Abstract
Bakgrunn
prognostisk rolle perinevral invasjon i magekreft er kontroversielt. Her presenterer vi en systemisk gjennomgang og meta-analyse av sammenhengen mellom perinevral invasjon og overlevelse i resektable mage kreftpasienter.
Metoder
En omfattende litteratursøk etter relevante rapporter utgitt opptil april 2013 ble utført ved hjelp av PubMed, Embase, Web of Science og Wanfang data. Studier som undersøkte rollen perinevral invasjon med en utvalgsstørrelse større enn 100 ble inkludert og analysert.
Resultater
Det er totalt 30,590 mage kreftpasienter som hadde gjennomgått kurativ gastrektomi fra tjuefire studier ble inkludert. Median frekvensen av perinevral invasjon positive var 40,9% (6,8% -75,6%). Fjorten studier undersøkte total overlevelse justert for andre variabler i 23,233 mage kreftpasienter. De relative fare anslagene varierte 0,568 til 7,901 med en kombinert tilfeldig effekter estimat på 2.261 (95% KI = 1,841 til 2,777, P = 0.000). Effekten av perinevral invasjon på total overlevelse justert for andre prognostiske faktorer ble rapportert i 17 studier som omfatter 8,551 tilfeller. Fare anslagene varierte 0,420 til 8,110 med en samlet tilfeldige effekter estimater av 1,484 (95% KI = 1,237 til 1,781, P = 0.000). Det var heterogenitet mellom studiene (Q = 49,22, I-kvadrat = 67,5%, P = 0,000). Sykdomsfri overlevelse ble undersøkt justeres i fire studier som omfatter 9,083 tilfeller, og den samlede faste hazard ratio estimatet var 1,371 (95% KI = 1,230 til 1,527, P = 0.000).
Konklusjon
perinevral invasjon er en uavhengig prognostisk faktor som påvirker total overlevelse og sykdomsfri overlevelse av magekreftpasienter som hadde gjennomgått den kurative reseksjon. Denne virkning er uavhengig av lymfeknute status, tumorstørrelse og dybden av invasjon, så vel som en rekke andre biologiske variablene på multivariat analyse. Store prospektive studier er nå nødvendig å etablere perinevral invasjon som en uavhengig prognostisk markør for magekreft
Citation. Deng J, Du Q, Gao Y, Yu Q, Zhao P, Zheng Y, et al. (2014) prognostisk verdi av perinevral invasjon i Gastric Cancer: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (2): e88907. doi: 10,1371 /journal.pone.0088907
Redaktør: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, USA
mottatt: 11. august 2013, Godkjent: 13 januar 2014; Publisert: 21 februar 2014
Copyright: © 2014 Deng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Medical Science and Technology Program gitt av Helse Bureau of Zhejiang-provinsen (No.2013KYB118) (URL: http: //www.zjwst.gov.cn/) og medisin forskningsfond Prosjekter gitt av Administrasjon av tradisjonell kinesisk medisin i Zhejiang provinsen (No.2011ZB071; No.2013ZA073) (URL: http: //www.zjtcm.gov.cn/public/Default.aspx). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er den fjerde vanligste kreftformen i verden, og også den nest største årsaken til kreft-relaterte dødsfall i Asia. Selv gikk radikal reseksjon, vil de fleste av magekreftpasienter dør av tilbakefall og metastasering, med 5 års total overlevelse ikke mer enn 50% for resektable pasienter i Kina [1].
perinevral invasjon (PNI) er fremgangsmåte ifølge neoplastisk invasjon av nerver, og er en under-anerkjent rute for metastatisk spredning [2]. Opp til nå, er forskning av PNI patogenesen fortsatt i sin barndom. Imidlertid er PNI funnet å være relatert til en mer aggressiv svulst fenotype og dårlig prognose i flere maligniteter, særlig hode og nakke og prostatakreft.
I magekreft, den prognostiske betydningen av PNI hadde blitt undersøkt i en få studier, men de hadde ikke nådd konsensus. Ahmet Bilici funnet at median overlevelse av PNI-positive pasienter som er mye kortere enn for PNI- negative og viste at PNI er en nyttig prognostisk faktor for kurativ magekreft [3]. I studiet av Duraker, selv om positivitet av PNI er 59,6% og med progresjon av gastrisk karsinom, forekomsten av PNI økt, har PNI ikke gir noen ytterligere prognostisk informasjon til de klassiske parametrene [4].
