Abstract
Bakgrunn
Bevacizumab krever noen unike kriteriene, slik som fravær av hemoptyse og større blodkar invasjon av svulsten. Den prognostiske betydningen av disse bevacizumab-spesifikke kriterier har ikke blitt evaluert.
Metoder
Pasienter med stadium IIIB /IV, ikke-skvamøs ikke-småcellet lungekreft som startet kjemoterapi før godkjenning av bevacizumab ble anmeldt. Pasienter med nedsatt organfunksjon, nedsatt allmenntilstand eller ubehandlet /symptomatisk hjernemetastaser ble ekskludert før evaluering av bevacizumab valgbarhet. Vi sammenlignet total overlevelse og tid til behandlingssvikt hos pasienter som var kvalifisert (gruppe A) eller som er uegnet (gruppe B) for å motta bevacizumab.
Resultater
Blant 283 pasienter med stadium IIIB /IV non -squamous ikke-småcellet lungekreft, valgbarhet for bevacizumab ble evaluert i 154 pasienter. Femti-sju pasienter ble ansett kvalifisert (gruppe B) basert på en eller flere av en historie med hemoptyse (
n
= 20), stor blodåre invasjon (
n
= 43) og hjerte- sykdom (
n
= 8). De resterende 97 pasientene ble klassifisert i gruppe A. Total overlevelse var betydelig bedre i gruppe A (median, 14,6 måneder) enn i gruppe B (median, 7,1 måneder;
p
0,0001). Tid til behandlingssvikt var også signifikant lengre i gruppe A (median, 6,9 måneder) enn i gruppe B (median, 3,0 måneder;
p
0,0001). Justert hazard ratio av bevacizumab valgbarhet for total overlevelse og tid til behandlingssvikt var 0,48 og 0,38 (95% konfidensintervall, 0,33 til 0,70 og 0,25 til 0,58), henholdsvis.
Konklusjon
Retten til bevacizumab seg selv representerer en kraftig prognostisk faktor for pasienter med ikke-skvamøs ikke-småcellet lungekreft. Andelen pasienter som gjennomgikk førstelinje kjemoterapi uten sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet kan også være partisk av bevacizumab valgbarhet. Utvalgsskjevhet kan være store i kliniske studier med bevacizumab, så resultatene fra slike studier bør tolkes med forsiktighet
Citation. Takagi Y, Toriihara A, Nakahara Y, Yomota M, Okuma Y, Hosomi Y, et al. (2013) Retten til Bevacizumab som en uavhengig prognostisk faktor for pasienter med avansert ikke-plateepitel ikke-småcellet lungekreft: A Retrospective Cohort Study. PLoS ONE 8 (3): e59700. doi: 10,1371 /journal.pone.0059700
Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Porto, Portugal
mottatt: 18 desember 2012; Godkjent: 17 februar 2013; Publisert: 26 mars 2013
Copyright: © 2013 Takagi, et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Retten er ofte smalere i kliniske studier av målrettede medikamenter. på grunn av spesifikke uønskede bivirkninger [1]. Dette er ment å ekskludere pasienter som kan være høy risiko for å utvikle alvorlige bivirkninger og for å maksimere den samlede effekten av stoffet av interesse. Som et resultat, kan modifiserte kriteriene påvirke sluttpunkter som for eksempel total overlevelse (OS) uavhengig av den faktiske effekten av en eksperimentell medikament.
Bevacizumab- (BV), et anti-vaskulær endotel-vekstfaktor-antistoff, krever modifisert valgbarhet kriterier som fravær av hemoptyse og større blodkar invasjon (MVI) i kliniske studier [2] – [4]. Noen studier har indikert at pasienter som oppfyller kriteriene for BV er i mindretall i den virkelige verden [5], men konsekvensene av disse kriteriene på overlevelse og behandling effekt er ikke vurdert. Forstå potensialet utvalgsskjevhet avledet fra BV-spesifikke kriteriene er viktig for klinikere, slik at resultatene av viktige kliniske studier kan tolkes på riktig måte.
