Abstract
Bakgrunn og Mål
Dyrestudier har vist makrogolestere avføringsmidler kan redusere tykktarmskreft (CRC) risiko. Denne studien hadde som mål å undersøke sammenhengen mellom makrogol forskrivning og CRC risiko.
Metoder
En case-control studie nestet i en kohort av avføringsmiddel brukere ble utført ved hjelp av data fra Storbritannia Allmennmedisinsk forskningsdatabase . Seks kontroller per tilfelle ble identifisert og å ta hensyn til ledetid på CRC, ble ytterligere kontrollsett valgt på indeksen dato tilbakedatert med 1 til 5 år. Eksponering for makrogoler og kovariat status før hver av de backdated indeks datoene ble etablert. Betinget logistisk regresjon ble brukt for å beregne risiko for CRC følgende makrogol forskrivning justert for potensielle confounders
Resultater
4734 hendelsen CRC saker ble identifisert.; 2722, 2195, 1789, 1481 og 1214 hadde mottatt et avføringsmiddel resept før indeks datoene backdated av 1 til 5 år. Det ble observert et forslag til en ikke-signifikant reduksjon i CRC risiko forbundet med «makrogol etter andre avføringsmiddel «forskrivning når indeksen datoen ble tilbakedatert ved 1 og 2 år, OR
adj = 0,87 (CI
950,74 til 1,03) og OR
adj = 0,80 (CI
950,65 til 1,00) sammenlignet med ikke-makrogol avføringsmiddel eksponering. De odds ratio redusert ytterligere og var betydelig da tilbakedatert ved 3, 4 og 5 år, OR
adj = 0,68 (CI
950,50 til 0,92), OR
adj = 0,60 (CI
950,40 til 0,90 ) og OR
adj = 0,30 (CI
950,14 til 0,64) hhv. Denne reduksjonen i risiko ble ikke observert, men for «makrogol bare» og «makrogol før andre avføringsmiddel» eksponeringskategorier.
Konklusjoner
I denne studien har vi observert en redusert CRC risiko forbundet med makrogol forskrivning etter regnskap for leveringstid for CRC. Videre studier er nødvendig for å avgjøre om foreningen er årsakssammenheng, og om det kan delvis forklares ved selektiv forskrivning
Citation. Charlton RA, Snowball JM, Bloomfield K, de Vries CS (2013) Colorectal Cancer Risk Reduction følgende makrogol eksponering: En Cohort og Nøstet kasus-kontrollstudie i Storbritannia. PLoS ONE 8 (12): e83203. doi: 10,1371 /journal.pone.0083203
Redaktør: Lin Chen, The University of Chicago, USA
mottatt: 23 august 2013; Godkjent: 08.11.2013; Publisert: 20.12.2013
Copyright: © 2013 Charlton et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av NORGINE Ltd. studien design, analyse og tolkning ble utført uavhengig av finansieringskilde og forfatterne hadde avtalefrihet til å publisere. En ansatt i Funder (Dr Chris Hewson) gjorde imidlertid bidra til innføring delen av manuskriptet, som vi har erkjent. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse og beslutning om å publisere
Konkurrerende interesser. I forhold til å erklære den kommersielle Funder av dette arbeidet, denne studien ble kommersielt finansiert av NORGINE Ltd. internasjonale patentsøknader har blitt arkivert knyttet til arbeidet er beskrevet i denne publikasjonen og Dr Charlton og professor de Vries har fått navn på disse programmene. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. Forfatterne har ingen andre potensielle konkurrerende interesser å avsløre.
Bakgrunn
Tykktarmskreft er en vanlig malignitet og en ledende årsak til sykelighet og dødelighet [1]. I 2002 rundt en million mennesker ble diagnostisert med sykdommen på verdensbasis [2]. En stor andel av kolorektal kreft utvikler innenfor allerede eksisterende adenomatøse polypper eller adenomer, en prosess som er beregnet å ta mellom fem og ti år [1].