Målet med vår studie var å evaluere den prognostiske rolle PNI i magekreft ved systematisk gjennomgang av tilgjengelig dokumentasjon. Vi identifiserte alle publiserte rapporter som vurderte forholdet mellom PNI og utfall i magekreft og utførte en meta-analyse ved hjelp av standard statistiske teknikker. En protokoll ble utviklet a priori fra forskningsspørsmålet – «Er PNI en uavhengig prognostisk faktor som påvirker overlevelse av magekreftpasienter som hadde gjennomgått den kurative mage reseksjon? «
Metoder
Vi har levd. til anbefalingene fra den foretrukne Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) Vern [5]. Den sjekkliste over elementer som inngår i meta-analysen var tilgjengelig i sjekkliste S1. Inklusjonskriterier og metoder for analysene ble spesifisert på forhånd.
Litteratur søkestrategi
Vi søkte elektroniske databaser PubMed, Embase, Web of Science og Wanfang Data for studier for å inkludere i dette systemet gjennomgang og meta-analyse. Den øvre dato grense på 30 april 2013 ble brukt, med ingen nedre dato grense. Artikler publisert på engelsk og kinesisk ble søkt. En gjennomgang av referanselister ble også utført. Søker inkludere begrepene «magekreft perinevral invasjon» og søke detaljer er ( «mage svulster» [MeSH termer] eller ( «magen» [All Fields] OG «svulster» [All Fields]) eller «mage svulster» [All Fields] ELLER ( «mage» [All Fields] og «kreft» [All Fields]) eller «magekreft» [All Fields]) OG perinevral [All Fields] OG invasjonen [All Fields].
Kriteriene
for å være kvalifisert for inkludering i dette systemet og metaanalyse, må en studie: (1) undersøke sammenhengen av PNI med total overlevelse (OS) eller sykdomsfri overlevelse (DFS) av magekreftpasienter som hadde gjennomgått kurativ gastrektomi. (2) vurdere PNI i magekreft vev oppnås ved kirurgisk reseksjon. (3) rapport HR eller med tilstrekkelige data for å estimere HR. (4) omfatter mer enn 100 pasienter. Anmeldelser, dårlig kvalitet artikler eller artikler som har gjentatte data fra samme populasjon ble ekskludert ,. Sammendrag av alle kandidat artikler ble lest av to uavhengige lesere (JD og QHY). Artikler som ikke kunne bli kategorisert basert på tittel og abstrakt alene ble hentet for fulltekst gjennomgang. Uenighet ble løst ved konsensus mellom de to lesere.
Data Utvinning og kvalitetsvurdering
To anmeldere (JD og QHY) uavhengig hentet ut data fra de inkluderte studiene. Følgende informasjon ble ekstrahert fra hver inkludert studere: studie egenskaper (første forfatter, utgivelsesår, studere utforming, inklusjonskriteriene, antall pasienter, oppfølging tid), pasientkarakteristika (alder, kjønn, sats av lymfeknutemetastaser, PNI positiv rate etc.), behandling egenskaper (kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling), studiedesign (PNI påvisningsmetoden), statistisk analyse (Univariate og /eller multivariat analyse statistikk data). Studiekvaliteten ble vurdert uavhengig av to forskere (JD og QHY) i henhold til Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala på [6]
Statistiske analyser
Meta-analyse ble utført ved hjelp av DerSimonian. – Laird tilfeldige effekter modell [7] .Statistical analyser ble utført ved anvendelse av Stata versjon 11,0 (Stata corp LP. Texas., USA.). Samlede anslag for HRS ble innhentet av fast-effekt eller tilfeldig effekt meta-analyse i henhold til heterogenitet ved hjelp av den inverse-variansen vekting metode basert på publiserte konfidensintervall for HRS. For de studiene som ikke har rapportert HR men gir tilstrekkelig informasjon om overlevelse ved PNI status, antatt vi HR og konfidensintervall ifølge metoden av Parmer et al [8].
Q statistikk test og jeg -squared statistikk ble brukt for å estimere den heterogeniteten av disse studiene, hvis P 0,05, betyr det studier hadde liten heterogenitet og fast-effekt modell (invers varians) kan brukes i statistisk analyse; hvis disse studiene hadde stor heterogenitet, var årsaken til heterogeniteten analysert [9], [10]. En I-kvadrert verdi 50% ble ansett å representere betydelig heterogenitet mellom studiene I-kvadrert verdi 70% ble ansett som heterogenitet mellom studiene kunne aksepteres [11]. Publisering og utvalgsskjevhet ble undersøkt gjennom en trakt plott av Egger og Begg test [12], [13].
