Abstract
Bakgrunner
Basert på in vitro data og resultatene av en fersk medikament reposisjonering studien, ble enkelte medikamenter som er godkjent av FDA for behandling av en rekke ikke-maligne lidelser vist å ha anti-SCLC-aktivitet i prekliniske modeller. Målet med vår studie er å bekrefte om bruken av disse medikamentene er assosiert med overlevelse fordel.
Metoder
Fortløpende pasienter med patologisk bekreftet, stadium 4 SCLC ble analysert i denne retrospektive studien. Pasienter som ble foreskrevet statiner, aspirin, klomipramin (trisykliske antidepressiva, TCA), selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI), doxazosin eller prazosin (a1-adrenerge antagonister, ADRA1) ble identifisert
Resultater
Det var totalt 876 pasienter. Aspirin, statiner, SSRI, ADRA1, og TCA ble administrert med 138, 72, 20, 28, og 5 tilfeller, respektivt. En statistisk signifikant økning i median OS ble kun observert i statin-behandlede pasienter sammenlignet med de som ikke mottar noen av de nevnte medisiner (OS, 8,4 vs. 6,1 måneder respektivt; p = 0,002). Administreringen av SSRI, aspirin, og ADRA1 ikke resulterte i et statistisk signifikant fordel OS (median OS, 8,5, 6,8, og 6,0 måneder, henholdsvis). Den multivariate Cox modellen viste at, foruten alder og ECOG PS, strålebehandling var en selvstendig overlevelse prediktor (Hazard Ratio, 2,151, 95% konfidensintervall, 1,828 til 2,525; p 0,001).
Konklusjoner
Resultater av narkotika reposisjonering studier med kun prekliniske data eller et lite antall pasienter bør behandles med forsiktighet før påføring i klinikken. Våre data viser at strålebehandling ser ut til å være en uavhengig overlevelse prediktor i stadium 4 SCLC, derfor bekrefter resultatene fra andre prospektive og retrospektive studier
Citation. Lohinai Z, Dome P, Szilagyi Z, Ostoros G, Moldvay J , Hegedus B, et al. (2016) Fra Benk til Sengeside: Forsøk på å evaluere reposisjonering av narkotika i behandling av metastatisk småcellet lungekreft (SCLC). PLoS ONE 11 (1): e0144797. doi: 10,1371 /journal.pone.0144797
Redaktør: John D. Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, USA
mottatt: 30 juli 2015; Godkjent: 24 november 2015; Publisert: 06.01.2016
Copyright: © 2016 Lohinai et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Peter Dome er en mottaker av Janos Bolyai forskningsstipend av den ungarske Academy of Sciences. Zoltan Lohinai ble støttet av Lung Cancer Research stipend av den ungarske Society of Lunge 2015 og ESMO translasjonell Stipendiat 2015. finansiører hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet.
Konkurrerende interesser: GJW er konsulent for Pharma og Paradigm og er på Speakers «Bureau for Celgene, Pfizer, Quintiles, Amgen, Medscape, Merck, og Novartis. Andre forfattere erklærer ingen potensielle interessekonflikter. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Lungekreft er den hyppigst diagnostisert kreft over hele verden og er en ledende årsak til kreftdødelighet [1 ]. Viktigere, ungarerne har verdens høyeste dødelighet av lungekreft [2].
Småcellet lungekreft (SCLC) er en svært aggressiv nevroendokrin subtype, og står for 15% [1] av alle lungekrefttilfellene. Mens antall nye agenter og behandlingstilbud har markert økt i andre kreftformer, for SCLC, cellegift forblir den viktigste komponenten i omsorg og ingen ny klasse av systemisk behandling har inngått klinisk praksis i de siste tre tiårene [3]. Pasienter ofte har avansert stadium ved diagnose. Kirurgisk reseksjon for en pasient med avansert SCLC er sjelden prospektiv planlagt og serverer liten klinisk nytte [4]. Det er således en begrenset mengde av tumorvev tilgjengelige for molekylær analyse og translasjonell forskning. Derfor er det fortsatt et stort, udekket behov for nye strategier for legemiddelutvikling.
