Abstract
Bakgrunn
Nylig, kjemiske blodparametre få mer attraksjon som potensiell prognostisk parametere i pankreaskreft (PC). I den foreliggende studien undersøkte vi den prognostiske relevansen av urinsyre (UA) nivå i blodplasma på diagnosetidspunktet for total overlevelse (OS) i en stor kohort av pasienter med PC.
Pasienter og metoder
data~~POS=TRUNC fra 466 påfølgende pasienter med duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen ble evaluert i ettertid. Total overlevelse (OS) ble analysert ved anvendelse av Kaplan-Meier-metoden. For ytterligere å evaluere den prognostiske betydningen av UA-nivå, ble univariate og multivariate Cox regresjonsanalyse beregnes.
Resultater
Ingen av clinicopathological parametre (svulst klasse, klinisk stadium, alder, CA19-9 nivå, Karnofski Index (KI) eller kirurgisk fjerning), bortsett fra kjønn var forbundet med UA-nivå. I univariat analyse observerte vi forhøyet UA-nivå ( 5,1 kontra ≥5.1 mg /dl,
p
= 0,017) som dårlig prognostisk faktor for OS. I multivariat analyse som inkluderte alder, kjønn, svulst klasse, tumor stadium, kirurgisk fjerning, CA19-9 nivå, KI og UA nivået vi bekreftet UA nivå som uavhengig prognostisk faktor for OS (HR = 1,373%, KI = 1.077- 1,751;.
p
= 0,011)
Konklusjon
i konklusjonen, identifiserte vi UA nivået på diagnosetidspunktet som en selvstendig prognostisk faktor i PC-pasienter. Våre resultater indikerer at UA nivået kan representere en ny og nyttig markør for pasientutvelgelse i PC-administrasjon
Citation. Stotz M, Szkandera J, Seidel J, stojakovic T, Samonigg H, Reitz D, et al. (2014) Evaluering av urinsyre som en prognostisk blodbaserte Marker i en stor kohort av bukspyttkjertelkreft pasienter. PLoS ONE 9 (8): e104730. doi: 10,1371 /journal.pone.0104730
Redaktør: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 18 april 2014; Godkjent: 11 juli 2014; Publisert: 18 august 2014
Copyright: © 2014 Stotz et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle data er inneholdt i papir
Finansiering:.. Forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
Konkurrerende interesser: AG er en akademisk redaktør for Plos One. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til Plos One politikk på deling av data og materialer.
Innledning
I løpet av de siste årene forekomst og dødelighet av kreft i bukspyttkjertelen (PC) som den nest vanligste årsaken av kreftrelatert død hos alle gastrointestinale maligniteter er bare litt endret [1], [2]. Mer detaljert, forblir PC dødelighet etter R0 reseksjon, som er faktisk den eneste måling av vaksinen fortsatt dårlig, om 5-års overlevelse på om lag 25 prosent, falt til bare åtte prosent etter 10 år [2]. Men ved diagnosetidspunktet mindre enn 20 prosent av pasientene er resectable [3]. Den dystre prognose av PC-pasienter skyldes den lange symptomfrie tid resulterer i utpreget lokal tumorprogresjon og etablering av fjernmetastaser. Til tross for testing av neoadjuvant kjemoterapi protokoller for å oppnå høyere resectability, er dette terapeutisk modalitet ikke vist seg nyttig i forhold til å overleve, men [4], [5]. Hittil er flere histopatologiske prognostiske faktorer, slik som tumorstørrelse, histologisk subtype eller karakter, vaskulær invasjon og lymfeknutemetastaser kjente [6] – [10]. Imidlertid prognostiske markører blir på hånden er suboptimal, på grunn av det faktum at invasiv metode til tumoren er nødvendig for å motta de fleste av disse prognostiske faktorer. Mer lett tilgjengelige og lavpris parametere kan være mer praktisk og mer pasientvennlig [11] – [13]
Urinsyre er et produkt av metabolsk nedbrytning av purinnukleotider og også indikerer en høyere omsetning av nukleinsyre. syrer i cellulære elementer. Det utvikler gjennom hurtig katabolisme av purin-inneholdende nukleinsyrer fra tumorceller [14]. UA nivåer kunne nylig vise seg å være prognostisk relevant i nasofaryngeal karsinom pasienter og tykktarmskreftpasienter [15], [16]. Foreløpig er det ingen data i PC vedrørende UA som en prognostisk markør.
