Abstract
Bakgrunns
randomiserte kliniske studier utgjør gullstandard for å vurdere nye anti-kreft terapi; Men virkelige data er sentrale i fallende klinisk nyttig informasjon. Vi utviklet et beregningsverktøy for real-life dataanalyse og brukt den til metastatisk kolorektalcancer (mCRC) innstilling. Dette verktøyet adressert virkningen av onkologi /ikke-onkologi parametre på behandlingsmønster og kliniske resultater.
Metoder
Den utviklede verktøyet gjør det mulig utvinning av eventuelle databasert informasjon inkludert komorbiditet og bruk av narkotika (onkologisk /non-onkologisk) per individ HMO medlem. Den studie hvor vi evaluerte dette verktøyet var en retrospektiv kohortstudie som inkluderte Maccabi helsetjenester medlemmer med mCRC motta bevacizumab med fluoropyrimidiner (FP), FP pluss oxaliplatin (FP-O), eller FP pluss irinotecan (FP-I) i det første -line mellom 9/2006 og 12/2013.
Resultater
analysen inkluderte 753 pasienter, hvorav 15,4% gjennomgikk påfølgende metastasectomy (den Surgery gruppe). For hele kullet, median total overlevelse (OS) var 20,5 måneder; i kirurgi gruppen, median varighet av bevacizumab holdig terapi (DOT) pre-kirurgi var 6,1 måneder; median OS ble ikke nådd. I Non-kirurgi gruppe, median OS og DOT var 18,7 og 11,4 måneder, henholdsvis; ingen signifikante OS forskjeller ble observert mellom FP-O og FP-I, mens FP bruk var assosiert med kortere OS (12,3 måneden;
p
0,002, spesielt, disse pasientene var eldre). Pasienter som fikk både FP-O- og FP-I-baserte regimer oppnådd numerisk lenger OS kontra de som fikk bare ett av disse regimene (22.1 [19.9-24.0] vs. 18,9 [15.5-21.9] måneder). Blant pasienter som vurderes for villtype KRAS og behandlet med påfølgende anti-EGFR agent, OS var 25,4 måneder og 18,7 måneder for 124 behandlet vs. 37 ubehandlede pasienter (ikke-signifikant). Cox analyse (kontrollerer for alder og kjønn) identifisert flere ikke-onkologi parametere forbundet med dårligere kliniske utfall inkludert samtidig bruk av diuretika og protonpumpehemmere.
Konklusjoner
Våre verktøy ga innsikt som bekreftet /supplert informasjonen han fikk fra randomiserte kliniske studier. Prospective verktøy gjennomføring er hjemlet
Citation. Siegelmann-Danieli N, Farkash A, Katzir jeg, Vesterman Landes J, Rotem Rabinovich H, Lomnicky Y, et al. (2016) A Novel Beregningsverktøyet for Mining real-Life Data: Søknad i metastatisk kolorektalcancer Care Setting. PLoS ONE 11 (5): e0154689. doi: 10,1371 /journal.pone.0154689
Redaktør: Dominique Heymann, Faculté de Médecine de Nantes, Frankrike
mottatt: 12 november 2015; Godkjent: 18 april 2016; Publisert: 04.05.2016
Copyright: © 2016 Siegelmann-Danieli et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den institusjonelle review board of Maccabi Healthcare Services tillater ikke opplasting av datasettet (selv når pasienten informasjonen anonymiseres og avidentifisert). Hvis forskere er interessert i data, kan de ta kontakt med forfatteren, Dr. Siegelmann-Danieli (tel: + 972-3-7952880, e-post: [email protected]). Han bekrefter herved at dataene vil være tilgjengelig ved forespørsel til alle interesserte forskere
