Abstract
Bakgrunn
Epidemiologiske studier som har undersøkt sammenhengen av blod α-tokoferol og γ-tokoferol (rektor bioaktive formen for vitamin E) nivåer med risiko for prostatakreft har gitt inkonsistente resultater. I tillegg er en kvantitativ vurdering av publiserte studier ikke tilgjengelig.
Metoder og funn
I denne meta-analysen, ble relevante studier søkt etter et søk i PubMed og Embase databaser for artikler publisert opp til oktober 2013 med ingen restriksjoner. Bibliografier fra hentes artikler også ble avfettet å finne ytterligere kvalifiserte studier. Prospektive studier som rapporterte justert relativ risiko (RR) med 95% konfidensintervall (CIS) for sammenhengen mellom blod tokoferol nivåer og risikoen for prostatakreft ble inkludert. Ni nestet case-control studier med omkring 370 000 deltakere fra flere land var kvalifisert. De sammenslåtte RR på prostatakreft for den høyeste versus laveste kategori av blod α-tokoferol nivåer var 0,79 (95% KI: 0,68 til 0,91), og de for γ-tokoferol nivåer var 0,89 (95% KI: 0,71-1,12), henholdsvis . Betydelig heterogenitet var til stede blant studiene i form av blod γ-tokoferol nivåer (
p
= 0,008), men ikke i form av blod α-tokoferol nivåer (
p
= 0,33). Risikoen for prostatakreft med 21% for hver 25 mg /l økning i blod α-tokoferol nivåer (RR: 0,79; 95% KI: 0,69 til 0,91).
Konklusjoner
blod~~POS=TRUNC α-tokoferol nivåer, men ikke γ-tokoferol nivåer, ble omvendt assosiert med risiko for prostatakreft i denne meta-analysen
Citation. Cui R, Liu ZQ, Xu Q (2014) Blood α- tocopherol, γ-tokoferol Nivåer og risikoen for prostatakreft: A Meta-analyse av prospektive studier. PLoS ONE 9 (3): e93044. doi: 10,1371 /journal.pone.0093044
Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østerrike
mottatt: 18 desember 2013; Godkjent: 28 februar 2014; Publisert: 25 mars 2014
Copyright: © 2014 Cui et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne meta -analysemetoder ble støttet av en bevilgning (Grant No .: 81374729) fra Natural Science Foundation of China National. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Vitamin E er en viktig kjede-breaking antioksidant som hindrer frie radikaler reaksjoner og lipid peroxidation_ENREF_1 [1]. På grunn av denne antioksydant funksjon, kan vitamin E være særlig relevant i forhold til utviklingen av en rekke kreftformer, inkludert prostata cancer_ENREF_2 [2]. α-Tokoferol er den dominerende form av vitamin E i plasma, uavhengig av dietetisk inntak, på grunn av preferensiell binding av det hepatiske α-tokoferol overføringsprotein [3], [4] ._ ENREF_5 Dette molekylet beskytter cellemembraner og DNA fra fri-radikal skade som kan føre til malign transformasjon [1], [5]. De store matvarekilder α-tokoferol omfatter vegetabilske oljer, slik som solsikkeolje, og at av γ-tokoferol er vegetabilske oljer slik som soya og mais oil_ENREF_2_ENREF_3_ENREF_3. y-tokoferol, som er den dominerende vitamin E isoform som forbrukes i USA [6], har flere anti-kreftfremkallende egenskaper som er forskjellige fra de av α-tokoferol. For eksempel, γ-tokoferol og dens primære metabolitt 2,7,8-trimetyl-2- (t-karboksyetyl) -6-hydroksykroman, oppviser anti-inflammatorisk aktivitet via inhibering av cyklooksygenase-2 activity_ENREF_4._ENREF_5 mange epidemiologiske studier har evaluert forholdet av blod a- og γ-tokoferol nivåer med risikoen for prostatakreft; Men resultatene var usikre, beskjedne, eller null.