Vi har undersøkt hvorvidt kriteriene karakteristisk søkt om bly BV til seleksjonsskjevhet . Dette retrospektiv kohortstudie undersøkte sammenhengen mellom valgbarhet for BV og prognose hos pasienter med ikke-skvamøs ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), ved å melde pasienter som startet kjemoterapi før BV fått godkjenning for bruk i Japan.
metoder
Etikk uttalelse
Denne studien ble godkjent av Institutional Review board of Tokyo Metropolitan kreft og infeksjonssykdommer Senter Komagome Hospital (Tokyo, Japan). Vi brukte rutinemessig innsamlede data og anonymiserte data for alle analyser, og enkelte pasient samtykke ble ikke nødvendig. Frafallelse av behovet for skriftlig informert samtykke ble også godkjent av Institutional Review Board of Tokyo Metropolitan kreft og infeksjonssykdommer Center.
Datakilde
Pasientene ble identifisert fra databasen ved Tokyo Metropolitan kreft og smittsomme sykdommer Center og inkludert de som hadde gjennomgått systemisk kjemoterapi for behandling av lungekreft ved Institutt for Thoracic Oncology og Respiratory Medicine.
deltagerne
Pasienter med stadium IIIB /IV ikke-plateepitel NSCLC som startet kjemoterapi mellom 2005 og 2009 ble gjennomgått. Etter å ha mottatt godkjenning som et terapeutisk legemiddel for behandling av lungekreft i Japan i november 2009, ble BV først brukt til å behandle lungekreft ved vår institusjon i 2010. Lungekreft ble iscenesatt i henhold til syvende utgaven av TNM klassifisering av ondartede svulster [6] av International Union Against Cancer (UICC). Svulster med blandede histologiske subtyper av NSCLC ble kategorisert i en undertype i henhold til den dominerende komponenten.
Vi ekskluderte pasienter med indikasjoner for kombinert kjemoradioterapi, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 3 eller 4, ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastaser eller nedsatt benmargs, lever- eller nyrefunksjon ved oppstart av kjemoterapi, fordi disse pasientene er ekskludert fra de fleste kliniske studier med førstelinje kjemoterapi for lungekreft [7], [8]. Pasienter med PS 2 ble inkludert fordi AVAPERL studien ikke utelukke disse pasientene [4]. Vi inkluderte pasienter uten informasjon om PS i overlevelse analyser, fordi pasienter med PS 3/4 sjelden starte kjemoterapi uten at dette er spesielt nevnt i journalen.
Evaluering av valgbarhet for bevacizumab
Pasientene var anses ikke kvalifisert for BV hvis de hadde en eller flere av en historie med hemoptyse, MVI av svulsten og klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (CVD).
en historie med hemoptyse ble definert som en episode av hemoptyse innen 3 måneder før å starte kjemoterapi. Siden undersøke volumet av expectorated blod er vanskelig, ble samtlige episoder av hemoptysis inkludert, uavhengig av alvorlighet. En radiolog som var blindet for kliniske utfall evaluert MVI. Store blodkar inkludert aorta, superior vena cava, vena cava inferior, hoved pulmonal arterier og viktigste grener av lungene arteriene og lungevenene innenfor perikard sac. Invasjonen ble definert som kontakt 180 ° med disse fartøyene [9] eller en uregelmessig bump i skipene. Vi definerte CVD som kronisk hjertesvikt, iskemisk hjertesykdom eller vaskulær sykdom (inkludert tromboser) som krever medisinsk behandling.
Hvis noen av disse tre elementene ble identifisert, ble pasienten anses kvalifisert for BV (gruppe B) . Når alle elementer var negative, ble pasienten tildelt gruppe A. Dersom data om noen elementer var bodene og alle andre elementer var negative, valgbarhet kunne ikke bestemmes, og pasienten ble ekskludert fra overlevelsesanalyse.