I de siste årene har vært gjennomført forskning på potensialet i chemoprevention kolorektale adenomer og kolorektal kreft med de mest studerte agenter som ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs), inkludert aspirin [3], [4]. Utgangspunktet studier som fokuserer på høyrisikopersoner før du går videre til studier i den generelle befolkningen. Det er nå bevis fra begge randomiserte kontrollerte studier [5] -. [7] og epidemiologiske studier [8] foreslå at NSAIDs er chemopreventive agenter, med langtidseksponering å være assosiert med en redusert risiko for både colorectal adenomer og kolorektal kreft
Polyetylenglykoler (PEG) er inerte polymerer som har vannabsorberende egenskaper og fungerer som rene osmotiske midler. Forskning det siste tiåret har vist PEG å være potente hemmere av kreftutvikling hos mus og rotter [9] – [11]. Den nøyaktige virkningsmekanismen er fremdeles uklar, selv om det er blitt foreslått kan det være på grunn av undertrykkelse av celleproliferasjon og induksjon av apoptose av (pre) kreftceller, muligens som en konsekvens av PEG evne til å inhibere ekspresjon og funksjon av mukosal epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) [11] – [14]. Generelt, på cellenivå, de fleste av chemo-forebyggende midler øke apoptose og /eller inhibere proliferasjon; begge disse handlingene er etablert for PEG
in vitro Hotell og
in vivo product: [12], [15]. PEG letter disse virkninger via inhibering av EGFR-mediert sneglen uttrykk, som fører til en samtidig økning i E-cadherin nivåer [11], [14]. Denne økte ekspresjon av E-cadherin resulterer i en inhibering av β-catenin mediert ekspresjon av Cyclin D1-, en bane som er blitt etablert som sentralt på tidlige hendelser assosiert med colon carcinogenesis. En rolle for PEG i induksjonen av cellesyklus-regulator p21 er også blitt etablert [16]. Endelig har det blitt antatt at det på grunn lipid flåter har vist seg å spille en rolle i EGFR-signalisering, kan det være at de fysiokjemiske egenskapene til PEG tillater en interaksjon med, og forstyrrelse av disse strukturene. Dette vil da føre til svekkelse i forsamlingen og translokasjon av funksjonell EGFR, til slutt resulterer i hemming av nedstrøms signal [17]. Resultatet av undersøkelsen i mus og rotter har vist, men at den undertrykkende virkning av PEG er reversibel og at forebygging av avvikende krypten foci stopper når behandlingen er avsluttet [10].
PEG, ofte referert til som makrogoler, har mange anvendelser, inkludert anvendelse som et osmotisk avføringsmiddel som brukes for behandling av symptomer på kronisk forstoppelse og som tarmrensemidler i høyere doser [18]. Gitt chemoprevention potensialet demonstrert i rotter og mus ble det ansett verdt å undersøke hvilken rolle Makrogoler som chemopreventive agent for kolorektal kreft hos mennesker. Så vidt vi vet bare én studie har forsøkt å evaluere chemopreventive potensialet Macrogol avføringsmidler hos mennesker [19]. I denne populasjonen basert tverrsnittsstudie funn som tyder på en beskyttende effekt av en makrogol-4000 basert avføringsmiddel ble observert, men ingen hensyn ble gitt til timingen av makrogol eksponering i forhold til sykdom initiering eller til varigheten eller mengden av makrogol bruk [ ,,,0],19]. En randomisert klinisk studie av effekten av Makrogoler på tykktarmskreft har siden blitt satt i gang, resultatene av disse er ventet mot slutten av 2014 [20]. Studiet av tykktarmskreft og avføringsmiddel eksponering er komplisert av lang leveringstid for utvikling av tykk- og endetarmskreft. I tillegg er en endring i avføringsvaner er ofte en av de første som viser symptomer på sykdommen, enkeltpersoner er sannsynlig å bruke avføringsmidler på en «etter behov» basis, og de kan veksle mellom produkter. Vi laget en case-control studie, nestet i en kohort av avføringsmiddel brukere, som forsøkte å vurdere sammenhengen mellom makrogol avføringsmiddel eksponering og risiko for tykktarmskreft, mens du tar disse konfunderende faktorer i betraktning.