Drug reposisjonering som er identifikasjonen av gamle medikamenter for anvendelse i en ny indikasjon har nylig ført til en raskere og rimeligere legemiddelutvikling på grunn deres kjente dose og toksisitetsprofil [5]. Basert på in vitro og in vivo resultatene av en fersk systema narkotika reposisjonering bioinformatikk studier ble noen medisiner som er godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for behandling av en rekke ikke-maligne lidelser vist seg å ha anti-SCLC aktivitet i prekliniske modeller [ ,,,0],6]. Medikamentdosenivåer som viste anti-kreft-aktivitet var lik de som ble brukt i klinikken. Den bivirkningsprofil av to av disse midler, klomipramin og doxazosin, rettferdig bedre for de fleste kjemoterapi for SCLC. Clomipramin, trisykliske antidepressiva (TCA), har pleiotropiske effekter, slik som serotonin og noradrenalin-reopptakshemmende samt antagonisme av noen G-protein koblede reseptorer (GPCR), f.eks muskarin acethylcholine, histamin H1 og adrenerge a1 reseptorer) [7]. Doxazosin, en selektiv α1-adrenerge reseptor (ADRA1) antagonist, førte til redusert celle overlevelse og hemming av nedstrøms signal [6].
Den antidepressive fluoksetin, en selektiv serotonin reuptake inhibitor (SSRI), har vist Ca
2+ uavhengig apoptose i kreftceller [8] og virker ved serotonin vei på samme måte som den TCA, forstyrre autokrine overlevelsessignaler som involverer nevrotransmittere og deres GPCR [6, 9].
Statiner, som vanligvis brukes kolesterol- senkende midler i klinisk praksis, handling på Ras vei [10], har anti-proliferative, pro-apoptotiske, og anti-metastatiske virkninger i SCLC [11]. Statiner har blitt rapportert å redusere forekomsten av lungekreft og også øke overlevelsen av pasienter med lungekreft [12]. Anti-inflammatoriske og antiblodplate legemidler som aspirin kan spille en viktig rolle i å forebygge kreftrisiko og progresjon muligens av involvering av cyklooksygenase-2 i patogenesen av lungekreft [13].
Likevel, den kliniske relevansen av disse legemidler for behandling av metastatisk SCLC er fortsatt uklart. Målet med vår studie er å vurdere om bruken av disse medikamentene er assosiert med overlevelsesgevinst i et stort, godt definert kohort av metastatiske SCLC pasienter fra en enkelt institusjon.
Materialer og metoder
etikk Uttalelse
studien ble utført basert på de etiske normer fastsatt av Helsinki-deklarasjonen av World Medical Association og med samtykke fra nasjonalt nivå etisk komité (ungarsk vitenskapelig og forskningsetiske komité for Medical Research Council [ETT TUKEB]). Godkjenningsnummeret er 52614-4 /2013 /EKU. Pasient samtykke er ikke nødvendig og er ikke oppnådd for denne undersøkelsen angå retrospektiv studie av eksisterende data. Pasientene ble avidentifisert og kliniske opplysninger ble samlet. Pasientene kan ikke identifiseres enten direkte eller indirekte.
Studiepopulasjon
Fortløpende pasienter med cytologisk eller histologisk bekreftet, metastatisk (TanyNanyM1) SCLC evaluert ved National Koranyi Institute of Lunge mellom 2000-2013 ble analysert i denne retrospektive studien. Pasienter som ble foreskrevet statiner, aspirin, klomipramin, SSRI, doxazosin og prazosin ble identifisert. innsamlet informasjon inkludert resept av de ovennevnte medisiner, clinicopathological egenskaper (inkludert kjønn, alder, Eastern Cooperative Oncology Group funksjonstilstand [ECOG PS]), anvendt kjemo- og strålebehandling, og total overlevelse (OS). TNM stadium i henhold til Union for International Cancer Control (7th edition) [14], ECOG PS, og alder ble evaluert ved diagnosetidspunktet.
Behandling
Pasientene ble behandlet første linje med en platina-etoposid dublett diett eller med en kombinasjon av cyklofosfamid, epirubicin, og vinkristin (CEV). Strålebehandling (RT) inkludert thorax RT, profylaktisk kranial bestråling (PCI), eller hele hjernen strålebehandling (WBRT) ble administrert til utvalgte pasienter. Studien og alle behandlinger ble utført i samsvar med moderne NCCN retningslinjer.
