheten forholdet chi-kvadrat score, og AIC testene er vist i Tabell 5. Sammenlignet med syvende AJCC pT4 underklassifikasjon, romanen pT4 underklassifikasjon hadde bedre homogenitet (høyere sannsynlighet forholdet chi-kvadrat score, 108.6238 versus 53,9337), diskriminerende evne og gradient monotoni (høyere lineær trend chi-kvadrat score, 103,6116 versus 53,3501). Vi evaluerte videre utviklingen av romanen og 7. AJCC pt4 undergrupperinger i TNM staging system (figur 3A, 3B). Resultatene viste at de nye kategoriene hadde bedre ytelse i sannsynligheten forholdet chi-kvadrat score, den lineære trenden chi-kvadrat poengsum og AIC verdi enn den 7. AJCC kategorier (tabell 5).
(A) Prognostic forestillinger av syvende AJCC scenen (lineær trend chi-kvadrat poengsum = 166,1493, likelihood ratio chi-kvadrat poengsum = 182,3456, AIC = 6252,888). (B) Prognostiske forestillinger av romanen scenen (lineær trend chi-kvadrat poengsum = 177,3985, likelihood ratio chi-kvadrat poengsum = 198.6962, AIC = 6236,538).
Diskusjoner
evalueringen av kreft grad eller stadium ved diagnosetidspunktet er en nøkkelfaktor for å definere en spesifikk behandling og vurdering av de faktiske sjansene for helbredelse. Nøyaktig oppsetningen er nødvendig å beskrive alvorlighetsgraden av et individs svulst, og det kan gi klinikere med midler til å bestemme prognose og sammenligne grupper av pasienter i nye kliniske studier. Den AJCC TNM staging system er det viktigste verktøyet for spesifikk behandling og for å vurdere pasientens prognose [20]. Spesielt de nylig endret 7. TNM staging system som kjennetegner betydelige endringer for magekreft [21], [22]. Flere studier har bekreftet den prognostiske nøyaktigheten av den nye TNM staging system [7], [12], [23], men gyldigheten av delingen av PT4 lesjoner i pT4a (perforerer serosa, SE) og pT4B (invaderer tilstøtende strukturer, SI ) er uklart. Wang et al. [7] analysert 1,503 magekreftpasienter som gjennomgikk kirurgisk reseksjon og konkluderte med at overlevelseskurver i hvert pT undergruppe i syvende utgaven staging system hadde gode diskriminerende evner. I motsetning til dette, Hong et al. [12] analysert 1,799 tilfeller av magekreft fra en koreansk studie og konkluderte med at overlevelseskurver for T4A og T4B kreft var ikke signifikant forskjellig. Vi har spekulert på at en ny metode for subclassifying PT4 kreft ville være nødvendig for å løse uenighet mellom tidligere studier.
Det har vist seg at bredden av serøse invasjon er nært korrelert til den biologiske oppførsel av magekreft, og er en uavhengig prognostisk faktor i pasienter med pT4 tumorer [13], [14]. Derfor kan det være en kandidat for bruk i TNM staging system. Hittil har det ikke vært formelt forslag fokusert på rollen av serøse invasjon bredde i magekreft iscenesettelse system. Derfor, i denne studien, foreslo vi en roman pT4 underklassifikasjon henhold til bredden av serøse invasjon. Videre undersøkte vi effekten av denne underklassifikasjon på sykdommen staging og pasient prognose.
Tidligere studier har vist at etter gjennomtrengning av serøse overflaten av kreftceller, er sannsynligheten for peeling av kreftceller fra lesjoner inn i bukhulen korrelerer med omfanget av serøse invasjon. Lesjoner med bred serøse infiltrering indikerer avansert lokal spredning fysisk og oppviser økt biologisk aggressiv oppførsel, noe som resulterer i kreftcellen peeling fra den serosale overflate, disse problemene er vesentlig forskjellige fra de for trange serøse infiltrering [13], [14]. I teorien alle gastrisk kreft invaderende tilstøtende strukturer (pT4B) har mikrometastaser i bukhulen. Derfor kan det 7. AJCC pT4 kategorien ikke lage et rigid skille mellom SE magekreft og SI magekreft. I denne studien, det kritiske serosa cutoff poeng for smale /brede serøse endringene var 8 cm. Bredden på serøse invasjonen ble delt inn i NSE (serøse endrer ≤8 cm) og WSE (serøse endringer 8 cm). NSE kreft signifikant forskjellig med SI kreft for de fleste av de evaluerte clinicopathologic funksjoner, mens bare tre clinicopathologic funksjoner skilte mellom WSE og SI kreft. Disse observasjonene støtter hypotesen om at den biologiske atferd og prognose av WSE kreftformer er mer homogen med SI kreft og skal underklassifiseres i samme pT kategori gruppen.