Finansiering:. Studien ble støttet av IBM Research-Haifa, og Roche Pharmaceuticals (Israel) Ltd (et datterselskap av F. Hoffmann-La Roche Ltd). IBM Research-Haifa hadde en rolle i studien design, data analyse, beslutning om å publisere, og utarbeidelse av manuskriptet. Roche Pharmaceuticals (Israel) Ltd gitt økonomisk støtte til medisinsk skriftlig hjelp. Roche Pharmaceuticals (Israel) Ltd hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, og utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Ariel Farkash, Boaz Carmeli, og Naama Parush-Shear-Yashuv er ansatt i IBM Research-Haifa. IBM investerer i analytiske og beslutningstøtteverktøy for helsetjenester generelt, og spesielt for onkologi omsorg. Verktøyet er beskrevet i avisen ble utviklet under forskningssamarbeid mellom IBM og Maccabi Healthcare Services, så vel som med andre helseinstitusjoner. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. Alle andre forfattere erklære ingen interessekonflikt
Innledning
prospektive randomiserte kliniske studier (RCT) utgjør gullstandarden for evaluering og godkjenning av nye anti-kreft terapi.; fortsatt, de representerer erfaring i utvalgte grupper av godt fit pasienter med underrepresentasjon av de med komorbiditet, eldre, kvinner og rasemessige /etniske minoriteter [1-4]. Real-life data komplement RCT-genererte funn med informasjon om bruk etter markedsføring, giftighet, interaksjoner med ikke-onkologi faktorer, og evaluering av ulike tilnærmingsmåter i fravær av head-to-head kliniske studier. Langsgående databaser som forvaltes av store helse vedlikehold organisasjoner (HMOs) er for det meste en uutnyttet kilde for reelle praksis data.
Målet med dagens arbeid var å utvikle et interaktivt dataverktøy som kan systematisk trekke data fra ulike HMO databaser og kobling all informasjon knyttet til hver enkelt pasient. Dette systemet kan gi klinikere med innsikt om det optimale behandlingsalgoritmer for en bestemt pasient (vurderer alder, kjønn, komorbiditet, og tidligere /annen behandling). Det kan også hjelpe HMO vurdere behandlings paradigmer, søke etter ikke-onkologiske faktorer som påvirker utfall (for eksempel ikke-kreft regelmessig brukte medisiner) og evaluere politikk. Dette verktøyet ble brukt til Maccabi Healthcare Services (MHS), 2
nd største HMO i Israel, opprettholde omtrent to millioner medlemmer, inkludert nær 14.000 nye kreftpasienter årlig. Spesielt ble verktøyet brukes til kolorektal kreft (CRC) pasienter som fikk bevacizumab-regime som førstelinjebehandling ved metastatisk sykdom. Denne testen saken ble valgt fordi antall pasienter var forventet å være relativt høy (CRC er den nest vanligste kreftformen hos kvinner, og den tredje vanligste kreftformen hos menn over hele verden) [5]; oppfølging nødvendig var ventet å være relativt kort (RCT data fra den innledende fase III studier tyder på en total overlevelse [OS] på opp til 25 måneder) [6-10]; og fordi bevacizumab har blitt rutinemessig brukt og refundert i denne innstillingen i Israel siden dekning under den israelske National Health Insurance Law ble vedtatt i september 2006, og derfor våre data er kjente for å gjenspeile bruken. Heri, ble verktøyet som brukes for å studere virkningen av onkologi og ikke-onkologi parametre på behandlingsmønstre og kliniske resultater i denne innstillingen.
Metoder
Studiedesign og pasient valgbarhet
studien ble godkjent av Institutional Review board of Maccabi Healthcare Services. Pasientinformasjon ble anonymisert og avidentifisert før analyse. Dette retrospektiv analyse tatt med alle MHS CRC-pasienter som ble behandlet med bevacizumab-regime som førstelinjebehandling under metastaserende fra september 2006 til 2012. Pasientene ble fulgt inntil døden eller studiet cutoff dato (31.12.2013). For pasienter som var i live på cutoff dato, minimum 12 måneders oppfølging fra bevacizumab behandlingsstart var nødvendig for inkludering i analysen.