statistiske metoder
OS ble beregnet fra tidspunktet for diagnose hos pasienter med metastatisk stadium IV sykdom, til døden eller siste tilgjengelige følge opp. Dato for siste oppfølging inkludert i denne analysen var 15 februar 2015. Pasientene ble gruppert etter foreskrevne medisiner og sammenlignet med de i kontrollgruppen (pasienter ikke på noen av de markerte medisiner). Kaplan-Meier-kurver og tosidige log-rank tester ble brukt for univariat overlevelse analyser. Alder ( 70 år vs ≥70 år) ble ansett som en kategorisk variabel. Den Cox modellen ble brukt for uni- og multivariate overlevelsesanalyser for å beregne hazard ratio (HR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (KI). For å løse problemet med multiple sammenligninger, ble Bonferroni korreksjon brukt. Dermed, med åtte konfunderende variabler (f.eks kjønn, alder, ECOG PS, RT, aspirin, statiner, SSRI, og ADRA1 [doxazosin og prazosin ble gruppert sammen siden begge er ADRA 1 antagonister]), p-verdier mindre enn 0,00625 ble ansett for å indikerer statistisk signifikans. Alle p-verdier var tosidig. Alle variabler med p-verdier mindre enn 0,00625 ble inkludert i multivariat analyse. For multivariate overlevelsesanalyser ble Cox regresjonsmodell justert for alder som en kategorisk variabel ( 70 år vs. ≥70 år), ECOG PS (0-1 vs 1), behandling med statiner, og RT. Metriske data er vist som median eller middelverdi og tilsvarende område eller, i tilfelle av OS, som median og tilsvarende 95% CI. Kliniske kjennetegn ved pasientene forskrevet statiner sammenlignet med kontrollgruppen eller RT kontra ikke-RT ble analysert av Chi-kvadrat test, mens aldre ble sammenliknet med t-test. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av PASW Statistikk 18,0 pakke (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Resultater
Pasient kliniske kjennetegn er vist i tabell 1 og S1 Table. Det var totalt 876 kaukasiske pasienter (508 menn og 368 kvinner) med en median alder på 61 år (fra 33-86). First-line platina-etoposid kjemoterapi og andre kjemoterapi ble gitt i 65% og 39,9% av tilfellene; henholdsvis. Median oppfølgingstid var 6,5 måneder (variasjon, 0-150 måneder) med 868 dødsfall av 876 pasienter. Aspirin, statiner, SSRI, ADRA1, og TCA ble foreskrevet i 138, 72, 20, 28 og 5 tilfeller; henholdsvis (S1 tabell). Statin og aspirin ble samtidig foreskrevet i 36 tilfeller (blant dem SSRI og ADRA1 ble også administrert i 2 og 4 tilfeller, henholdsvis), mens aspirin og SSRI eller ADRA1 ble samtidig foreskrevet i 1 og 5 tilfeller, henholdsvis. Kjønn, alder, ECOG PS, og ulike behandlinger ble testet for å forutsi OS.
Univariat analyse med Bonferroni korreksjon identifisert alder, ECOG PS, statin behandling, og strålebehandling som viktige prognostiske faktorer (figur 1 og 2, tabellene 2 og 3). Age 70 år (vs ≥70 år) tildeles en betydelig forbedret OS (p 0,001; figur 1A). Pasienter med ECOG PS 0-1 hadde signifikant bedre OS enn de presenterer med ECOG PS 1 (p 0,001; figur 1B). Blant medikamentene av forskjellige ikke-maligne lidelser, ble det observert en statistisk signifikant økning i OS i statinbehandlede foreskrevet pasienter når sammenlignet med dem som ikke foreskrevet noen av de nevnte medikamentene (median OS, 8,4 vs. 6,1 måneder, henholdsvis, p = 0,002, fig 2D, Bord 2 og 3)
(A) alder. 70 år vs. ≥70yrs (p = 0,001), (B) ECOG PS 0-1 vs. ECOG PS 1 (p 0,001), (C) male (vs. kvinne; p = 0,021), og (D) strålebehandling (RT) vs. pasienter som ikke behandles med RT (p . 0.001)
(A ) Aspirin (vs. kontroll, p = 0,225), (B) doxazosin og prazosin (vs. kontroll; p 0,479), (C) selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) (vs. kontroll, p = 0,195), (D ) statin behandling vs. kontroll (p = 0,002) og (E) klomipramin (trisykliske antidepressiva, TCA) vs. kontroll hadde ingen effekt på OS
(n = 876)
Neste, clinicopathological egenskapene ble sammenlignet i statin versus kontrollgruppen (S1 tabell). Pasienter med et statin resept hadde betydelig bedre ytelse status (ECOG PS 0-1, 76% vs. 63%, p = 0,03) og fikk betydelig mer første platinum etoposid terapi, PCI, og WBRT sammenlignet med kontrollgruppen (78 % vs. 61%, 13% vs. 2%, 33% vs. 19%; p-verdiene var under 0,001 i alle tilfeller). Resepter for statiner var signifikant assosiert med de pasientene som mottar 2
nd kjemoterapi sammenlignet med kontrollgruppen (53% vs. 39%, p = 0,025, Chi-kvadrat test, S2 tabell). I motsetning til behandling med andre klasser av narkotika var ikke hyppigere hos pasienter som får to
nd kjemoterapi.