Flere studier har rapportert at prognosen for pasienter med brede serøse endringer er vesentlig dårligere enn dem med smale serøse endringer [24], [25]. I henhold til disse studiene, fant vi at 5-års overlevelse for pasienter med NSE var betydelig høyere enn de med WSE kreft. Men forskjellen på 5-års overlevelse mellom WSE og SI gruppene var ikke signifikant. Disse resultatene tyder på at det er rimelig å subklassifisere pt4 kreftformer pT4a (NSE) og pT4B (WSE /SI). I tillegg er våre nåværende resultatene bekreftet at postoperativ adjuvant kjemoterapi betydelig forbedret total overlevelse sammenlignet med kirurgi alene. Den adjuvant kjemoterapi var et uavhengig prognostisk faktor i pasienter med PT4 tumorer etter ytterligere multivariat analyse. Siden fordelingen av pasienter fikk adjuvant kjemoterapi i den nye pT4a scenen var lik som i pT4B scenen, var det ingen skjevhet ved en skjev fordeling av adjuvantly behandlede pasienter mellom de to trinnene.
Når de totale overlevelses ble sammenlignet mellom pT4a og pT4B etapper, den 7. AJCC pt4 kategorier og romanen pt4 kategorier konsekvent betydelig forskjellig, noe som indikerer at 2 kategorier var verdifulle for prognostisk vurdering. Men i en univariat analyse, log-rank chi-kvadrat-stillingen i forbindelse med de nye PT4 kategoriene var større enn den for den 7. AJCC PT4 kategorier. Disse resultatene indikerer videre at romanen pt4 kategorier kunne gi en mer detaljert underklassifikasjon og en mer homogen prognose enn den 7. AJCC pt4 kategorier. I denne studien ble romanen og 7. AJCC pt4 undergrupperinger høyt korrelert. For å redusere virkningen av skjevhet på overlevelse, ble 2 separate multivariate modeller utført for å unngå Multikolineæritet. Resultatene viste at de nye pT4 underklassifikasjon kunne diskriminere 2 undergrupper av pasienter med større forskjeller i prognose enn den syvende AJCC pT4 underklassifikasjon, noe som indikerer at de nye pT4 underklassifikasjon var den viktigste faktor for uavhengig magekreft prognose.
Ueno og kolleger [17] har analysert den prognostiske resultatene av staging systemer ved homogenitet, diskriminerende evne og monotoni av gradienter og demonstrerte følgende: 1) forskjellen i overlevelse er liten hos pasienter i samme scene (homogenitet); 2) sammenlignet med den forskjell, at pasienter i forskjellige stadier har mye større overlevelsestidsforskjeller (diskriminerende evne); 3) var gjennomsnittlig overlevelse for pasienter med tidlige stadier av kreft er lengre enn pasienter i senere stadier (monotoni av gradienter). I denne studien, romanen pT4 underklassifikasjon demonstrert bedre homogenitet, diskriminerende evne og monotoni av gradienter enn syvende AJCC pT4 underklassifikasjon. Vi ytterligere validert ytelsen ved hjelp av TNM staging system. Resultatene viste at de nye etapper hadde bedre ytelse enn den 7. AJCC stadier for sannsynligheten forholdet chi-kvadrat score og den lineære trenden chi-kvadrat poengsum. Videre, det hadde en mindre AIC verdi, noe som indikerer et mindre tap av informasjon når forutsi utfallet, som representerer den optimistiske prognostisk lagdeling.
Vår studie har noen begrensninger. For det første er bestemmelsen av bredden av serøse endringer i hovedsak avhengig av subjektive måle av kirurger, som kan introdusere skjevhet på grunn av flere kirurger som er inkludert i studien. For det andre, ble studien utført ved et enkelt senter i Kina, og prøvestørrelsen var forholdsvis liten i forhold til det verdensomspennende magekreft samarbeid database. For å løse dette problemet, en multi-senter, stor undersøkelse om denne nye underklassifikasjon av pt4 mage kreft bør gjennomføres for å ytterligere bekrefte våre resultater.
I konklusjonen, denne studien viser at WSE kreft hadde lignende clinicopathologic egenskaper og prognose til SI kreft. Derfor er det rimelig å subklassifisere pt4 kreftformer pT4a (NSE) og pT4B (WSE /SI). Romanen pT4 underklassifikasjon hadde et større potensial for å identifisere de ulike prognoser. Vi foreslår at dagens kategorien bør endres for å bedre representere prognosen for pasienter med pt4 mage kreft.