Etikk uttalelse
Allmennmedisinsk forsknings Database (GPRD) har en enkelt multisenter Etikk godkjenning for alle observasjonsstudier ved hjelp GPRD data.
Metoder
Studiedesign
studien brukte data fra Allmennmedisinsk forsknings Database (GPRD) og var en kohortstudie av avføringsmiddel brukere med en case-control studie nestet innenfor denne gruppen for å redusere risikoen for konfundering av indikasjon. Studien gikk tiden fra 1 januar 2000 til 18. februar 2009.
Datakilde
GPRD er en elektronisk database som inneholder anonymiserte longitudinelle data samlet inn fra UK allmennmedisin og består i stor grad av kodede data som skrives av allmennleger (GPS) som en del av den kliniske behandlingen av pasienter. Den er mye brukt for epidemiologi og narkotika sikkerhet forskning [21]. Når en pasient besøker hans eller hennes GP, dato og type konsultasjoner er registrert sammen med eventuelle symptomer og kliniske diagnoser, detaljerte reseptbelagte data og noen resultater fra kliniske undersøkelser og tester. Innspillingen av data fra hver allmennpraksis er gjenstand for kvalitetskontroll og databaseleverandøren, medisiner og helseprodukter Regulatory Agency (MHRA), gir hvert øve en «up-to-standard» (UTS) datoen som er den dagen database leverandøren betraktet praksis å ha startet å bidra data som er av en standard som passer for det formål å forskning. På tidspunktet for undersøkelsen i GPRD inneholdt mer enn 57 millioner årsverk med data og var aktivt samle inn data om lag 4 millioner pasienter (~ 7% av befolkningen i Storbritannia) er registrert på rundt 500 legekontorer i Storbritannia [22].
Study befolkningen
avføringsmiddel brukergruppe besto av alle GPRD pasienter permanent registrert på, eller overført ut av, en allmennpraksis som gir data som MHRA anses å være UTS med henblikk på forskning, og som hadde mottok minst en avføringsmiddel resept i løpet av tidsperioden sine data ble ansett for å være UTS. Avføringsmiddel produkter var de klassifiseres under kapittel 1.6.1-1.6.5 av British National Formulary. Disse inkluderte all stimulerende, osmotiske og bulk avføringsmidler, avførings myknere og tarmen rensing forberedelser. Alle deltakerne i studien ble pålagt å ha minst seks måneder UTS data før vi går i studien mellom 1 januar 2000 og 18 februar 2009.
Identifisering av pasienter med tykktarmskreft
Tykktarmskreft (CRC) ble definert i henhold til International Classification of Diseases 9
th utgave og inkludert ICD-9 153 til 154,1 (inkludert). Algoritmene som brukes til å identifisere hendelsen tilfeller av CRC er beskrevet andre steder [23]. For å oppsummere, individer ble identifisert som nylig diagnostisert med CRC hvis de hadde ett av følgende:
en CRC diagnosekode pluss ekstra støtte bevis som medisinske koder knyttet til kolorektal kirurgi, kolostomi bag, kreftomsorg gjennomgang, chemo – eller strålebehandling, palliativ omsorg eller en dødelig sykdom,
en svulst med usikkert oppførsel «code of enten kolorektalcancer pluss støtte bevis for å bekrefte at det var ondartet som kreft morfologi koder;
en generell kreft kode pluss støtte bevis på at det var kreft i tykktarmen eller endetarmen som koder knyttet til kolorektal kirurgi.
de tilfellene med CRC sekundært til andre kreft ble ekskludert. . Alle CRC saker ble identifisert maskert eksponering status
CRC-indeksen dato ble tatt som det tidligste av:
datoen for første CRC diagnose
dato for noen CRC kirurgi eller kolostomi bag poster, eller
dato for eventuelle diagnostiske prosedyre eller kreft morfologi poster i 6 måneder før kreft eller svulst i usikker atferd posten.
