Abstract
Bakgrunn
HIF-1α er en viktig regulator i tumorprogresjon og metastasering som reagerer på hypoksi. Mange studier har vist at hypoksi-induserbar factor1-α (HIF-1 a) polymorfismer er signifikant assosiert med cancer metastase, men resultatene er inkonsekvent. Vi gjennomførte en omfattende meta-analyse for å beregne assosiasjoner mellom HIF-1α C1772 T polymorfisme og kreft metastasering.
Metoder
Omfattende søk ble gjennomført på PubMed og EMBASE database. Femten studier ble inkludert i meta-analyse. Vi brukte OR og 95% KI for å vurdere sammenhengen mellom HIF-1α C1772T polymorfisme og kreft metastasering. Heterogenitet og publikasjonsskjevhet ble også vurdert av Q test,
Jeg
2, og trakt tomten.
Resultater
Helt, femten studier inkludert 1239 tilfeller med metastasis- positiv (M +) og 2711 tilfeller med metastase-negative (M-) ble utført i denne meta-analyse. Resultatene viste at HIF-1a C1772T polymorfisme var assosiert med økt risiko for kreft metastase (T-allelet vs C-allelet, OR = 1,36, 95% CI = 1,12 til 1,64; TT + TC vs. CC, OR = 1,39, 95% CI = 1,13 til 1,71; TT vs. TC + CC, OR = 1,93, 95% CI = 0,86 til 4,36). I subgruppeanalyser, de betydelige foreninger forble signifikant blant asiater, hvite og andre kreftformer i den dominerende modellen. Publikasjonsskjevhet ble ikke observert i analysen.
Konklusjoner
Våre resultater tyder på at HIF-1αC1772T polymorfisme T allel kan øke risikoen for kreft metastasering, som kan være en potensiell risikofaktor for kreft fremgang
Citation. Zhang Q, Chen Y, Zhang B, Shi B, Weng W, Chen Z, et al. (2013) hypoksi-induserbare Factor-1a Polymorfisme og risikoen for kreft metastase: A Meta-Analysis. PLoS ONE åtte (8): e70961. doi: 10,1371 /journal.pone.0070961
Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan
mottatt: 6 mai 2013; Godkjent: 24 juni 2013; Publisert: 28 august 2013
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Denne studien ble delvis støttet av Science Foundation Postdoktor i Jiangsu-provinsen (528), helse Institutt veiledning prosjekt i Jiangsu-provinsen (Z201201) , Program for utvikling av innovative Research team i First Affiliated Hospital of NJMU og prosjekt finansiert av Priority Academic Program Utvikling av Jiangsu høgskolerådet (JX10231801). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft metastasering er et fremskritt at kreftceller fortrenger fra det primære stedet å distansere nettsted hvor kreftcellene tilpasse seg en vev mikromiljøet og er den viktigste dødsårsaken hos kreftpasienter [1]. Utvikling av metastasering består av en rekke kompliserte trinn som involverer i immunologisk flukt, angiogenese, invasjon av lymph- og blodårer og så videre [2]. De molekylære mekanismene for angiogenese om kreft metastase har blitt knutepunkter i de siste årene. Nylig forskning av tumormetastaser har vært fokusert på hypoksisk tilstand. Hypoksi er en av de viktige mekanismer som induserer kreft metastase [3] – [6] og regulerer den metastatiske prosess ved metabolisme, angiogenese, medfødt immunitet, og stamceller induksjons [4]. Hypoksi-induserbar factor1α (HIF-1α) spiller en viktig rolle i veksten og metastasering av tumor. Foregående studie har vist at økt nivå av HIF-1α protein ble forbundet med lymfeknutemetastase og høy ondartet grad [7].
genetisk polymorfisme har vært ansett som den viktigste genetiske elementer som er involvert i forekomsten og utvikling av cancer [8]. HIF-1α C1772T (rs11549465) er en vanlig enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) som er lokalisert i exon 12 som resulterer i prolin til serin. Polymorfismen fremmer utvikling og progresjon av kreft ved å øke tettheten av kreft microvessel [9]. En rekke studier har vist at forholdet mellom HIF-1α C1772T polymorfisme og kreft metastase, men resultatene har vært uforenlige [29], [10] – [23]. Ingen meta-analyse er gjennomført for å undersøke disse foreningene så langt. For bedre å utforske de sammenslutninger av HIF-1α C1772T polymorfisme med kreft metastase, gjennomførte vi en meta-analyse for å samle inn og analysere publiserte data.