Resultater
Literatures Informasjon
Tre hundre og førtiseks artikler ble identifisert i utgangspunktet ved hjelp av søkestrategi ovenfor. To hundre og nitti-seks av disse ble ekskludert på grunn av ikke-mage-relaterte studier, ikke-originale artikler (repetisjon, brev), eller etter å ha gjentatt data fra samme befolkningen gjennom å lese titler og sammendrag. Etter å ha lest Hele teksten for potensielt kvalifiserte artikler, de som er små størrelse eller dårlig kvalitet eller har ingen relaterte utfall eller data kan ikke hentes ut ble ekskludert og til slutt 24 studier ble inkludert i denne systemisk gjennomgang og meta-analyse [3], [ ,,,0],4], [14] -. [35] (figur 1)
Studie Kjennetegn
i 24 inkluderte studiene, Seventeen var basert på asiatiske befolkningen [3], [4 ], [14], [17], [21] – [29], [31] – [33], [35], fem var fra Europa [15], [16], [18] – [20] og de to andre var fra Amerika [30], [34]. Totalt 30,509 pasienter med en median på 319,5 (varierte 142-10728) ble inkludert, om lag to tredeler av pasientene var menn. Satsen for lymfeknutemetastase var 62,1% (0 til 83,04%). En median på 40,9% (6,8% -75,6%) av pasientene var PNI positive. Tjueto studier brukes lysmikroskopi hematoxylin og eosin (HE) flekker å dømme PNI, to brukte lysmikroskopi laminin farging. PNI ble vurdert som positivt når kreftceller ble sett i perineurium eller nevrale fascicles intramurally. Med hensyn til behandlinger, elleve av studier brukes kirurgi bare ni studier brukes kirurgi med eller uten adjuvant kjemoterapi, mens de andre fire studiene brukes kirurgi med eller uten adjuvant kjemoterapi og strålebehandling. Kjennetegn på de inkluderte studiene ble oppsummert i tabell S1 og de statistiske analysedata i tabell S2.
Systemisk Review and Meta-analyse
Fjorten studier [14], [15], [17 ], [19], [22] – [25], [28] – [31], [32], [35], inkludert 23,233 pasienter rapporterte effekten av PNI i OS i univariatanalyser som strekker seg 0,568 til 7,901. Tretten artikler støttes PNI var en prognostisk faktor for OS i mage kreftpasienter som hadde gjennomgått kurativ reseksjon. En artikkel fra Spania ikke trekke denne konklusjonen. Den sammenslåtte tilfeldige effekter estimatet var 2.261 (95% KI = 1,841 til 2,777, P = 0.000) som viste PNI var en selvstendig faktor som påvirker OS av magekreft. Men det var bevis for betydelig heterogenitet mellom studiene (P = 0,000). Det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet (P = 0,913 i Begg sin test, P = 0,469 i Egger test)
I de sytten studier [3], [4], [16], [18] -. [ ,,,0],23], [25] – [28], [30], [31], [34], [35] rapporterte effekten av PNI i OS i multivariat analyse for andre risikofaktorer, elleve understøttet PNI var en faktor, mens seks andre ikke. Sytten studier inkludert 8,551 pasienter rapporterte effekten av PNI på OS i analyser justert for andre risikofaktorer. De justerte HR estimater for OS fra disse studiene varierte 0,460 til 8,110. Den sammenslåtte tilfeldige effekter estimatet var 1,484 (95% KI = 1,237 til 1,781, P = 0.000), som viste PNI var en selvstendig faktor som påvirker OS av magekreft som hadde gjennomgått kurativ kirurgi (figur 2). Det var heterogenitet mellom studiene (Q = 49,22, I-kvadrat = 67,5%, P = 0,000). Ingen bevis for publikasjonsskjevhet (P = 0.064 i Begg sin test, P = 0,078 i Egger test) ble påvist (figur 3).