Identifikasjon av kontroller
for hver CRC fall seks kontroller ble tilfeldig identifisert fra samme lakserende kohort befolkning matchet på fødselsår, kjønn og dato for første avføringsmiddel resept ± 6 måneder. Vurdering ble gitt i løpet av studien designfasen til tarmkreft screening program i Storbritannia som ble styrt fra 2000-2002 og rullet ut på regional basis fra 2006. Det ble konkludert med at matching av praksis ville bare være nødvendig hvis avføringsmiddel forskrivningsmønstre skilte seg mellom legekontorer som var og var ikke deltar i screeningprogrammet, og dette ble antatt å være usannsynlig. Kontroller var nødvendig for å være sykdoms fri (dvs. ikke har blitt diagnostisert med CRC) på og før indeksen dato av saken. Kontrollene ble pålagt å ha ≥6 måneder UTS data før indeksen dato for saken.
Klassifisering av avføringsmiddel eksponering
Avføringsmiddel eksponering status av deltagerne ble klassifisert i fire kategorier som vist i Figur 1. Opp til et punkt noen fått sin første makrogol resept på GPRD sin person tid ble klassifisert som «ikke-makrogol bruk «. Fra det punktet av å motta en resept for en makrogol sin person tid ble klassifisert som enten «makrogol bare bruke», «makrogol bruke før andre» eller «makrogol bruke etter andre «som passer. Dette ble gjort fordi: a) avføringsmidler annet enn makrogoler ikke ble antatt å forårsake noen økning eller reduksjon i risiko CRC; b) det var uklart om en dose av makrogol kunne ha en innvirkning på CRC risiko, om det var en terskel effekt (trengtes et minimum antall doser for å oppnå en reduksjon i CRC risiko) eller om det var en dose eller Varighet respons forening, og c) om, hvis det var en reduksjon i CRC risiko forårsaket av makrogol utnyttelse, dette var på grunn av en reduksjon i startfasen eller en reduksjon i tumorprogresjon. En ekstra «noen makrogol eksponering kategorier er også opprettet. I løpet av det meste av studieperioden, den «eneste ikke-makrogol «og» makrogol etter andre» kategorier ville ha reflektert vanlig praksis i samsvar med forskrivning retningslinjer, mens «makrogol bare» og «makrogol før andre «ville ha vært uvanlig . Mot siste årene av studiet, men makrogoler ble mer vanlig foreskrevet som avføringsmiddel av førstevalg. Alle avføringsmiddel eksponering klassifiseringen ble utført maskert til CRC status. For et utvalg av pasienter, gratis tekstkommentarer registrert i tillegg til medisinsk kode på datoen en person slått avføringsmiddel type ble forespurt og anmeldt for å gi innsikt i årsakene til at folk byttet produkter.
Strøm betraktninger
undersøkelsen ble drevet på case-control design. Prøvestørrelsen beregninger ble utført ved anvendelse av Stata og var basert på en alfa på 0,05 og 80% effekt. Basert på antagelsen Makrogoler hadde 10% av avføringsmiddel markedsandel og med valg av 6 kontroller pr sak, for å demonstrere en 20% reduksjon i CRC risiko ca 2,472 nydiagnostiserte tilfeller var nødvendig; å demonstrere en 25% reduksjon i risiko 1.532 saker ble nødvendig. Hvis Makrogoler hadde 20% av markedet da disse tallene ble 1358 og 837 kroner.
tilbakedatering av tykktarmskreft indeksen dato
Gitt den lange ledetid på CRC, eksponering på indeksen dato er irrelevant ved vurderingen av kausalitet. I stedet etablere eksponering ved startfasen eller tumorprogresjon er mer relevant. Med dette i tankene valgte vi flere nye sett med kontroller på indeksen dato minus 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 og 60 måneder. For hver analyse sette analyser av eksponerings- og risikofaktorer ble utført basert på tilbakedatert indeksen dato som betyr at eventuelle endringer i eksponeringsstatus eller risikofaktorer i perioden mellom tilbakedatert indeksen dato og den opprinnelige indeksen dato ble ignorert på grunnlag av at disse var irrelevant fordi kreften var allerede til stede, men hadde ikke blitt diagnostisert ennå. Det ble hypotese at hvis makrogolestere avføringsmidler gjorde redusere CRC risiko da noen tilknytning funnet skal bli sterkere eller forbli stabil med tilbakedatering av indeksen dato. Denne fremgangsmåten har vært brukt tidligere for å identifisere en øket risiko for endometrial cancer assosiert med tibolon [24], senere bekreftet [25], og en tilsvarende fremgangsmåte for å datering har vært brukt i en diabetes studie for å evaluere en sammenheng mellom metformin og forekomsten av prostatakreft [26].