Overlevelsesutfall
det primære endepunktet var OS, definert som antall måneder mellom å starte den første kjemoterapiregime frem til dato for død. Pasienter i live på slutten av oppfølging ble sensurert, med unntak av de med sykdomsprogresjon som var villige til å gjennomgå ytterligere kreftbehandling. For å redusere påvirkning av informative sensurere, ble den siste oppfølging regnes som en hendelse hos disse pasientene (for eksempel tapt for oppfølging etter overføring til hospice).
Tid til behandlingssvikt
Vi definerte tid til behandlingssvikt (TTF) av pasientene som gjennomgikk førstelinje kjemoterapi som inneholder platina som antall måneder som har gått mellom initiering av kjemoterapi til den dag starter noen form for etterfølgende behandling, forespørsel fra pasienten til avslutte kreftbehandling, eller død. Oppfølging varighet ble definert som tiden har gått fra å innlede kjemoterapi til den dødsdato eller siste oppfølging. Videre behandling inkludert kjemoterapi, strålebehandling og tumor reseksjon. Pasienter som forble i live uten etterfølgende behandling i slutten av oppfølgingen ble sensurert.
Kontroll variabler
Vi har samlet informasjon om alder, kjønn, histologisk type NSCLC stadium av lungekreft, laboratorium funn og PS på tidspunktet for kjemoterapi initiering fra medisinske poster. Tumorhistologi kategorier ble definert som adenokarsinom, NSCLC ikke annet er spesifisert (NOS), stor celle nevroendokrin carcinom (LCNEC) og andre. Vi har også kartlagt første kjemoterapeutiske regime og påfølgende behandling.
Sex, sykdom stadium (IIIB eller IV), PS (0, 1 eller 2) og platina som førstelinje kjemoterapi ble inkludert som forklaringsvariabler, fordi disse faktorer er kjent for å påvirke overlevelsen av pasienter med NSCLC [10], [11]. Enten platina er gunstig for eldre pasienter er fortsatt uklart [12], så vi også inkludert alder ( 70 vs. ≥70 år) blant variablene. En historie om hemoptyse, MVI og CVD ble også inkludert blant variablene. Antall metastaser, vekttap og laboratoriemarkører ble ikke inkludert fordi relevansen av den prognostiske betydningen av disse markørene ikke har dukket opp konstant gjennom en rekke studier [13] – [16]. Pasienter med mangelfulle opplysninger om eventuell variabel ble ekskludert fra multivariat analyse. Siden epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) mutasjonsstatus ble kjent for bare et lite antall pasienter, ble EGFR mutasjoner ikke inkludert som variabler i denne analysen.
Study størrelse
Vi designet studien forutsatt at median OS av BV-kvalifisert kohorten vil være 1,5 år med en hazard ratio på 0,5, basert på tidligere funn [3], [17]. For å detektere en forskjell i OS med 90% effekt i en tosidig betydning verdi på 0,05, ble 121 pasienter nødvendig. Vår database akkumulerer 100-120 pasienter med lungekreft årlig, med ca 50% har antatt avansert ikke-plateepitel NSCLC, og nesten halvparten oppfyller kriteriene for vanlige kliniske studier. Vi analyserte derfor data fra 2005 til 2009 for å bygge opp tilstrekkelig fag.
Statistiske metoder
Forskjeller i egenskaper bortsett alder mellom gruppe A og B ble evaluert ved bruk av χ
2 test. Forskjeller i alder ble sammenliknet med t-test. Overlevelse og TTF ble estimert ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og log-rank test ble brukt for inter-gruppesammenligninger. Vi har også undersøkt den prognostiske effekten av variablene beskrevet ovenfor på OS og TTF ved hjelp av Cox modellering. Alle testene var tosidig med et signifikansnivå på 0,05. Alle data ble analysert ved bruk av JMP versjon 9.0 programvare (SAS Institute, Cary, NC, USA).