Når vi stratifisert studier av etnisitet, den samlede HR for asiatiske (elleve studier) [3], [4], [21] – [23], [25] – [28], [31], [35] was1.606 (95% CI = 1,275 til 2,024) ( P = 0.000) (figur 4). Det var heterogenitet mellom studiene (Q = 28,04, I-squared = 64,3%, P = 0,002). Ingen bevis for publikasjonsskjevhet (P = 0,087 i Begg sin test, P = 0,052 i Egger test) er registrert (Figur 5). Den sammenslåtte HR for pasienter i ikke-asiatiske (seks studier fra Europa og Amerika) [16], [18] – [20], [30], [34] var 1.300 (95% KI = 0,935 til 1,808) (P = 0,119) (figur 6). Heterogenitet ble funnet i denne gruppen (Q = 18,96, I-kvadrat = 73,6%, p = 0,002). Det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet (P = 0,26 i Begg sin test, P = 0,747 i Egger test) (figur 7). Det foreligger betydelig forskjell mellom asiatiske og ikke-asiatiske. Det betyr PNI uavhengig berørte OS asiatiske mage kreftpasienter, mens denne effekten har ingen statistisk betydning i ikke-asiatiske pasienter.
Det var bare fire studier som rapporterte den effekten av PNI på DFS, som inkluderer 9,083 pasienter fra Korea, Brasil og Tyrkia [26], [30], [32], [33]. To av disse studier har rapportert forholdet mellom PNI og DFS i både univariat analyse og multivariat analyse, og de to andre rapporterte at bare i multivariat analyse. Den sammenslåtte faste HR i multivariat analyse var 1,371 (95% KI = 1,230 til 1,527, P = 0,000), noe som indikerer PNI er en uavhengig prognostisk faktor for magekreft tilbakefall (Figur 8). Det var ingen betydelig heterogenitet mellom studiene (Q = 5,85, I-kvadrat = 48,7%, P = 0,119). Det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet (P = 0,308 i Begg sin test, P = 0,721 i Egger test) (figur 9).
Syv kohorter også rapportert data for lymfeknutemetastaser, dybden av tumorinvasjon og PNI i magekreft. De kombinerte HRS viste at PNI var signifikant assosiert med lymfe-node metastase (HR: 1,322, 95% KI: 1,249 til 1,400, P = 0.000) og dybden av tumorinvasjon (HR: 1,652, 95% KI: 1,561 til 1,748, P = 0.000). Det var bare tre studier presentert dataene på PNI og vaskulær invasjon. Videre, kombinert HR på 2,482 (95% KI: 2,056 til 2,995, P = 0.000) indikerte at PNI var forbundet med svulst vaskulær invasjon i magekreft. Men synes PNI ikke påvirkes av alder, kjønn og svulst plassering.
Diskusjoner
PNI er en markør for dårlig resultat og en forløper for redusert overlevelse i mange kreftformer, som for eksempel kreft i bukspyttkjertelen, prostata kreft og hode- og halskreft [2]. I magekreft, er studier i konflikt angående prognostisk betydning PNI. Tilstedeværelsen av både store og ikke-signifikante undersøkelser rettet mot betydningen av PNI i magekreft gjorde det nødvendig å utføre en kvantitativ aggregering av overlevelse resultater. Denne systematisk oversikt og meta-analyse innlemmet 30,590 tilfeller betydelig demonstrere uavhengig prognostisk rolle PNI (justerte samlede HR estimater av 1,484) i magekreft som viser at denne effekten er uavhengig av lymfeknute status, tumorstørrelse og svulst klasse, samt en rekke andre biologiske variabler på multivariat analyse. PNI er også en prediktor for gjentakelse av mage kreftpasienter som hadde gjennomgått kurativ reseksjon. Derfor oppfordrer vi til PNI status bør vurderes for magekreft etter operasjonen terapi stratifisering og veid sammen med andre kjente uønskede tumor egenskaper. Sammenlignet med PNI negative, anbefaler vi mer aktiv behandling gis til PNI-positive pasienter.
De fleste av kohorter i denne anmeldelsen er fra Asia. Som vi vet, er forekomsten av magekreft i asiatiske land mye høyere enn i vestlige land på grunn av forskjell på genetisk arv og kosttilskudd vane. Vår studie fant at PNI betydelig påvirket overlevelsen av asiatiske mage pasienter. Men i ikke-asiatiske pasienter, selv om det er en trend at tilstedeværelse av PNI spår forkortet OS, er denne effekten ikke statistisk signifikant. Siden bare seks kohorter er fra Europa og Amerika, bør mer data samles for å belyse rollen til PNI i prognosen.