Hovedmålet med denne gjennomgangen var å vurdere bevis fra prospektive studier på blod nivåer av α- og y-tokoferoler og risiko for prostatakreft, med oppsummerer det kvantitativt med en meta-analyse tilnærming.
Metoder
Søk strategi- og kvalifikasjonskriterier
Denne meta-analyse ble utført i samsvar med PRISMA (Preferred Reporting Varer til Systematisk anmeldelser og Meta-analyser) retningslinjer [7] _ENREF_6. Vi gjennomførte en litteratursøk av artikler som er publisert før oktober 2013 i PubMed og Embase databaser. Vi brukte følgende søkeord uten begrensninger: «vitamin E», «tokoferoler», «mikronæringsstoffer» og «prostatakreft». Videre gikk vi gjennom referanselister hentes artikler for å identifisere eventuelle studier som ikke ble identifisert fra de foreløpige litteratursøk. Studier ble inkludert i meta-analysen hvis de oppfylte følgende kriterier: (1) de hadde en prospektiv design (kohort eller nestet case-kontrollstudier); (2) eksponering av interesse var blod (plasma eller serum) nivåer av a- og y-tokoferoler; (3) utfallet av interesse var prostatakreft; og (4) justert relativ risiko (RR) med 95% konfidensintervall (CIS) ble rapportert. Hvor datasett overlappet eller ble duplisert, ble bare studiet med flest tilfeller inkludert.
Kvalitetsvurdering
Før data utvinning og syntese, gjennomførte vi en kritisk kvalitetsvurdering på foreløpig inkluderte studier ved å bruke 9-stjerners Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [8]. Denne skalaen omfatter tre aspekter ved evaluering: utvalg, sammenlignbarhet og eksponering mellom saken gruppe og en kontrollgruppe. Studier som scoret mindre enn 5 stjerner ville bli ekskludert. To forfattere (R.C. og Z.Q.L.) uavhengig vurdert kvaliteten på ni studier. Eventuelle avvik i NOS elementer mellom de to forfatterne ble løst ved konsensus.
Data utvinning
To forfattere uavhengig trukket ut og kryss-sjekket dataene å nå en enighet. Følgende variabler ble registrert: den første forfatterens etternavn, årstall, land der studien ble utført, studietiden, deltaker alder, utvalgsstørrelse (tilfeller og kontroller eller gruppestørrelse), måle og omfanget av eksponering, variabler justert for i analyse, og RR estimater med tilhørende 95% CI’er for den høyeste versus laveste kategorier av blod α- og γ-tokoferol. Gitt confounding effekten av kovariatene på meta-analyse, hentet vi RRS som reflekterte størst grad av kontroll for mulige confounders for bruk i den primære analysen.
Data syntese og statistisk analyse
studie~~POS=TRUNC spesifikke~~POS=HEADCOMP RR estimatene ble slått sammen ved hjelp av en tilfeldig effekt-modellen, som tar hensyn til både innen-studie og mellom-studie variasjon [9]. Statistiske heterogenitet blant studier ble evaluert med Q og jeg
2 statistikk [10]. Sensitivitetsanalyser vurdert om resultatene kunne vært markert påvirket av en enkelt studie. Subgruppeanalyser ble utført for geografisk område, studiekvalitet, og omfanget av eksponering. Potensielle publikasjonsskjevhet ble evaluert ved bruk av Egger regresjon asymmetri test [11]. For meta-analyse av dose-respons sammenheng mellom blod α-tokoferol nivåer og prostatakreft risiko, brukte vi metoden for generalisert minste kvadraters for trend estimering, som foreslått av Grønland og Longnecker [12] _ENREF_11 og Orsini et al. [ ,,,0],13] ._ ENREF_12_ENREF_12 Ved hjelp av denne metoden, beregnet vi trenden fra de korrelerte naturlige logaritmer RR anslag over kategorier av α-tokoferol nivåer. For hver studie, ble medianverdien av α-tokoferol for hver kategori tildelt hver tilsvarer RR estimat. Vi undersøkte en potensiell ikke-lineær dose-respons-forholdet mellom α-tokoferol nivåer og prostatacancer ved å modellere α-tokoferol nivåer ved hjelp av restriksjons kubiske splines med tre knop ved persentiler 25%, 50% og 75% av fordelingen [14]. En
p
verdi for linearitet ble beregnet ved å teste nullhypotesen om at koeffisienten til den andre spline er lik 0. Alle statistiske tester ble utført ved hjelp av Stata 12 (Stata Corp., College Station, Texas). En
p
verdien av 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Litteratursøk
Et flytdiagram av vårt litteratursøk er vist i figur. 1. i korte trekk, vi identifisert 10 potensielt relevante artikler om blod a- og γ-tokoferol nivåer i forhold til risikoen for prostatakreft. To artikler [15], [16] _ENREF_13_ENREF_14 ble ekskludert på grunn av uklar uttalelse av RR justering og _ENREF_14reporting på samme befolkning som i en annen studie [17] _ENREF_14. De resterende åtte artikler, inkludert ni studier (en artikkel [17] rapporterte resultater fra to subcohorts) på blod a- og γ-tokoferol nivåer ble inkludert i meta-analysen.