Identifikasjon av data om potensielle risikofaktorer for tykktarmskreft
Informasjon ble samlet inn, der det er tilgjengelig, for begge tilfeller og kontroller for kovariater som er rapportert eller foreslått å være enten en risikofaktor for, eller har en beskyttende effekt mot, CRC; Dette inkluderte røykestatus, alkohol drikking status, body-mass-index, sosioøkonomisk status, inflammatorisk tarmsykdom, som tidligere har kreft (med unntak av CRC og basalcellekarsinom), diabetes, kolecystektomi, resepter for noe av det følgende: aspirin, ikke- steroide antiinflammatoriske legemidler, 5-aminosalisylsyre, statiner, opioider, hormonbehandling, kalsiumtilskudd, dantron inneholder avføringsmidler. Røyking, alkohol, kroppsmasseindeks og sosioøkonomiske statusdata var basert på pasientens status på indeksen dato og for backdated analyse sett på tilbakedatert indeksen dato. Sosioøkonomisk status var basert på en indeks av multippel deprivasjon (IMD) score kvintilen på et pasientnivå. CRC risiko er knyttet til kosthold og informasjon om kosthold er ikke registrert i GPRD. Men informasjon om sosioøkonomisk status og kroppsmasseindeks ble inkludert som proxy tiltak.
kolorektale polypper, colonoscopies og sigmoidoscopies
Som kolorektale polypper er ofte forløpere til CRC, innspillingen av kolorektale polypper på GPRD ble utforsket med sikte på at hvis det var tilstrekkelige data, vil undersøkelser bli gjennomført for å finne ut om det var noen støtte bevis for å bekrefte eller avkrefte funnene i CRC case-control studie. Det ble imidlertid gjenkjent fra begynnelsen at det store flertallet av polypper er udiagnostisert og det var sannsynlig at en eksisterende foreningen ikke kunne identifiseres på GPRD som resultat. For å møte den potensielle av konfunderende ved indikasjon, vurderte vi også innspillingen av og foreningen med tre eller flere colonoscopies eller sigmoidoscopies.
Statistiske analyser
Survival analyser ved hjelp av Cox modellering med tidsavhengig kovariater ble utført for kohort studie for å evaluere overlevelse til tykktarmskreftdiagnose, justert for alder (som en kontinuerlig variabel) og kjønn. Survival analyser ble også utført for å evaluere totaldødelighet blant makrogolestere brukere sammenlignet med de foreskrevne andre avføringsmidler. Deltakerne i studien ble klassifisert som å ha vært foreskrevet andre enn Makrogoler som sitt første avføringsmiddel avføringsmidler, makrogoler som sitt første avføringsmiddel, eller Makrogoler følgende første eksponering for andre avføringsmidler. Når deltagerne hadde angitt en makrogol eksponering kategori, så dette er hvor deres person tid ble tildelt, siden andre avføringsmidler ikke ble antatt å være forbundet med en endret risiko for CRC. Men før vi går i makrogol eksponering kategori det var mulig for deltagerne å bidra person tid til «andre avføringsmidler bare» eksponering kategorien.