Formålet med denne studien var å undersøke den kliniske effekten av UA i blodplasma ved diagnosetidspunktet for total overlevelse (OS ) i en stor kohort av pasienter med PC.
Materialer og metoder
Dette retrospektiv analyse inkluderte data fra 466 påfølgende pasienter som ble behandlet ved Divisjon for Clinical Oncology, Medical University of Graz, mellom 2004 og 2012. Alle pasientene hadde histologisk bekreftet duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen og tilgjengelige UA nivåer ved diagnosetidspunktet. Alle klinisk-patologiske data ble hentet fra pasientjournaler ved Divisjon for Clinical Oncology, samt fra patologi poster fra Institute of Pathology ved samme institusjon. Siden TNM klassifiseringssystemet for PC endret seg i løpet av studieperioden, ble tumorstadier jevnt justert i henhold til den 7
th utgave av dette systemet. Andre dokumenterte klinisk-patologisk parametre inkludert administrasjon av kjemoterapi med gemcitabin, kjønn og alder. UA nivåene ble oppnådd ved leting innen 1 til 3 dager før histologisk påvist diagnose. Oppfølgings evalueringer ble utført hver tredje måned i løpet av de tre første årene, seks måneder i fem år og deretter årlig for kurative resected kreft etapper. Oppfølgings undersøkelser inkludert klinisk kontroll, laboratorium inkludert CEA og CA 19-9, og radiologisk vurdering. For avdøde pasienter, ble datoene for døden innhentet fra det sentrale registeret av den østerrikske Bureau of Statistics. Pasientjournaler ble anonymisert og avidentifisert før analyse. Studien ble godkjent av den lokale etiske komiteen av Medical University of Graz (No. 26-196 ex 13/14).
Statistiske analyser
Total overlevelse ble definert som tiden (i måneder) fra datoen for kirurgi eller dato for histologisk påvist diagnose til død av enhver årsak. Det optimale avskåret nivå for CA19-9 og UA å skille mellom overlevelse og død ble bestemt ved mottakeren drifts kurve analyse, som tidligere beskrevet [17]. Sammenhengen mellom UA og klinisk-patologisk parametre ble evaluert av ikke-parametriske tester (Mann-Whitney U og khikvadrattest). Pasienter kliniske endepunktet ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og sammenlignet med log rank test. Bakover trinnvis multivariat Cox andel analyse ble utført for å bestemme påvirkning av ulike klinisk-patologisk parametere og UA på OS. Hazard ratio (HRS) estimert fra Cox-analyser ble rapportert som relativ risiko med tilhørende 95% konfidensintervall. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av statistikkprogrammet for samfunnsvitenskap versjon 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). En tosidig
p
. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Totalt 252 mannlige og 214 kvinnelige pasienter med PC ble inkludert i studien kohort. Gjennomsnittsalderen ved diagnose var 64,6 ± 10,4 år. Median oppfølgingstid var 36 måneder (range, 0-162 måneder). Median overlevelse var 7 måneder (variasjon, 0-59 måneder) og 292 (92,4%) pasienter hadde dødd av deres siste oppfølgingsbesøk. Tumoren fasen ble definert som trinn I eller II i 108 pasienter (23,2%), stadium III i 31 pasienter (6,7%) og stadium IV i 327 pasienter (70,2%). Pasientens karakteristika og tumor biologiske faktorer er vist i tabell 1. Bruk av mottaker driftskurve analyse, beregnet vi en optimal cut-off-nivået for UA som 5,1 mg /dl. (Normalområdet 3,4-7,0 mg /dl).
I vår studie kohort ingen av de klinisk-patologisk parametre (svulst klasse, klinisk stadium, alder, CA19-9 nivå, Karnofski indeks (KI) eller kirurgisk reseksjon), bortsett fra kjønn ble forbundet med UA nivå (tabell 1). For å undersøke hvorvidt UA og andre klinisk-patologisk faktorer er assosiert med klinisk utfall av PC pasienter, univariat og multivariat Cox proporsjonale modeller for OS ble beregnet.
Blant de 466 PC-pasienter, oppstod død i 256 av 304 ( 84.2%) pasienter med UA nivå 5,1 og i 143 av 162 (88,3%) pasienter med UA level≥5.1 (
p
= 0,013). Figur 1 viser Kaplan-Meier kurver for OS og avslører at en UA nivå høyere enn 5,1 er en gjennomgående faktor for dårlig prognose i PC-pasienter (
p
= 0,013, log-rank test).