Resultater
Pasient egenskaper
Blant 576 pasienter med lungekreft som behandles ved vår sykehus mellom 2005 og 2009, totalt 283 hadde stadium IIIB /IV ikke-plateepitel NSCLC. BV ikke ble administrert til noen av disse pasientene i løpet av behandlingen. Etter eksklusjon av 129 pasienter som viser indikasjoner for samtidig kjemoradioterapi, PS 3 eller 4, nedsatt organfunksjon, ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastaser eller mangelfulle opplysninger, vurderte vi berettigelse av de resterende 154 pasienter for BV. Femti-sju pasienter ble ansett kvalifisert for BV (gruppe B), basert på en eller flere av en historie med hemoptyse (
n
= 20), MVI (
n
= 43) eller CVD (
n
= 8). De resterende 97 pasientene ble plassert i gruppe A (figur 1)
BM, hjernemetastaser.; BV, bevacizumab; CRT, kjemoradioterapi; NSCLC, ikke-småcellet lungekreft.
Median alder for gruppe A og B kombinert (
n
= 154) var 67 år (range, 41-84 år), og 54 pasienter (35%) var kvinner. De fleste pasientene hadde adenokarsinom (84%) og stadium IV sykdom (92%). Mutasjonen status av EGFR ble bestemt i 39 (25%) pasienter. Andelen pasienter med EGFR mutasjoner blant dem for hvem EGFR status ble bestemt var ikke signifikant forskjellig mellom gruppene, ved 10 av 30 (33%) i gruppe A og 4 av 9 (44%) i gruppe B.
baseline karakteristikker av begge gruppene var lik, selv om andelen av pasienter med PS 1 var noe høyere i gruppe B (tabell 1). Andeler av PS 2 pasienter mellom gruppe A og B var nesten lik. Platinumbasert kjemoterapi ble gitt til 77 pasienter (79%) i gruppe A og 44 pasienter (77%) i gruppe B, og viser ingen signifikant forskjell mellom gruppene.
Total overlevelse
Median OS var betydelig bedre i gruppe A (14,6 måneder) enn i gruppe B (7,1 måneder;
p
0,0001) (figur 2). Den rå hasardratio på BV valgbarhet for OS var 0,50 (95% konfidensintervall (CI), 0,36 til 0,72). Ett års overlevelse for gruppe A og B var 62% og 28%, henholdsvis. Forskjeller i OS mellom gruppene forble selv etter å sensurere pasienter med sykdomsprogresjon og de som gikk videre behandling på slutten av oppfølging (median OS, 16,8 og 7,8 måneder, henholdsvis;
p
= 0,0001). Median OS var signifikant lenger i gruppe A enn i gruppe B blant 121 pasienter som hadde fått førstelinje kjemoterapi med platina. (18,8 vs. 9,2 måneder;
p
= 0,0006)
Kaplan- Meier-kurver for total overlevelse (A) og tid til behandlingssvikt (B). BV, bevacizumab; TTF, tid til behandlingssvikt.
multivariat analyse indikerte PS 2, bruk av platina, historie hemoptyse og MVI som viktige prognostiske faktorer (tabell 2). Den justerte hasardratio på BV valgbarhet for andre variabler var 0,48 (95% KI, 0,33 til 0,70, p = 0,0001), noe som indikerer at BV berettigelse i seg selv representerer en selvstendig prognostisk faktor for pasienter med avansert ikke-plateepitel NSCLC. Prognostisk effekt av BV valgbarhet består av MVI og historie hemoptyse, med CVD øve noen innflytelse (figur 3).