Vi gjennomførte også en samlet analyse på forholdet mellom PNI og andre tumoregenskaper, demonstrerer PNI var signifikant relatert til lymfeknutemetastase, dybden av tumorinvasjon og vaskulær invasjon. Akkurat som T scenen og N scenen, er PNI en viktig markør for kreft invasivitet.
Denne meta-analyse er, så vidt vi vet, den første studien som systematisk estimerer sammenhengen mellom PNI og prognosen av magekreftpasienter som hadde gjennomgått radikal kirurgi. Funn av studien heterogenitet i HR estimater er overraskende. Og hetrogeniteter i denne meta-analysen er innenfor aksepterte grenser. Ulike kohorter og etnisitet av pasientene ble brukt. Pasientene var i annen periode og fikk forskjellige typer kirurgi. Og dessuten, kan det hende at positivitet av PNI bli påvirket av mengden vev oppnådd, biopsi teknikk, histologiske snitt, antall ganger vev snitt for undersøkelse og inter-observatør variasjoner. For å skaffe konsistens og reproduserbarhet blant de inter-observatører og minimere subjektivitet, er nøyaktig identifisering PNI svært viktig. I denne systematiske, de fleste studier brukt lysmikroskopi, farging HE å observere perinevral invasjon. PNI ble vurdert som positivt når kreftceller ble sett i perineurium eller nevrale fascicles intramurally av patologer. Men vi fant Leibig definisjon på PNI er mer presis og anvendelig. Hun definert PNI som tilstedeværelsen av kreftceller langs nerver og /eller innenfor epineurial, perineurial og endoneurial mellomrom av neuronale kappe, inkludert tilfeller hvor cellene avgrensede minst 33% av nerven [2]. Denne definisjonen, tenkte vi kunne være en enhetlig kriterium i å bedømme PNI i lysmikroskop med HE flekker i magekreft i fremtiden. I tillegg er det minimum av vev oppnådd og antall vev seksjon observert bør settes for å sikre nøyaktigheten av PNI dom.
Til tross for dette, i noen tilfelle er det vanskelig å identifisere perineurium nøyaktig på en HE-farget glass slide, bruker S100 immunhistokjemisk farging er langt den mest klassiske metoden for å oppdage PNI. Og en siste immunfarging teknikk for å identifisere perineurium ved anvendelse av antistoffer som for eksempel glukosetransportør protein 1 (Glut1) har avdekket at tumor reir er ofte plassert på utsiden av perineurium i en typisk PNI fokus [36]. Disse farging teknikker skal brukes til å identifisere PNI status i fremtidige studier som fokuserer på forholdet mellom PNI og prognose.
Effekten av skjevhet på meta-analyse bør også vurderes. I vår studie har vi ekskludert studier med små serier (mindre enn 100 pasienter) og de som ikke gir minimums data for samleanalysen. Utelukkelsen av små studier kan ha minimert effekten av publikasjonsskjevhet – ikke-publisert studier med null resultater – ved å ikke inkludere rapporter om små serier som er mer sannsynlig å bli publisert dersom de viser et positivt resultat. Som vi vet, HRS rapportert av mindre studier var systematisk større enn det som er rapportert av de større studiene. Inkludering av bare store studier og de som oppfyller minimumskvalitetskriteriene i meta-analysen maksimert sjansen for den samlede estimat av HR som representerer den sanne HR [37]. I vår studie har vi ikke oppdage en betydelig grad av publikasjonsskjevhet, noe som indikerer ingen store negative studier har vært savnet i vår litteratur søk. Vi brukte to mest brukte språk-engelsk og kinesisk for å minimalisere språket bias. Hva mer, ble en utvelgelsesprosess med stive inklusjonskriterier vedtatt i konstatere studier, og dermed redusere utvalgsskjevhet.
I konklusjonen, er PNI en underrapportert fenomen i magekreft. Denne studien antyder sterkt at PNI kunne fungere som en uavhengig prognostisk faktor som påvirker OS og DFS i helbredende mage kreftpasienter og støtte hensynet til PNI status for magekreft terapi lagdeling. Storskala og veldesignede prospektive kohortstudier er nødvendig for å validere våre funn i fremtiden.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. .
Kjennetegn på studiene
doi: 10,1371 /journal.pone.0088907.s001 plakater (docx)
Tabell S2.
statistiske analysedata for OS av studiene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088907.s002 plakater (docx)
Sjekkliste S1.
Sjekkliste for poster som inngår i meta-analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088907.s003 plakater (docx)