Univariat analyse identifisert høy tumor stadium (stadium I, II, III versus IV,
p
0,001), høy tumor Karakter (G1, G2 versus G3, G4,
p
= 0,013), kirurgisk reseksjon (kirurgisk fjerning versus ikke kirurgisk reseksjon,
p
0,001), den CA19-9 nivå ( 750 U /l versus 750 Ul
p
0,001), KI (80% ≤versus 80%,
p
= 0,047) og UA-nivå ( 5,1 kontra ≥5.1 mg /dl,
p
= 0,017) som dårlige prognostiske faktorer for OS i denne studien kohort. Kjønn ble ikke signifikant assosiert med klinisk utfall (tabell 2). UA nivå korrelert med kreatinin nivåer (R = 0,435, p 0,001, Spearman korrelasjon) og omvendt korrelert med den beregnede glomerulær filtrasjonshastighet (R = -0,353, p 0,001, Spearman korrelasjon). Glomerulusfiltrasjon ble beregnet ved hjelp av CKD-EPI formel. Men begge disse nyrefunksjoner variabler ble ikke assosiert med overlevelse i univariat analyse i vår studie kohort (for kreatinin nivåer hazard ratio: 1,43 (95% KI 0,93 til 2,18), p = 0,096, for glomerulusfiltrasjon hasardratio: 0,998 ( 95% KI 0,994 til 1,01), p = 0,171).
for å bestemme uavhengig prognostisk verdi av UA nivå for OS, en multivariat analyse ved hjelp av en Cox proporsjonal risikomodell ble utført. I multivariat analyse som inkluderte alder, kjønn, svulst klasse, tumor stadium, kirurgisk fjerning, CA19-9 nivå, KI og UA nivået vi identifisert svulst klasse, tumor stadium, CA19-9 nivå og UA nivå (HR = 1,373 %; KI = 1,077 til 1,751;
p
= 0,011) som uavhengige prognostiske faktorer for OS (tabell 2)
Diskusjoner
Når det gjelder moderat fremgang i tumor-spesifikke. terapi i PC-administrasjon av PC-pasienter forblir fortsatt en stor utfordring. Den innledende tumorstadium og mulighet for kurativ reseksjon er pågående viktige faktorer for videre onkologisk behandling beslutning. Imidlertid er de fleste av PC-pasienter som ble behandlet i et smertestillende middel omgivelser, på grunn av svikt av kirurgisk reseksjon på diagnosetidspunktet. Nylig har rollen som biomarkører blitt intensivt undersøkt, med totalt sett svært lovende resultater [11], [13], [18]. For å få mer prognostisk informasjon enn patologisk vev eksamen eller tradisjonelle klinisk-patologisk variabler i PC, undersøkte vi en stor kohort av pasienter med PC og fant en signifikant sammenheng mellom nivået på UA i blodplasma og OS. Så langt vi kjenner til er dette den første studien undersøker rollen til forbehandling UA som prognostisk markør i PC.
UA er det endelige sluttproduktet av purinmetabolismen og ekstrahert i urinen. Cytosoliske enzymet adenosindeaminase katalyserer hytrolytic deaminering av adenosin til inosin, som kan deribosylated av purinnukleosidfosforylase, omdannelse av den til hypoxantin. Xantinoxidase deretter danner UA fra hypoxantin samt fra xantin. Forskjellige sykdommer som diabetes, kardiovaskulær sykdom eller, generelt, metabolsk syndrom gå sammen med forhøyede nivåer av UA [19]. Det er to hovedgrunner til forhøyede UA konsentrasjoner – som følge av økt produksjon av UA eller reduksjon av UA sekresjon gjennom nyrene, henholdsvis. Den antioxidantial potensialet til UA i seg selv har nylig blitt undersøkt bedre på grunn av sin rolle for å være i stand til å beskytte mot fri-radikal oksidativ skade [20], [21]. Reaktive oksygenradikaler spille en viktig rolle i initieringen av en tumorøse sykdommer ved å øke mutasjonshastigheten i celler, noe som fører til et høyt potensial onkogene [22], [23]. I tumorceller, har oksidativt stress er forbundet med DNA-skade, cellulær adhesjon og migrasjon kapasitet, proliferasjon og regulering av celleoverlevelse eller død [24], [25]. UA induserer også proliferasjon, betennelse og er involvert i intracellulær redox-avhengige mekanismer, men den definitive funksjon i celler og vev er ikke blitt fullstendig forklart, men [26]. Videre er en høy plasma UA nivå, til tross for forskjellige andre grunner, kan opptre hos pasienter som følge av økt purinmetabolismen av xantinoksidase, som en konsekvens av