Datakilde
Individuell informasjon for hver kvalifisert pasient ble hentet fra MHS database inkludert demografisk informasjon; inkludering i MHS registre for diabetes, hypertensjon og kardiovaskulære sykdommer; apotek poster for onkologi legemidler inkludert anti-epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) agenter cetuximab og panitumumab (som ble godkjent av MHS i april 2007 [før deres refusjon under National Health Insurance Law] og bruken har vært begrenset til pasienter med villtype (wt) KRAS siden desember 2008); apotek poster for regelmessig bruk av ikke-onkologi legemidler (her definert som narkotika som ble kjøpt minst fire av 12 måneder fra ett år før oppstart av bevacizumab terapi og til sist oppfølging); sykehuskrav for operasjoner, infusjoner av kjemoterapeutika /biologiske legemidler; og laboratorium testresultater (utført innen 6 måneder før oppstart av bevacizumab terapi og til sist oppfølging), inkludert blodverdier, nyre- og leverfunksjon, lipid panel tester, tumor markører, og KRAS testing. Medisinske journaler for pasienter som avsluttet noen systemisk behandling i minst 15 måneder, hadde ingen poster for fakturering av reseksjon av levermetastaser, og var i live ved siste oppfølging (n = 44), ble gjennomgått av en onkolog å bekrefte behandling og helsetilstand .
den dataverktøy
dataverktøyet har to nivåer: En kunnskapsstyrt tier, som gir innsikt om hver pasient basert på tilgjengelige retningslinjer, og den beskrivende analysen tier som gir innsikt generert fra analyse av de medisinske registreringer av pasienter i en organisasjon (MHS i vår studie). I denne rapporten ble bare den sistnevnte tier anvendes. Dataverktøyet henter de nødvendige data (strukturerte og ustrukturerte) fra HMO databasen automatisk. Den ustrukturerte data hentes ved hjelp av naturlig språk prosessering (NLP) teknikker [11]. IBM Advanced Care Insights Platform (ACI) [12] brukes til å kjøre Ustrukturert Information Management Architecture (UIMA) rammeverk [13]. Innenfor ACI, ble IBM Content Analytic Studio (ICA studio) brukt til å bygge en Processing Engine Archive File (PEAR). ACI har innebygd i medisinske ordbøker som RxNorm, SNOMED CT, ICD-9, ICD-10, LOINC, og HL7, samt enhet kartlegging (f.eks ICD-9 til ICD-10). For utviklingen av verktøyet ble ACI supplert med en ordbok med kjemoterapi narkotika og kreft parametre [11, 14].
Den deskriptive analysen tier brukt en formalisert tilnærming for å lage en tidslinje av behandlinger (1
st linje, to
nd linje, etc) for hver pasient, og deretter brukt denne tidslinjen som et anker for å integrere andre kliniske data som operasjoner og lab-rapporter. En endring i linjen av behandling ble definert som utelatelse eller bytte ut et biologisk middel eller endring av kjemoterapiregime som, i dette tilfellet, inkludert fluorpyrimidiner (FP) alene (dvs. enten 5-fluorouracil [5-FU] eller capecitabin), irinotekanbasert regime (FP-I), eller oksaliplatin-basert regime (FP-O). Avslutte noen agenter for kjemoterapi ble ikke ansett som en endring i terapi linjen så lenge andre agenter og biologiske i denne linjen fortsatte, og heller ikke var en kort data gap (opptil en måned) kjemoterapi bruk. Verktøyet gjør det mulig å koble av kliniske parametre og behandlinger til konkrete resultater, og kan spørres for dataanalyse. Verktøyet genererer også relevante grafikk (f.eks Kaplan-Meier plott, histogram, etc) for å lette tolkningen av dataene [11, 14].