Materialer og metoder
Litteratur kilde og søkestrategi
de publiserte kasus-kontrollstudier som undersøkte sammenhengen mellom den HIF-1α C1772T polymorfisme og kreft metastase ble søkt på PubMed og EMBASE database (mellom 1 januar 2005 og 1 desember 2012). Søkeordene og begreper som brukes for dette søket var «HIF-1 eller hypoksi-induserbar faktor-1», «polymorfisme» OG «kreft». I tillegg ble referanser hentet publikasjoner også skjermet av hånd søkte. Studier som inngår i den aktuelle meta-analyse må oppfylle følgende inklusjonskriterier: (i) uavhengig case-kontroll design, (ii) evaluering av sammenhengen mellom HIF-1α C1772T polymorfisme og kreft metastase, og (iii) gir tilgjengelige genotype frekvens .
datauttrekk
To etterforskere uavhengig hentet data. Hvis dataene var annerledes, ble den tredje anmelder bedt om å sjekke før dataene var rett. For hver kvalifisert undersøkelse, vi samlet følgende informasjon: første forfatternavn, utgivelsesår, opprinnelsesland, krefttype, etnisitet av studiepopulasjonen, antall metastase positive (M +) og metastase negative (M-) tilfeller og genotyper. Kriteriene for metastase-positive (M +) og metastase-negative (M-) er avhengig av TNM [24]. Pasientene ble tildelt til metastase-positive (M +) avhengig av tilstedeværelsen av detekterbar lymfeknuter metastase eller fjernmetastaser ved tidspunktet for diagnose eller oppfølging, eller er tilordnet metastasis- negativ (M-). I en studie om lymfeknuter metastaser og fjernmetastaser ble begge undersøkt, valgte vi lymfeknuter metastaser som kriteriene i gjeldende meta-analyse.
Statistisk analyse
Styrken i sammenhengen mellom HIF-1α C1772 T og kreft metastase ble målt ved odds ratio (OR) og 95% sikker på intervall (CI). Påvirkningen av studiet størrelse av vurderte studier på resultatene ble vurdert av vekt. Den statistiske betydningen av den samlede OR ble bestemt ved hjelp av Z-test (
P
0,05 ble betraktet som signifikant). Den sammenslåtte OR ble først evaluert på allel (T-allelet vs. C allelet), og deretter på den dominerende modellen (TT + CT vs. CC) og recessiv modell (TT vs. CT + CC). Subgruppeanalyse ble også utført av etnisitet, krefttyper (hvis en krefttype inneholdt ett selvstudium, det ble slått sammen til «andre kreftformer» gruppe).
heterogenitet mellom ble vurdert av χ
2 studier -basert Q-test og
jeg
2. Hvis
P
0,05 av den Q-test viste en mangel på heterogenitet på tvers av utvalgte studier, en fast effekt-modell (Mantel-Haenszel metode) ble anvendt for meta-analyse. Ellers ble det tilfeldig effekt modellen (DerSimonian og Laird metoden). Trakt tomt og Egger lineære regresjon test ble brukt for å vurdere potensialet publikasjonsskjevhet. Alle statistiske analyser ble utført med Stata (versjon 11.0, USA), ved hjelp av tosidig
P
-verdier.
Resultater
Kjennetegn på studier
27 studier ble innhentet for å vurdere forholdet mellom HIF-1α C1772 T og kreft metastasering. Tolv av dem ble ekskludert (8 studier ble ekskludert for mangler av nøyaktig iscenesettelse, 4 studier uten genotype data). Til slutt, 15 artikler [29], [10] – [23] ble inkludert i meta-analyse (figur 1). Detalj egenskapene til utvalgte studier ble sammenfattet i tabell 1. Blant disse studiene var det 10 studier av asiater og 5 med kaukasiske. Alle studiene var case-kontrollstudier som inneholdt fire studier med brystkreft, to med tykktarmskreft og andre kreftformer gruppe. Som vist i tabell 1, ble 1239 tilfeller (M +) og 2711 (M-) tilfeller inkludert i studien.