tumorcelle sammenbrudd. Forhøyet celle omsetning, som et resultat av celleskade, kan faktisk bli identifisert som mekanisme for hevet produksjon av UA hos kreftpasienter. Skadede celler nedbrytes deres RNA og DNA, noe som resulterer i en raskt økende konsentrasjon av UA [27] – [29]. Shi et al. viste UA blir utgitt av døende celler sammen med deres antigener, for derved å stimulere dendrittiske celler til modne, noe som resulterer i stimulering av immunsystemet – spesielt CD8 + T-lymfocytter [20], [21]. Lymfocytter spiller en viktig rolle i forsvaret tumor ved å indusere cytotoksisk celledød og inhibering av tumorcelle-proliferasjon og migrasjon [30], [31]. Når det gjelder disse funnene, bør et forhøyet nivå av UA være assosiert med bedre prognose, som faktisk kan bli funnet ved å Dziaman et al. viser forhøyede nivåer av UA går sammen med lengre overlevelsestid i pasienter med kolorektal kreft [16]. Men dette er i kontrast til våre funn, som i vårt studium en forhøyet før behandling UA nivået ble forbundet med en kortere OS. Dette avviket kan delvis forklares ved funn av Xu et al., Som fant opphopning av UA og MAP (mitogen-aktivert protein) kinase aktivering resulterer i økt MICA /B uttrykk etter kjemoterapi [32]. Når det gjelder resultatene av Xu et al., Er det tenkelig, at på grunn av forhøyede UA nivåer som resulterer av omgår tumorceller (hypoksi, tumor-mikromiljøet acidose) eller ikke-tumorøse grunner for forbehandling hyperurikemi (gikt, metabolsk Syndrom) inflammatorisk anti-svulst reaksjonen svakere. Dette vil gå sammen med funn av Fini et al., Som kunne vise hyperurikemi å være assosiert med forhøyet tumor forekomst og dødelighet [33]. Shin et al. demonstrert at høy serum UA nivåene var signifikant og uavhengig assosiert med kort overlevelse tid hos terminalt syke kreftpasienter [34]. Men vi kan heller spekulere om patofysiologiske bakgrunnen bak disse prognostiske funn av UA nivå ved diagnosetidspunktet fordi tilgjengelige data er i konflikt.
Dhankhar et al. funnet UA samt adenosindeaminase forhøyet hos pasienter med hode- og nakkekreft og nivåene ble observert å stige i høyere stadier [35]. Seeing UA som en markør bare reflekterer celleproliferasjon, økt cellefornyelsen og dermed purin katabolisme, viste UA nivå for å bli assosiert med høyere stadium eller klasse. Faktisk, i vår studie vi ikke kunne observere dette. Likevel kan vi vise at en forhøyet UA nivå går sammen med en vesentlig kortere kreft overlevelsestiden.
Basert på våre funn var den ikke-invasiv måling av UA nivå på tidspunktet for PC-diagnose synes å være en ny markør for enkelte pasients risikovurdering. I forhold til andre tumortyper den prognostiske verdi i daglig klinisk praksis av urinsyre er klart begrenset av sin relativt lave risikoforhold, og som et resultat av dårlig prognose av PC generelt. Men det kan være noen kliniske scenarier der flere prognostiske parametre er nyttige i raffinert risikovurderingen. En ekstra risikovurdering variable kan bidra til bedre individuell pasienter rådgivning. Andre, som romanen mer effektive regimer bli tilgjengelig for PC-pasienter, inkludert FOLFIRINOX diett eller gemcitabin /nab-paclitaxel, en ekstra prognostisk markør kan bidra til å avgjøre hvilke pasienter bør få en mer aggressiv, men også mer giftig behandling [36], [37]. Videre kan pasienten stratifisering i henhold til nye prognostiske faktorer bidra til å unngå seleksjonsskjevhet i kliniske studier, hvor misbalance i (ennå ukjent) prognostiske variabler kan føre til feiltolkning av behandlingsresultater.
Styrken ved denne studien er det store utvalgsstørrelsen og den lange oppfølgingsperioden. I tillegg gir UA nivå en lett og allment tilgjengelig, lav pris biomarkør. Likevel, på grunn av den retrospektive design av studien, vi kan ikke helt utelukke et utvalg skjevhet i vår studie kohort. Vår studie viser for første gang at et høyt UA nivå er en negativ prognostisk markør i PC-pasienter.