Betinget logistisk regresjon ble utført for å evaluere noen sammenheng mellom makrogol eksponering og CRC risiko i nøstet pasient-kontroll studie. Alle kovariater signifikante på nivå med
p
0,20 i de univariate analysene ble vurdert for inkludering i multivariate modeller. Kovariater forble i den multivariate modellen hvis
p
≤0.05 eller hvis de endret risikoestimat med mer enn 10%. Testene ble utført for interaksjoner mellom variabler og stabiliteten i ble vurdert ved bruk av post-estimerings diagnostiske statistikk for betinget logis regresjonsmodeller modeller. Tre sensitivitetsanalyser ble utført i case-control studie med unntakene som følger:
individer 60 år for å redusere eksponeringen feilklassifisering fra over-the-counter (OTC) avføringsmiddel bruk som over 60 s er kvalifisert for gratis resepter i Storbritannia,
CRC tilfeller med en indeks dato før 2003 så tidlig makrogolestere brukere kan avvike i forhold til deres CRC risiko fra de som tar det i de senere år når det hadde blitt en mer førstelinjebehandling;
kroniske brukere av opioider som årsaker til forstoppelse i opioidbrukere vil være forskjellig fra ikke-opioider.
det totale antallet makrogol, laktulose og andre avførende resepter utstedt ble bestemt for hver undersøkelse deltaker for å gjøre oss i stand til å vurdere noen dose-responssammenheng. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata 11.0 [27].
Resultater
Cohort studie
Vi identifiserte 872,959 pasienter på GPRD som hadde fått til sammen nesten 10 millioner avføringsmiddel resepter. Totalt 721,513 makrogolestere avførende resepter ble identifisert for 155,609 personer, hvorav 1297 (0,2%) var resepter for tarmen rensing forberedelser. Figur 2 viser antall alle avføringsmiddel resepter og makrogol avførende resepter på GPRD av kalenderåret, og veksten av GPRD befolkningen.
De som startet på et avføringsmiddel enn makrogoler og deretter byttet til PEG hadde mindre sannsynlighet for å utvikle CRC enn de som ikke mottar noen Makrogoler på alle: justert Hazard ratio (HR) 0,67 (CI
95 0,62 til 0,73). I motsetning til de som startet på en makrogol som sitt første avføringsmiddel hadde en høyere risiko for å utvikle CRC: justert HR 2,15 (CI
95 1,94 til 2,36) (tabell S2). Som forventet, makrogolestere brukere som hadde blitt foreskrevet færre enn 21 poser (sannsynligvis i forbindelse med makrogol bruk like før diagnostiske prosedyrer) var mer sannsynlig å få en diagnose enn de med mer makrogol eksponering; HR 10.10 (CI
95 09.20 til 11.10). Styrken i foreningen redusert med økende eksponering; HR 7,19 (CI
95 6,75 til 7,66) for 21-59 poser og endret til en beskyttende forening, HR 0,23 (CI
95 0,17 til 0,31), i de foreskrevne 60 poser. Evaluering av totaldødelighet i kohortstudie fant overlevelse var bedre blant de avførende brukere utsatt for Makrogoler hvis de ble innledet med andre avføringsmidler; justert HR 0,85 (CI
95 0,84 til 0,86), men verre blant makrogolestere brukere som første registrerte avføringsmiddel var en makrogol, sammenlignet med bruk av andre avføringsmidler bare (justert HR 1,19; CI
95 01/17 til 01/21)
Case-kontrollstudie
Vi identifiserte 4,734 kvalifisert hendelsen tilfeller av CRC og 28,404 matchet kontroller. Av disse 49,3% var menn og 50,7% kvinner. Gjennomsnittsalderen ved diagnose var 73,0 år (standardavvik (SD) = 10,9) og 74,9 år (SD = 12,2) for henholdsvis menn og kvinner. Tabell 1 viser pasientkarakteristika saker og kontroller basert på informasjon om indeksen dato og ujusterte odds ratio for hver av kovariatene i form av CRC risiko. Ingen tilfeller ble foreldreløse i noen av settene.