Statistiske design og analyser
De primære endepunktene var OS (definert fra den første dagen av bevacizumab infusjon) og varighet av behandling (DOT) i første linje bevacizumab holdig diett. Enveis ANOVA ble brukt til å sammenligne egenskapene mellom undergrupper av pasienter og Bonferroni metoden ble brukt til å korrigere for multiple sammenligninger. Kaplan Meier-metoden ble brukt til å beregne median OS, DOT og 95% konfidensintervall (KI). Den Cox metoden ble brukt til å vurdere effekten av ulike parametere på OS /DOT (justert med komorbiditet og demografiske attributter). De anses parametere inkludert omgår definitive lokal terapi som reseksjon av metastaser i leveren eller lungene og sjelden definitive bestråling av metastatiske lymfeknuter (heretter kalt «kirurgi» pasienter) vs. ingen (heretter kalt «Non-kirurgi» pasienter ); type kjemoterapi administrert og deres sekvensiell bruk; bruk av anti-EGFR terapi (som andre linje etter bevacizumab holdig diett); alder; kjønn; komorbiditet; vanlige ikke-onkologi medisinering bruk; og laboratoriedata.
Resultater
Pasient befolkningen
I alt 753 pasienter med metastatisk CRC pasienter ble inkludert i analysen (tabell 1), hvorav 116 pasienter (15,4%) var i kirurgi gruppen og 637 pasienter (84,6%) var i Non-kirurgi-gruppen. Samlet er kirurgi gruppen ble preget av å være yngre (
p
0,002), og som har en lavere andel pasienter med hypertensjon (
p
= 0,007) (tabell 1). I tillegg, i kirurgi gruppen, bruk av narkotiske stoffer var signifikant lavere (
p
0,002).
Median oppfølging for hele kullet (inkludert kirurgi pasienter) var 18,9 måneder. Median OS var 20,5 (95% CI, 19.5-23.0) måneder, og 5-års overlevelse var 15,5%. Behandling mønstre signifikant forskjellig mellom kirurgi og ikke-kirurgi grupper, med hyppigere bruk av FP-O 1
st linje regime i kirurgi vs Non-kirurgi-gruppen (69,8% vs. 34,1%) og sjeldnere bruken av FP-i diett (30,2% vs. 58,7%) i de respektive gruppene (
p
0,001, tabell 2). Total overlevelse og 5-års overlevelse også signifikant forskjellig mellom kirurgi og ikke-kirurgi grupper (
p
0,001; tabell 2).
Behandling mønstre og kliniske resultater i operasjonen gruppe
Denne gruppen inkluderte 116 pasienter som ble fulgt i median 31 måneder. Median OS for hele konsernet ble ikke nådd. Det var 58,5 (95% CI, 41.6-64.8) måneder for undergruppen av pasienter behandlet med FP-O pluss bevacizumab og ble ikke nådd for pasienter behandlet med FP-jeg pluss bevacizumab (tabell 2). Median varighet av bevacizumab holdig terapi pre-kirurgi var 6,1 måneder (pasienter som fikk FP-O, 4,9 måneder, pasienter som får FP-I, 7,3 måneder). Post-kirurgi, 93 pasienter (80,2%) fikk systemisk behandling, hvorav 79 (84,9%) gjenopptatt behandling innen 6 måneder etter kirurgi (median 1,9 måneder). Hos 44 pasienter etter kirurgi behandling varte lenger enn 8 måneder, noe som tyder på at i hvert fall noen av disse pasientene kan måtte restsykdom eller ny progresjon.
overlevelse, og varigheten av pre-kirurgi behandlinger var ikke signifikant forskjellig mellom kirurgi pasienter behandlet med FP-O pluss bevacizumab og de som ble behandlet med FP-jeg pluss bevacizumab (tabell 2).