Videre ble betydelig økt median OS observert hos pasienter fikk RT sammenlignet med de som ikke har fått RT (10,0 vs. 4,8 måneder, henholdsvis; p 0,001; figur 1D). I kontrast, gjorde bruk av SSRI, aspirin og ADRA1s ikke resultere i en statistisk signifikant OS nytte (median OS verdiene var 8,5, 6,8 og 6,0, henholdsvis (vs. 6,1 måneder i kontroller, Fig. 2) Median OS var .. 7.2 måneder i klomipramin gruppe i tillegg var det ingen signifikant forskjell i OS etter kjønn (figur 1C) den multivariate Cox modellen viste at foruten alder og ECOG PS, RT var et selvstendig overlevelse prediktor (HR, 2,151, 95% KI , 1,828 til 2,525; p 0,001;.. tabell 3)
Neste, clinicopathological egenskapene ble sammenlignet i RT kontra ikke-RT gruppen (tabell 1) Pasientene fikk RT hadde betydelig bedre ytelse status ( ECOG PS 0-1, 73% vs. 63%, p = 0,003, Tabell 1), hadde yngre alder (59 vs. 62 år, p 0,001; Tabell 1), og fikk betydelig mer platina-etoposid terapi (75% vs. 52%, henholdsvis; p 0,001; Tabell 1) sammenlignet med alle andre pasienter
Diskusjoner
i de siste tre tiårene, har ingen ny klasse av systemisk behandling inngikk klinisk praksis for. avansert SCLC. Derfor representerer vår studie en strategi for å vurdere en fersk systematisk narkotika reposisjonering bioinformatikk studier og annen FDA godkjente medisiner med preklinisk anti-SCLC aktivitet i en klinisk setting [6, 9, 10, 13]. Dette er en av de største analyser av et veldefinert metastatisk SCLC kohort med en langsiktig oppfølging. Vi analyserte om forskrivning av ulike medisiner var assosiert med overlevelsesfordel i en ungarsk kohort av pasienter, fra et område med høy forekomst av lungekreft [2].
I denne studien, blant rapportert standard prognostiske parametre, bare alder 70 år og ECOG PS 0-1 viste seg å være en uavhengig prognostisk faktor assosiert med lengre OS lignende som rapportert av andre [15]. Kvinnelige kjønn var ikke en uavhengig overlevelse prediktor [16]. Den økning i median OS forble signifikant i den multivariate analysen blant pasienter som mottok RT (foruten alder og ECOG PS). Men disse pasientene hadde betydelig bedre ytelse status (ECOG PS 0-1, 73% vs. 63%, p = 0,003, Tabell 1), var i gjennomsnitt yngre (59 vs. 62 år, p 0,001; Tabell 1), og fikk betydelig mer platina-etoposid terapi sammenlignet med de ikke på RT (75% vs. 52%, henholdsvis; p 0,001; Tabell 1). Til dags dato, økt OS for kjemoterapi i SCLC ble kun observert hos eldre pasienter [17]. De nyeste NCCN retningslinje versjon I. 2015 rapporter ingen bevis på overlegenhet blant førstelinjeledere kjemoterapeutika. Våre funn er i tråd med andre som viser at RT i SCLC er assosiert med overlevelse nytte [18, 19]. Median OS av pasientene i kontrollgruppen for medisiner som er oppført i metodedelen var 6,1 måneder, lavere enn OS fra tidligere publiserte data (7.1-9.4 måneder). Dette avviket er muligens på grunn av det faktum at vi inkluderte bare metastatiske pasienter (TanyNanyM1) i vår undersøkelse. «I univariat analyse, en statistisk signifikant økning i OS ble observert i statinbehandlede foreskrevet pasienter