Kaplan-Meier kurver for total overlevelse ved MVI (A), historie hemoptyse (B) og CVD (C) og tid til behandlingssvikt ved MVI (D), historie av hemoptyse (E) og CVD (F). CVD, hjerte-og karsykdommer; Hemop, historie hemoptyse; MVI, større blodåre invasjon; TTF, tid til behandlingssvikt
Blant 61 pasienter yngre enn 65 år, OS var også betydelig bedre i gruppe A (14,8 måneder) enn i gruppe B (7,8 måneder;.
p
= 0,003). Median OS var 26,1 måneder for pasienter med mutert EGFR og 16,0 måneder for pasienter med villtype EGFR. Denne forskjellen var ikke signifikant, fordi EGFR status for de fleste pasienter var ukjent. Median overlevelse var 16,0 måneder i gruppe A og 9,2 måneder i gruppe B, henholdsvis, av de 25 pasienter med villtype EGFR, og 22,1 måneder og 35,4 måneder, henholdsvis i de 14 pasienter med mutert EGFR. Disse foreløpige resultatene ikke gjenspeiler en betydelig forskjell, trolig på grunn av den lille størrelsen på hver undergruppe.
Tid til behandlingssvikt
Median oppfølging blant 121 pasienter som gjennomgikk platina -basert førstelinje kjemoterapi var 12,6 måneder. TTF var betydelig bedre i gruppe A (6,9 måneder) enn i gruppe B (3,0 måneder;
p
0,0001) (figur 2). Den rå hasardratio på BV valgbarhet til TTF var 0,39 (95% KI, 0,25 til 0,58). Andelene av gruppene A og B med en TTF 3 måneder var 82% og 50%, respektivt. Multivariat analyse viste at stadium IV sykdom, historie hemoptyse, er MVI og CVD forbundet med kortere TTF (tabell 3). Den justerte hasardratio på BV valgbarhet til andre baseline variabler var 0,38 (95% KI, 0,25 til 0,58;
p
0,0001). Flere pasienter gjennomgikk påfølgende kjemoterapi i gruppe A (74%) enn i gruppe B (50%,
p
= 0,008), og median antall kjemoterapiregimer var tre i gruppe A og to i gruppe B (
p
= 0,003).
Diskusjoner
Denne studien viste at valgbarhet for BV seg selv representerer en betydelig prognostisk faktor for pasienter med ikke-plateepitel NSCLC. Pasienter uegnet for å delta i vanlige kliniske studier ble ekskludert i forkant av evalueringen av BV valgbarhet, derfor våre funn tyder på at valgbarhet for BV medfører betydelig utvalg skjevhet for OS i kliniske studier med NSCLC. Multivariat analyse viser også at to av de tre faktorene som definerer valgbarhet for BV sterkt påvirket OS. Selv om flere pasienter i gruppe B hadde en tendens til å ha PS 1, gjorde OS ikke signifikant forskjellig mellom pasienter med PS 0 og 1. Forskjellen i referanse PS mellom grupper og dermed hadde minimal effekt på de foreliggende resultatene.
Vi har også funnet at BV valgbarhet er assosiert med en lengre TTF. Pasienter med en TTF lenger enn en viss tidsperiode indikerer personer som gjennomgikk kjemoterapi uten sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Når vedlikeholdsbehandling var preplanned, lengre TTF gir høyere andel pasienter som faktisk får vedlikeholdsbehandling. Progresjonsfri overlevelse (PFS) er generelt gunstig for å vurdere effekten på behandlingseffekt, siden TTF påvirkes ikke bare av effektivitet, men også av toksiske effekter. Men vi fikk ikke bruke PFS i denne retrospektive studien fordi intervaller mellom radiografisk evaluering varierte betydelig mellom pasienter, noe som ville kompromittere nøyaktigheten av resultatene [18]. Våre resultater støtter forestillingen om at BV valgbarhet overfører en positiv innvirkning på kjemoterapeutiske utfall, men dette spekulasjoner krever validering.