Studie egenskaper
Alle ni studier ble nestet case-kontrollstudier og publisert mellom 1999 og 2012 (tabell 1); de involverte totalt 4.004 tilfeller og 6,890 kontroller. Syv studier [17] – [22] _ENREF_17were utført i USA, og to i Europa [23], [24] ._ ENREF_19 To studier [21], [24] målte plasma a- og γ-tokoferol nivåer, og syv studier [17] – [20], [22], [23], målt i serum a- og γ-tokoferol nivåer. α-tokoferol og γ-tokoferol nivåer ble analysert ved hjelp av væskekromatografi.
De fleste studier som tilbys risikoestimater som ble justert for alder (sju studier), røykestatus (seks studier), og kroppen mass index (sju studier); få justert for alkoholforbruk (tre studier), kolesterolet (tre studier), og fysisk aktivitet (tre studier) ._ ENREF_20 Alle artikler, men ett [23] _ENREF_18stated oppfølgingen varighet i teksten. Gjennomsnittlig NOS minutter ble 7,3 stjerner (range, 6-8 stjerner, tabell 2). Derfor den generelle kvaliteten på alle studiene var rettferdig.
Høy vs lav a- og γ-tokoferol nivåer
Multivariate justerte RR for hver studie og den høyeste vs laveste kategorier av blod a- og γ-tokoferol nivåer i alle studier er vist i figur 2. de sammenslåtte RR på prostatakreft for de høyeste vs. laveste kategorier av α-tokoferol og γ-tokoferol nivåer var 0,79 (95% CI: 0.68- 0,91) og 0,89 (95% CI: 0,71-1,12), respektivt. Det var statistisk signifikant heterogenitet blant studier i tilfelle av γ-tokoferol nivåer (I
2: 61,0%,
p
= 0,008), men ikke i tilfelle av α-tokoferol nivåer (I
2: 12,4%,
p
= 0,33). Egger test viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet for α-tokoferol nivåer (
p
= 0,08) eller γ-tokoferol nivåer (
p
= 0,08).
følsomhet og stratifiseringsinnretnings analyser
En sensitivitetsanalyse ble gjennomført for å utforske heterogenitet blant studiene i tilfelle av γ-tokoferol nivåer og prostata kreftrisiko. Når vi utelatt studiene én etter én, og gjentok meta-analysen ble resultatene ikke vesentlig endret. . Men utelukkelse av CLUE II, studiet av Huang et al [17], _ ENREF_15 ga en samlet RR på 0,97 (95% KI: 0,8 til 1,15), med ingen heterogenitet blant de resterende studiene (jeg
2: 35,4 %,
p
= 0,15). Denne studien [17] var den eneste som viste en statistisk signifikant invers sammenheng mellom γ-tokoferol nivåer og prostatakreft og syntes å forklare heterogenitet blant studiene.