Kvantitative data syntese
Vi har vurdert assosiasjoner mellom den HIF-1α C1772T polymorfisme og kreft metastasering. Totalt, når alle de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analysen, variant T-allelet betydelig økt risiko for kreft metastasering, sammenlignet med vill-type C-allelet (OR = 1,36, 95% CI = 1,12 til 1,64,
P
= 0,002,
P
heterogenitet = 0,17
jeg
2 = 25,9;. Figur 2. A), den dominerende modus (TT + CT vs. CC) viste at det var signifikant sammenheng mellom HIF-1α C1772 T og kreft metastase (OR = 1,39, 95% CI = 1,13 til 1,71,
P
= 0,002,
P
. heterogenitet = 0,27
jeg
2 = 16,8%; Figur 2. B). Signifikante sammenhenger ble ikke observert under recessive modellen (TT vs. CC + CT) (OR = 1,93, 95% CI = 0,86 til 4,36,
P
= 0,11,
P
. heterogenitet = 0,13
jeg
2 = 44%; Figur 2. C). Den sammenslåtte OR for C vs. T og TT /CT vs. CC indikerte at HIF-1a C1772T var signifikant assosiert med en økt risiko for kreft metastasering.
(A) C-allelet vs. T-allelet. (B) Den dominerende modellen. (C) Den recessive modell. En fast effekt-modell ble brukt. Rutene og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer sammendraget OR og 95% CI.
Under den dominerende modellen, subgruppeanalyse basert på krefttypen ble utført, signifikant sammenheng ble ikke funnet i tykktarmskreft og brystkreft, men en signifikant sammenheng i andre kreft ble observert. I stratifisert analyse av etnisitet, ble signifikante assosiasjoner observert blant asiater og hvite (tabell 2).
Tester for heterogenitet og følsomhet
Helt, ingen signifikant heterogenitet ble observert blant studier for sammenhengen mellom HIF-1α C1772 T polymorfisme og kreft metastase i den samlede analysen og stratifisert analyse av dominerende modellen. Den faste effekt-modell ble utført i meta-analysen. Enhver enkelt studie ble ikke funnet å endre den samlede OR kvalitativt ved sensitivitetsanalyse indikerte at denne meta-analysen er stabil.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonen favorisering av litteratur. Som vist i figur 3, har den form av trakten plottet avslørte ingen tegn på åpenbar asymmetri i alle sammenligningsmodeller. Også, resultatene av Egger test ikke viser noen tegn på publikasjonsskjevhet. (T vs C, t = -0,13,
P
= 0,900, 95% KI = -1.43-1.27 TT /TC vs. CC, t = 0.02,
P
= 0,983 , 95% CI = -1.23-1.26;. TT vs. TC /CC, t = -0,73,
P
= 0,519, 95% KI = -7.60-4.77)
Hvert punkt representerer en separat studie for den angitte foreningen.
Diskusjoner
den meta-analyse undersøker sammenhengen mellom HIF-1α C1772 T polymorfisme og kreft metastasering. Vi fant ut at variant T-allelet betydelig økt risiko for kreft metastasering.
Hypoksi-induserbar factor1α (HIF-1α) er en transkripsjonsfaktor ble først funnet som en regulator av nedsatt produksjon av erytropoietin (EPO) [25] . Det er en helix-loop-helix transkripsjonsfaktor som består av a og p-subenheter. HIF-1α underenhet reguleres av oksygentrykk og HIF-1 β blir konstitutivt uttrykt [6]. I normoksisk betingelser, blir HIF-1α hydroksylert ved bestemte prolinrester. Under hypoksiske betingelser blir HIF-1α indusert og kombinerer med β subenheten, fjerner deretter til kjernen og initierer gentranskripsjon [26], [27]. Den HIF-1α proteinet inneholder fem funksjonelle domener: enkel helix-loop-helix (bHLH), Per /Arnt /Sim (PAS), N-terminale (N-TAD), C-terminal (C-TAD), og oksygen- avhengig nedbrytnings (ODD) [28].