Av de 4,734 CRC tilfeller 1592 (33,6%) hadde fått sin første resept for et avføringsmiddel i de 6 månedene frem til CRC indeksen dato og de ble derfor ekskludert fra analysene på backdated indeks datoer. Tabell S1 viser antall CRC tilfeller kvalifisert for inkludering i hver av de backdated analysesett. Tabell 2 viser pasientkarakteristika for saker og kontroller kombinert, stratifisert etter avføringsmiddel eksponering, basert på status 3 år før indeksen dato. Befolknings egenskaper basert på indeksen datoen kan bli funnet i den elektroniske supplement, tabell S3. Videre tilbakedatering av indeksen er fra 3 til 5 år førte ikke til vesentlige endringer i pasientkarakteristika selv om antallet kvalifiserte tilfeller fortsatte å redusere.
Tabell 3 og Figur 3 viser estimatene CRC risiko forbundet med de forskjellige avføringsmiddel eksponeringskategorier for hver av de backdated analysesett. Risikoen for CRC for de enkeltpersoner i «makrogol etter andre» kategorien redusert med tilbakedatering av indeksen dato selv om antallet eksponerte CRC tilfeller i lengst tilbakedatert analyse sett var små. Det ble observert et forslag til en ikke-signifikant reduksjon i CRC risiko forbundet med «makrogol etter andre avføringsmiddel «forskrivning når indeksen datoen ble tilbakedatert ved 1 og 2 år, justert OR = 0,87 (CI
95 0,74 til 1,03) og justert OR = 0,80 (CI
95 0,65 til 1,00) sammenlignet med ikke-makrogol avføringsmiddel eksponering. De odds ratio redusert ytterligere og var betydelig da tilbakedatert ved 3, 4 og 5 år, justert OR = 0,68 (CI
95 0,50 til 0,92), justert OR = 0,60 (CI
95 0,40 til 0,90) og justert OR = 0,30 (CI
95 0,14 til 0,64) hhv. Denne reduksjonen i risiko ble ikke observert, men for enkeltpersoner i «makrogol bare «og» makrogol før andre avføringsmiddel «eksponeringskategorier. Sensitivitetsanalyser begrense til de over 60 år, CRC saker fra 2003 og utover, og med unntak av kroniske opioidbrukere ikke vesentlig endre punktestimatene (data ikke vist). I backdated analysene i motsetning til analysene på indeksen datoen, fant vi en økt CRC risiko i de med BMI 30 (data ikke vist). Manuell gjennomgang av et utvalg av gratis tekstkommentarer antydet at bytte mellom ulike avføringsmiddel produkter var ned til personlige preferanser og individers grad av tilfredshet med behandlingen; det gjorde ikke markere bekymringer rundt confounding av indikasjon.
Dose respons etterforskning
Tabell 4 viser resultatene av doserespons analyser. CRC Risikoen ble redusert i backdated tilfelle kontroll sett i sammenheng med makrogol og laktulose bruk sammenlignet med eksponering for andre avføringsmidler. Det var ikke nok kraft til å gjennomføre subgruppeanalyser av de ulike makrogol eksponeringskategorier.
kolorektale polypper, colonoscopies og sigmoidoscopies
Informasjon om kolorektale polypper, colonoscopies og sigmoidoscopies ble ikke tatt opp på en nivå av helheten som gjorde oss i stand til å bekrefte eller avkrefte noen årsakssammenheng mellom makrogol avføringsmiddel eksponering og CRC risiko (data ikke vist).