Etter stratifisering etter geografisk region, fant vi at sammenslåtte RR blod α-tokoferol nivåer i forhold til risikoen for prostatakreft var 0,80 (95% KI: 0,67 til 0,95) for studier utført i USA og 0,71 (95% KI: 0,45 til 1,12) for studier gjennomført i Europa . Det var ingen statistisk signifikant heterogenitet blant studiene i tilfelle av α-tokoferol nivåer (USA, jeg
2: 18,1% og
p =
0,29, Europa, jeg
2: 40,5% og
p =
0,20). Lagdeling av omfanget av eksponering viste ingen statistisk forskjell mellom smale (≤12 mg /l forskjell i median inntak mellom høyeste og laveste kategoriene) og bred (mer enn 12 mg /l forskjell) serier av eksponering; RRS blod α-tokoferol nivåer og prostatakreft for disse områdene var 0,77 (95% KI: 0,62 til 0,97) og 0,79 (95% KI: 0,64 til 0,98), henholdsvis. Ingen statistisk heterogenitet ble observert blant studiene i tilfelle av α-tokoferol nivåer for de to områdene (≤12 mg /l forskjell, jeg
2: 25,9% og
p =
0,24; 12 mg /l forskjell, jeg
2: 16,0% og
p =
0,30). Ingen statistisk forskjell ble funnet når vi stratifisert studiene av metodisk kvalitet. RR av α-tokoferol nivåer i forhold til prostatakreft i studier som møtte høyere kvalitetskriteriene (8 stjerner) var 0,82 (95% KI: 0,69 til 0,97), og at studier som oppfylte lavere kvalitetskriteriene (6-7 stjerner) var 0,71 (95% KI: 0,50 til 1,01).
dose-respons-meta-analyse
Vi neste vurdert dose-respons sammenheng mellom blod α-tokoferol nivåer og risiko for prostatakreft , ved hjelp av alle tilgjengelige datapunkter fra hver studie. Testen for en ikke-lineær dose-respons sammenheng gitt betydelige resultater (
p
0,05). Men vi oppdaget en liten avrunding i forholdet kurve (figur 3). Videre fant vi at mellom-studien standardavviket var svært nær null (√tau
2 = √0.0000078 = 0,003), noe som tyder på at studiespesifikke trender hadde bare en liten spredning rundt gjennomsnittet trend (koeffisient = – 0,0095) for de ni studiene. I tillegg godhet-of-fit test (
χ
2
= 8,81,
p
= 0,36) innebar ingen ytterligere problemer med tilpassede modellen. En 25-mg /L økning i blod α-tokoferol dratt en RR på 0,79. (95% KI: 0,68 til 0,91,
p
= 0,002)
Blod a-tokoferol nivåer ble modellert med en lineær trend i en tilfeldig effekt-meta-regresjon modell. Den heltrukne linjen representerer punktestimater av sammenheng mellom blod α-tokoferol nivåer og prostatakreft risiko; stiplede linjene er 95% konfidensintervall (CIS).
Diskusjoner
Våre resultater fra meta-analyse av nøstede case-control studier tyder på at økte blod α-tokoferol nivåer, snarere enn γ-tokoferol nivåer er omvendt assosiert med risiko for prostatakreft. Totalt sett er risikoen for prostatakreft med 21% for hver 25 mg /l økning i blod α-tokoferol nivået.
I Alpha-Tocopherol, betakaroten Cancer Prevention (ATBC) studie, Heinonen et al. [25] undersøkte effekten av α-tokoferol og β-karoten tilskudd, separat eller sammen, på risikoen for prostatakreft hos mannlige røykere. De fant at langvarig tilskudd av α-tokoferol betydelig redusert forekomsten av prostatakreft med 32% (95% KI: 12% -47%) og dødelighet med 41% (95% CI: 1% -65%). Tilsvarende observasjonsdata også foreslått en vitamin E-prostatakreft fritt samspill, med en gunstig forening for vitamin E tilskudd og høy tokoferol nivåer hos røykere for aggressiv, men ikke ikke-aggressive, sykdom [22], [26]. I vår studie, tok vi røykestatus i betraktning; vi utelatt tre studier [18], [20], [21] som ikke justere RR for røyking og gjentatt den meta-analyse av α-tokoferol i forhold til prostata kreftrisiko. Imidlertid gjorde resultatene ikke endrer nevneverdig (RR: 0,75, 95% KI: 0,63 til 0,85), og ingen heterogenitet ble observert (I
2: 0%,
p
= 0,63).