behandling mønstre og kliniske resultater i den ikke-kirurgi gruppe
Dette gruppen inkluderte 637 pasienter som ble fulgt for en median på 17 måneder. Median OS for hele Non-kirurgi gruppen var 18,7 (95% CI, 17.2-19.9) måneder, og DOT var 11,4 måneder. OS og overlevelse var lik hos pasienter behandlet med FP-O pluss bevacizumab og de som ble behandlet med FP-I pluss bevacizumab, og ble betydelig lengre sammenlignet med pasienter behandlet med FP alene pluss bevacizumab (
p
0,002; tabell 2). Pasienter i FP gruppen var eldre (median alder på 77 år vs 65 år for hele Non-kirurgi gruppe) og sannsynlig sykere som indikert av økt sannsynlighet for å lide av høyt blodtrykk (tabell 1), og ved en betydelig høyere bruk av antiemetika forhold til de to andre ikke-kirurgiske undergrupper (
p
0,001).
Cox modellen viste at følgende parametere ble statistisk signifikant assosiert med dårligere OS og DOT (
p
0,001 etter å ha justert for alder og kjønn): baseline forhøyede parametre for platetallet, leukocytter teller, kolesterol, low-density lipoprotein kolesterol, protein i urinen, og svulsten markør CEA. I tillegg ble bruk av narkotika og kortikosteroider signifikant assosiert med lavere OS, og regelmessig bruk av narkotika, diuretika, og gastrointestinale medikamenter (for det meste protonpumpehemmere [PPIs]) var signifikant assosiert med lavere DOT (
p
imidlertid var forskjellen ikke statistisk signifikant (muligens på grunn av små utvalg).
Totalt 432 pasienter fikk den andre (eller etterfølgende) linjer terapi. Deres median OS var 20,4 (95% CI, 19.5-23) måneder. Av disse pasientene 168 (38,9%) fikk anti-EGFR terapi (142 cetuximab- og 26 panitumumabs-regimer). For å vurdere den sanne effekten av anti-EGFR terapi, fokuserte vi på pasienter som fikk en andre (eller flere) linjer av terapi i metastatisk setting og at minst en av disse ekstra linjer skjedde etter desember 2008, da w.t. KRAS-status ble obligatorisk for anti-EGFR terapi (n = 337). Av disse pasientene 124 med w.t. KRAS ble behandlet med anti-EGFR terapi og deres median OS var 25,4 (95% KI, 22.1-29.8) måneder; og 37 med w.t. KRAS ble ikke behandlet med anti-EGFR terapi, og deres median OS var 18,7 (95% CI, 14.9-39.9) måneder. OS var numerisk lenger i det tidligere undergruppe selv om det ikke statistisk signifikans (muligens på grunn av små utvalg).
Diskusjoner
I denne studien har vi utviklet en ny beregningsverktøy gjennom multi -disciplinary innsats som involverer beregnings forskere, onkologer, regissører og farmasøyter, og brukte den til å analysere behandlings mønstre og kliniske utfall hos pasienter med metastatisk CRC behandlet med bevacizumab-holdige regimer som førstelinjebehandling. Verktøyet var bekreftende i forhold til andre kjente faktorer (for eksempel utfall av pasienter som behandles med både FP-O og FP-jeg ble ikke påvirket av rekkefølgen av regimer som brukes, anti-EGFR terapi i påfølgende linjer av terapi nytte, på minst numerisk, wt KRAS pasienter) og identifiserte ikke-onkologi faktorer som kan ha negativ innvirkning utfall som for eksempel bruk av diuretika eller PPIs.
observasjon at vanndrivende bruk var assosiert med dårligere kliniske resultater er konsistente med en fersk befolknings basert studie med 3.967 CRC pasienter, viser en statistisk signifikant økning i dødsrisikoen med tiaziddiuretika bruk [15]. Også nyere studier i gastroøsofageal og ikke-småcellet lungekreft viste at PPI bruker negativt påvirket effekten av henholdsvis kapecitabin pluss oksaliplatin og erlotinib, [16, 17] tyder på at i hvert fall for orale legemidler (f.eks kapecitabin i vår studie) kan PPI bruk være assosiert med endret absorpsjon og redusert effekt.