HIF-1α er overexpressed i regionale eller fjernmetastaser og uttrykkes også høyere i preneoplastiske og premaligne lesjoner, noe som indikerer at overekspresjon av HIF-1α kan forekomme svært tidlig i kreftutvikling som kan bli en potensiell biomarkør for å forutsi tumoren progress [29] og et godt mål for deteksjon av tumormetastase. HIF-1 aktiverer transkripsjon av et stort antall gener som for erytropoietin, vaskulær endotelial vekstfaktor, endotelin-1, nitric oxide synthase, heme oksygenase-1, og insulin-lignende vekstfaktor-2. Imidlertid er det uttrykk for vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) et vesentlig molekylær hendelse for tumorutvikling og metastase [30]. Det er kjent at HIF-1 induserer erytropoiese og angiogenese, og er også involvert i reguleringen av både vaskulær tonus og glukosemetabolismen [31]. Og HIF-1 transkripsjonen aktivitet er regulert av HIF-1α subenheten. Det var bevis indikerer at HIF-1 spiller en viktig rolle i progresjon av kreft og metastase [25], [30]. Høyere uttrykk nivåer av HIF-1α er rapportert i humane maligniteter inkludert tykktarm, bryst. HIF-1α polymorfisme C1772T i human ble først identifisert i nyrecellekreft hos pasienter som fører til aminosyresubstitusjoner i den N-TAD, men forskjellen i genotype Fordelingen ble ikke indikert mellom nyrecellekarsinom tilfeller og kontroller [32]. Det har blitt rapportert at C1772T polymorfisme T-allelet i HIF-1α representere høyere transkripsjonen aktivitet enn for villtype C-allelet under begge normoksisk og hypoksiske forhold [33]. Derfor kan nærværet av denne polymorfisme være forbundet med i kreftrisiko og kreft metastasering. Men studiene hadde kontroversielle konklusjoner. En meta-analyse har vist at HIF-1α C1772 T polymorfisme er signifikant assosiert med høyere risiko for kreft [34]. Målet med denne studien var å undersøke sammenhengen mellom HIF-1α C1772 T polymorfisme og kreft metastasering. I vår analyse har vi funnet at variant T-allelet betydelig økt risiko for metastasering. Videre foreninger var veldig stabil, som ikke endrer tilsynelatende når sensitivitetsanalyser ble utført. Resultatene indikerte at T-allelet er en potensiell risiko faktor i cancermetastase. Det var en signifikant sammenheng mellom HIF-1α C1772 T polymorfisme og kreft metastase under dominerende modellen, mens ingen sammenheng ble funnet i recessive modell. En mulig forklaring er at antall studier som undersøker TT genotypen separat er for liten. Resultatene kan også tyde på at heterozygote T har en sterkere effekt på et individs fenotype enn homozygot T. Det betyr at personer med CT genotype kan ha en høyere risiko for metastasering enn de med TT genotype. Videre større utvalg og godt designede studier bør utføres for å vitnesbyrd våre resultater.
For lagdel analyser basert på etnisitet og krefttyper. Det var et bevis for å vise at HIF-1α C1772T polymorfisme var signifikant assosiert med økt risiko for kreft metastasering blant asiatere og kaukasiere bare for dominant genetisk modell. Men ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom C1772T polymorfisme og kreft metastase i tykktarmskreft og brystkreft i henhold dominerende modellen. Videre studier med større utvalg er nødvendig for å validere. Kuwai et al. [35] viste at C1772T polymorfisme i HIF-1α er ikke tilknytning til progresjon og metastasering av tykktarmskreft, mens studiet av pasienter med ESCC har en strid resultat [16]. Det kan fordi C1772T har forskjellige verdier i ulike typer svulster. Den T /T genotype er sjeldne i vårt studium således fravær av sammenhengen mellom T /T og cancer metastase kan skyldes tilfeldigheter. Utvidet epidemiologiske studier vil være nødvendig for å fastslå om dette genotype er assosiert med kreft metastasering. Det er en tidligere grunnleggelsen rapportert at HIF-1α genetisk variant øker risikoen for brystkreft lymfeknutemetastase [18], som er konsistent med vår subgruppeanalyse. Det er sannsynlig at variasjoner i utvalgsstørrelsene kan forklare motstridende resultater.
Det er noen begrensninger og potensielle skjevheter som må bli anerkjent i vår meta-analyse. Først bare publiserte studier ble inkludert i våre studier, har mange upubliserte data blitt ignorert i analysen. Derfor potensielt publikasjonsskjevhet vil bli eksisterte i våre resultater, selv om de statistiske data ikke gjenspeiler det. For det andre, på grunn av mangler av detaljert analyse om alder, kjønn, røyking, drikking og så videre, kan de potensielle faktorer som påvirker våre resultater. For det tredje, antallet av de inkluderte studiene var ikke stor nok. Så statistisk styrke er svak til å vurdere sammenhengen mellom HIF-1a polymorfismer og metastaser, særlig i stratifisert analysene.
I sammendraget, vår meta-analyse avslører at HIF-1α C1772T polymorfisme kan øke risikoen for kreft metastasering. Selv om noen Resultatene av analysen er begrenset av det lille antall studier. Våre resultater tyder på at polymorfismen er en potensiell risiko faktor. Stor utvalgsstørrelse og godt designede studier er nødvendig for å vurdere våre funn.