nested case-kontroll design potensielt tilbys imponerende reduksjoner i kostnader og innsats av datainnsamling og analyse sammenlignet med hele kohorten tilnærming, med relativt små tap i statistisk effektivitet [27]. En styrke med denne studien er at vår kvantitativ vurdering var basert på biologiske prøver samlet ved baseline før sykdomsutvikling, som ble ansett som mer objektiv og vil bedre minimere recall bias og feilberegninger sammenlignet med kohortstudier [26], [28] med selv -reported mat frekvens spørreskjema for å innhente informasjon om doser av kosttilskudd vitamin E eller kosttilskudd. Husker skjevhet og feilberegning kan overdrive eller undervurdere risikoestimater i disse kohortstudier.
Vår studie har også flere begrensninger. For det første er den nåværende meta-analyse i stand til å løse problemer med konfunderende faktorer som kan være iboende i de inkluderte studiene. Selv om de fleste studier justert for andre mulige risikofaktorer for prostatakreft, rest eller ukjent confounding ikke kan utelukkes som en potensiell forklaring på de observerte funnene. En annen begrensning er at våre resultater er sannsynlig å bli påvirket av det store omfanget av verdier for cutoff poeng for de laveste og høyeste kategorier for a- og γ-tokoferol nivåer i flere studier, som også kan påvirke den aktuelle analysen. Tredje, heterogenitet kan bli innført på grunn av metodiske forskjeller mellom studier, inkludert forskjellige områder av eksponering og utilstrekkelig eller urapportert oppfølging varighet eller unnlatelse av å følge opp saker. Endelig kunne potensiell publikasjon skjevhet være av interesse fordi små studier med null resultater tendens til ikke å bli publisert, spesielt i tilfellet av kliniske forsøk. I vår meta-analyse, fant vi ingen bevis for publikasjonsskjevhet. Imidlertid vil vi oppdatere vår studie når det er mulig.
Selv om blod α-tokoferol nivåer var assosiert med redusert prostata kreftrisiko i en prospektiv studie [18], og selv om denne foreningen har også blitt bevist i denne meta-analysen, resultatene fra en populasjonsbasert prospektiv studie tatt opp muligheten at kun serum γ-tokoferol var forbundet med prostatakreft risiko [17]. Dette er fordi den høye dose av vitamin E supplement inntak eller høy plasma α-tokoferol nivåer kunne redusere plasma γ-tokoferol-konsentrasjonen [18], [29]. Med andre ord, kan den potensielle rolle γ-tokoferol i å redusere risikoen for prostatakreft bli maskert eller svekket av α-tokoferol. Til tross for den høyere inntak av γ-tokoferol, sirkulerende konsentrasjoner av α-tokoferol er langt høyere enn de av γ-tokoferol [30]. Faktisk, i vår meta-analyse, blant de ni studier på sammenhengen av blod γ-tocopherol konsentrasjoner med prostatakreft risiko, sju viste en invers assosiasjon, som var statistisk signifikant i en studie [17], selv om ingen gunstig effekt ble funnet . gamma-tokoferol kan bidra vesentlig til helse på måter som ennå ikke er anerkjent, er det vår oppfatning at denne muligheten bør vurderes og nøye vurdert. Med nåværende bevis, foreslår vi at folk, spesielt de eldre, bør inntak nok grønnsaker og frukt som er beriket med vitamin E som salat og kiwi i dagliglivet. Vi anbefaler ikke friske befolkningen til inntaksskytende vitamin E piller eller dets elementære dietter. Gitt samspillet mellom a- og y-tokoferoler, er videre studier garantert.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0093044.s001 product: (PDF)
Takk
Vi ønsker å takke Dr. Li-ling Zou, Tongji University, for å få hjelp med statistisk programvare.