sammenlignet med kontrollgruppen (median OS , 8,4 vs. 6,1 måneder, henholdsvis; p = 0,002; figur 1C). Av notatet, gjorde denne forskjellen ikke være signifikant i den multivariate analysen når RT ble lagt til som en konfunderende variabel i Cox modell. Men i en fase 2-studie av 61 SCLC pasienter som fikk simvastatin i kombinasjon med irinotecan og cisplatin, ble det bedret overlevelse i storrøykere [16]. Videre prekliniske data i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) rapporterte at mTOR-avhengige, statin-indusert hemming av Akt fosforylering og kjernefysisk trans sensitizes celler til etoposid og andre cytostatika som støtter våre kliniske funn [20]. Dette er i tråd med en veldig fersk undersøkelse fra Irland, rapporterer at lungekreftpasienter foreskrevet simvastatin hadde redusert forekomst av kreft spesifikk dødelighet [12]. I motsetning til en fersk studie fant ingen beskyttende effekt av pravastatin og kjemoterapi sammenlignet med kjemoterapi alene SCLC pasienter [21]. Andre tidligere rapporter ikke var i stand til å demonstrere en statistisk signifikant overlevelsesgevinst [16, 22]
I gruppen av pasienter foreskrevet aspirin, var median OS ikke signifikant økt (6,8 vs. 6,1 måneder i kontroll, Fig. 2A ). Dette funnet er i tråd med en fersk narkotika reposisjonering bioinformatical studie som ikke identifiserer aspirin som kandidat narkotika med spådd effekt mot SCLC [6] eller en tidligere studie som fant ingen effekt av acetylsalisylsyre på tumorprogresjon [23]. En studie fra Polen i unilateral SCLC funnet en 1,5 ganger større sannsynlighet for å overleve hos pasienter som får ulike platehemmende legemidler, inkludert aspirin [24]. Dette avviket kan forklares med lavere stadium av sykdommen analysert i forhold til befolkningen vår.
Av notatet, basert på våre resultater og antall pasienter i undergrupper, var vi ikke i stand til å påvise noen signifikant overlevelsesgevinst med foreskrevet medisiner virker på GPCR som anses å være mest relevant i SCLC ved in vitro, in vivo, og i silikoaluminofosfater tilnærminger [6]. Med tanke på noen begrensninger i studien, verken selektive midler eller medisiner som virker på flere mål med de høyeste forventningene i effekt ut til å ha økt OS. SSRI viste ingen signifikant økning av median OS (vs. kontroll, 8,5 vs. 6,1 måneder, henholdsvis figur 2C). Vi identifiserte bare 5 pasienter i multitarget GPCR og monoamine Transporter blocker klomipramin gruppe (vs. kontroll, median OS, 7,2 vs. 6,1 måneder, henholdsvis figur 2E). Basert på denne begrensningen, var vi ikke i stand til å utføre en statistisk analyse, og derfor å trekke en sikker konklusjon. I en fersk fase IIa studie over andrelinje desipramin, det var rask tumorprogresjon og ingen klinisk nytte for fem pasienter med nevroendokrine svulster høy klasse [25, 26]. Etterforskerne hypotese at annen type TCA administreres kan ha ført til uharmoniske utfallet med prekliniske funn (imipramin, klomipramin). De nevrokognitive bivirkninger førte til intermitterende og tidlig seponering av behandlingene og nedleggelse av rettssaken.