Våre funn (median varighet av bevacizumab behandling for hele Non-kirurgi gruppe på 11,4 måneder, og OS på 20,5 [95% CI, 19,5 til 23,0 ] for hele kullet) er i stor grad i tråd med funn fra innledende fase III randomiserte kontrollerte studier og fire fase IV observasjonsstudier (progresjonsfri overlevelse [PFS] av 5.4-14 måneder og OS varierer mellom 20.3-24.8 måneder) [6-10, 18 -22]. Funn kan variere mellom studier /årskull i henhold til kjemoterapi ryggrad brukt, studere tidsramme, pasientens valg og andre samtidige sykdommer, og intervaller krav til periodisk pasientvurdering.
Våre funn for undergruppen av pasienter i Non-kirurgi gruppe som ble behandlet med bevacizumab pluss FP alene (median alder 77 år, med en median DOT, 9,8 måneder) er i overensstemmelse med de som er rapportert i randomisert fase III AVEX studie med 280 eldre pasienter med metastatisk CRC pasienter (median alder, 76 år) behandlet med dette regimet hvor PFS var 9,1 (95% KI, 07.03 til 11.04) måned [23]. Også våre funn for kirurgi gruppen er i samsvar med de av fase III EORTC 40983 studie med 364 pasienter med resectable levermetastaser fra CRC der OS for pasienter som gjennomgikk perioperative oksaliplatinbasert behandling (uten bevacizumab) var 61,3 måneder [24] .
i vår studie, FP-O og FP-jeg var like effektivt som kjemoterapi ryggraden, i samsvar med tidligere rapporter [18, 25, 26]. Videre mottar begge regimene (sekvensielt) var assosiert med bedre resultater; Men den sekvensen av å bruke disse regimene ingen rolle, i samsvar med tidligere pre-bevacizumab era studier som sammenligner disse sekvensene [27].
Behandling mønstre observert i vår studie er konsistente med de som er rapportert i nærmiljøbaserte studier inkludert den Brite, BEAT, og ARIES med FP-O blir brukt oftere enn FP-jeg som kjemoterapi ryggrad [18, 19, 25]. Forskjellen i behandlingsmønsteret mellom kirurgi og ikke-kirurgiske pasienter med FP-O mer vanlige i kirurgi gruppen og FP-jeg mer vanlig i Non-kirurgi-gruppen er i tråd med retningslinjer for behandling for pre-operative ledelse [28], og kjente forskjeller i profilen til levertoksisitet mellom de 2 regimer [29].
Vår studie har flere begrensninger. Analyse av virkelige data er begrenset av den iboende retrospektive natur denne analysen og derfor assosiasjoner med dårlige resultater som de som ble observert for pasienter som bruker narkotika og kortikosteroider kan bare reflektere dårlig allmenntilstand. Også noen av undergruppene i analysen er relativt små begrenser vår evne til å trekke konklusjoner (dvs. på cetuximab som 2
nd behandling i w.t. KRAS pasienter). Videre er dagens analyse begrenset som den ikke tar opp sikkerhet. Det neste trinnet i utviklingen av dette dataverktøyet vil involvere inkludering av parametere som indikerer bivirkninger (f.eks sykehusinnleggelse for støttebehandling, blodoverføring).
Konklusjoner
I denne studien beskriver vi en roman verktøyet og hvordan sin søknad kan gi klinisk relevant innsikt som kan rette presis pasientbehandling. I fremtiden kan et slikt verktøy skal videreutvikles til en «ekte» maskin læremiddel som «lærer» fra et datasett som er fremadrettet og kontinuerlig oppdatert med opphopning av virkelige data og inkorporering av moderne terapeutiske tilnærminger, og gjør det mulig for leger til ta bedre informerte beslutninger behandling og lære av erfaringene til sine jevnaldrende.