Så langt vi kan fastslå, er dette den første studien som direkte sammenligne prognosen for pasienter med avansert ikke -squamous NSCLC gjelder valgbarhet for BV. Pasienter som deltar i kliniske studier har generelt relativt bedre prognose på grunn av strenge kriterier som utelukker pasienter viser etablerte risikofaktorer for tidlig død, men den prognostiske betydningen av BV-spesifikke kriteriene blant disse utvalgte pasienter var ukjent. Våre funn at BV spesifikke valgbarhet fører til bedre prognose kan forklare hvorfor OS på styrearmen (karboplatin-paclitaxel) i ECOG 4599 [9] var relativt lengre enn i andre samtidige studier [19]. Tilsvarende er en randomisert fase II studie av samme design som ECOG 4599 i Japan fant at median OS på styrearmen var 23,4 måneder [17], betydelig lengre enn median 13.3 måneder for karboplatin-paclitaxel arm i en japansk fase III studie [20]. Bekymringen om utvalgsskjevhet avledet fra BV valgbarhet har også vært reist i studier av pasienter med tykk- og endetarmskreft [21]. Disse og dagens funn tyder på at å pålegge kriteriene i den hensikt å unngå alvorlige bivirkninger også bidrar til å forbedre overlevelse.
Nøkkelen begrensning av denne retrospektive studien er at funnene ble avledet fra data som genereres ved en enkelt institusjon . Vi forsøkte å minimere skjevheter ved å etablere objektive kriterier for å definere valgbarhet for BV basert på store, fullførte fase III-studier [4], [17], og har en blindet radiolog vurdere MVI. Tar det store omfanget av forskjell i OS og TTF mellom de to gruppene i betraktning, er sannsynligheten for denne studien er betydelig. For det andre, noen av kriteriene for BV brukt her, er ikke lenger blir brukt i noen pågående fase III studier [22]. Men om pasienter som var kvalifisert for BV basert på tidligere gjennomgripende kriteriene [1] og deretter berettiget under de nye kriteriene vil nødvendigvis gå inn i aktuelle studiene er tvilsom. Selv om eksklusjonskriteriene for BV var avslappet, kan løse den prognostiske betydningen av valgbarhet for BV ta litt tid. Tredje, vi klarte ikke helt å evaluere effekten av EGFR mutasjoner i denne studien. Mutert EGFR er assosiert med lengre OS i tid med målrettet terapi [23], [24]. Andelen pasienter med bestemte EGFR mutasjoner var lik mellom gruppene, men det faktiske forholdet mellom BV valgbarhet og EGFR mutasjonsstatus har ennå ikke avklart.
ECOG 4599 viser en signifikant overlevelsesfordel ved å legge BV til karboplatin-paclitaxel [2]. Men om du legger BV til cisplatin-basert kjemoterapi forlenger også overlevelse er fortsatt kontroversielt [3]. En fersk stor observasjonsstudie av over 4000 pasienter fant ingen signifikant fordel av å legge BV til karboplatin-paklitaxel hos pasienter ≥65 år [25]. Egnede undergrupper eller samtidig kjemoterapi som vil maksimere nytten av BV bør identifiseres, siden tillegg av BV er assosiert med en høyere forekomst av behandlingsrelatert død [26]. Imidlertid er det få studier beregnet for randomisering, basert på tilstedeværelse eller fravær av BV. Klinikere må derfor utforme terapeutiske strategier ved å ekstrapolere resultatene av forsøk utført under ulike innstillinger. Denne studien viste at utvalgsskjevhet kan være betydelige i kliniske studier med BV. Som et resultat av relativt bedre OS og suksessrate på induksjonskjemoterapi observert i studier som ikke er basert på randomisering i form av administrasjon av BV er ikke tilstrekkelig grunnlag for å bruke BV med cisplatin-basert standard kjemoterapi.
I konklusjonen, valgbarhet for BV representerer en kraftig prognostisk faktor for pasienter med ikke-skvamøs NSCLC, uavhengig av BV bruk. Virkningen av utvalgsskjevhet bør vurderes nøye når man tolker resultatene fra forsøkene med modifiserte kriteriene. Videre studier er garantert å validere våre funn.