Våre resultater viser at ADRA1 antagonister ikke synes å forbedre OS (median OS, 6,0 måneder (vs 6,1 måneder i kontroller )). Våre funn er i motsetning til in silico data som viste anti-SCLC-aktivitet [6]. Dette avviket er muligens forårsaket av den unike biologi, heterogenitet, og bredt spekter av neuroendokrine mønstre av SCLC. Andre grunner til å inkludere: forskjeller i kreftmikromiljøet, og administrasjonen og metabolismen av legemidlet in vivo forhold til menneskekroppen
På grunn av sin retrospektive naturen vår studie har flere begrensninger.. Vi var ikke i stand til å verifisere medisiner etterlevelse og varighet av bruk. I tillegg ble statiner foreskrevet oftere i løpet av de siste årene av denne studieperioden sammenfaller med forkant av den støttende onkologi omsorg, noe som kan ha bidratt til økt overlevelse for disse pasientene. Videre er det fortsatt uklart om et statin selv tildeler en mer godartet oppførsel av SCLC, reduserer kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, eller tilgang til minimalt invasive kardiologi prosedyrer som overlapper i løpet av tidsperioden med hyppigere statin forskrivning mønstre fører til bedret overlevelse. Videre vi ikke har data om klinisk depresjon, og dermed var vi ikke i stand til å bruke en mer passende kontrollgruppe (f.eks pasienter med ubehandlet depresjon) for pasienter på antidepressiva. Dette ville ha vært av spesiell interesse siden det er vel kjent at depresjon kan negativt påvirke kreftpasientens overlevelse [27]. Følgelig kan det tenkes at i vårt utvalg mulige overlevelsesgevinst forbundet med antidepressiva (TCA eller SSRI) behandling ble motvirket av depresjon i seg selv. Selv sammenlignet med kontrollgruppen OS verdier var også lengre tid for SSRI og TCA undergruppene, utvalgsstørrelsene var spesielt lite i disse to undergrupper, som også bør vurderes som en mulig begrensning. Til slutt, i forhold til kontrollgruppen en betydelig høyere andel av pasientene innen statin gruppen mottok RT (en behandlingsform resulterer i forlenget overlevelse i SCLC) som kan redusere gyldigheten av vår konklusjon på den positive effekten av statiner på overlevelse [18] [ ,,,0],19].
Forbedring av total overlevelse i SCLC er ekstremt vanskelig og har plaget narkotika utvikling for denne sykdommen. Det forklarer videre at grunnen til at ingen ny klasse av systemisk behandling har inngått klinisk praksis over flere tiår. Derfor og enda viktigere, adresser vår studie en viktig sak på en unik måte. Etter regnskap for flere begrensninger, blant dem den retrospektive natur vår studie, statiner synes å gi en statistisk signifikant overlevelsesgevinst i univariat analyse i metastatisk SCLC. Men i den multivariate innstillingen blant behandlinger bare RT ser ut til å være en uavhengig prognosticator for økt OS. Selvfølgelig er studier med potensielle design og riktig matchet kontrollpersoner som trengs for å bekrefte våre resultater på den reelle effekten av statin administrasjon på i løpet av SCLC. Andre klasser av medisiner som analyseres i denne studien ikke validere resultatene av prekliniske narkotika reposisjonering studier tidligere rapportert, noe som tyder på at resultatene av narkotika reposisjonering studier med kun prekliniske data eller et lite antall pasienter bør behandles med forsiktighet før påføring i klinikken.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Store clinicopathological kjennetegn ved pasientene fikk FDA-godkjente legemidler av ulike ikke-maligne lidelser rapportert å ha potensial anti-SCLC aktivitet.
Data som vises i parentes er kolonne prosenter.
ECOG PS
: Eastern Cooperative Oncology Group funksjonstilstand;
OS
: total overlevelse;
TCA
: trisykliske antidepressiva (klomipramin),
SSRI
: selektive serotoninreopptakshemmere;
CEV
: cyklofosfamid, epirubicin, vinkristin;
PCI
: profylaktisk kranial bestråling;
WBRT
: hele hjernen strålebehandling;
ADRA1
. Α1-adrenerge reseptor antagonister (eren doxazosin og prazosin)
doi: 10,1371 /journal.pone.0144797.s001 product: (PDF)
S2 Table. . Fordeling av normert studietid narkotika i henhold til de forskjellige linjene av cellegift *
SSRI
: selektive serotoninreopptakshemmere;
ADRA1
: α1-adrenerge reseptor antagonister (eren doxazosin og prazosin),
TCA
: trisykliske antidepressiva (klomipramin),
CHT
: kjemoterapi. Tosidige log-rank tester ble brukt for univariat overlevelse analyser. * Det var ingen data i tilfelle av 12 pasienter på kjemoterapi og 61 pasienter fikk best supportive care
doi:. 10,1371 /journal.pone.0144797.s002 product: (PDF)
Takk
forfatterne takke pasienter og kliniske team
forfatterne ble støttet av Lung Cancer Research stipend av den ungarske Society of Pneumonologi 2015 (ZL).; ESMO Translasjonsforskning Stipendiat 2015 (ZL); Janos Bolyai forskningsstipend av den ungarske Academy of Sciences (PD).