Diskusjoner
Dette case-control studie, nestet i en kohort av avføringsmiddel brukere, viser noen tegn til en reduksjon i kolorektal kreftrisiko forbundet med makrogolestere avføringsmidler hos mennesker. For enkeltpersoner i «makrogol etter andre avføringsmiddel» eksponering kategori var det tegn på en reduksjon i risiko. Dette ble ikke observert for de i «makrogol eneste» eller «makrogol før andre avføringsmiddel» eksponeringsgrupper, hvor punktestimatene svingt rundt en og de 95% konfidensintervall var stor. Studien ble hypotesedrevet. Datering indeksen datoen vil ha eliminert noen, men ikke alle tilfeller hvor udiagnostisert CRC innledes avføringsmiddel eksponering; gitt lang ledetid på CRC, kan fem år med tilbakedatering ikke være lang nok for de tilfeller diagnostisert på et avansert stadium
Gitt resultatene fra studier utført på mus og rotter [9] -. [11] og at i denne studien var vi i stand til å bekrefte den kjente reduksjonen i CRC risiko forbundet med NSAIDs, er det biologisk plausibel at denne studien kan ha vist en sann reduksjon i CRC risiko knyttet til eksponering for PEG-baserte makrogolestere avføringsmidler. De tre avføringsmiddel eksponeringskategorier som inneholder Makrogoler gjorde, men oppfører seg annerledes med bare «makrogol etter andre avføringsmiddel «kategorien viser noen tegn til en reduksjon i CRC risiko. Dette kan delvis forklares med små forskjeller i pasientkarakteristika mellom de ulike avføringsmiddel grupper. I tillegg enkeltpersoner i kategorien «makrogol bare «var mer sannsynlig å ha blitt skrevet ut kun én resept på et makrogol og de var mindre sannsynlig å ha blitt forskrevet mer enn tre makrogolestere resepter enn de i» makrogol etter andre kategorien «. Hvis noen effekt er reversibel hos mennesker, som har vært vist i en studie på rotter [10], så de som hadde en lengre eksponering kan forventes å ha en lavere risiko. Manuell gjennomgang av et utvalg av pasientenes elektroniske journaler viste at pasientene i «kategorien makrogol før andre avføringsmiddel «syntes å være å ha CRC symptomer (endring i avføringsmønster, magesmerter) i noen tid før de blir undersøkt og diagnostisert, så tilbakedatering av 5 år for disse personene er kanskje ikke lenge nok. Gitt den lang leveringstid av CRC, kan den økte CRC risiko observert for eksponerings grupper som inneholder makrogoler på indeks dato ikke anses å være årsaks og er mer sannsynlig å reflektere individer som presenterer med forstoppelse som et symptom på deres CRC eller for å reflektere Allmennleger forskrivning tarmen rensing forberedelser i forberedelse for koloskopier. Vi har ikke vært i stand til å identifisere hvor ofte, i Storbritannia, er slike tarmen rensing forberedelser hentet fra fastlegene i motsetning til på sykehus. I tillegg hadde vi ikke data på scenen eller området av CRC, forlate oss i stand til å vurdere eventuelle forskjeller i risiko mellom venstre-sidig CRC (identifiserbare med en fleksibel sigmoidoscope) og høyre-sidig CRC (for diagnostisering av hvilken fulle koloskopi med makrogol tarmen rensing forberedelser ville ha vært nødvendig).
Studer styrker og begrensninger
Identifisering av tykktarmskreft.
Krever 6 måneder av data før indeksen dato burde ha hjulpet å identifisere og utelukke utbredte tilfeller [28]. Et antall verifikasjons studier har vist opptak av CRC på GPRD å være pålitelig [23], [29] – [32]. Sammenligning av CRC forekomst på GPRD det som er rapportert av de nasjonale kreftregistre har funnet alder ved diagnose for å være svært like, men CRC forekomst på GPRD var noe lavere enn det som er rapportert av de nasjonale kreftregistre [23]. Det er derfor mulig at vi kan ha gått glipp et lite antall CRC tilfeller og som et resultat uidentifiserte tilfeller kunne vært valgt i prinsippet som en kontrollgruppe. Gitt den relativt lave forekomst av CRC og det faktum at kontroller ble valgt tilfeldig fra hele avføringsmiddel brukergruppe, er sannsynligheten for å velge en uidentifisert CRC tilfelle som en kontroll anses for å være meget lav. Alle saker ble identifisert maskert til avføringsmiddel eksponering for å eliminere enhver potensiell observatør bias.
Avføringsmiddel eksponering.
Så vidt vi vet bare én studie [33], også ved hjelp av data fra GPRD har rapportert på befolkningen demografi av avføringsmiddel brukere og avføringsmiddel utnyttelse mønstre i Storbritannia; befolkningen demografi av avføringsmiddel brukere registrert i GPRD i vår studie var i samsvar med studiet av Shafe
et al.
[33] og med det som er blitt rapportert for personer med forstoppelse i Nord-Amerika [34].
