Abstract
Bakgrunn
Toll-like receptor 4 (TLR4) er en av de mest kjente TLR medlemmer uttrykt på overflaten av flere leukocytter og vev celler og har en nøkkelfunksjon i å oppdage patogen og fare-assosiert molekylære mønstre. Rollen til TLR4 i patofysiologien til en rekke aldersrelaterte sykdommer er også godt anerkjent, slik som prostata cancer (PCA).
TLR4
polymorfismer har vært knyttet til PCa risiko, men forholdet mellom
TLR4
genotyper og aggressiv PCa risiko har ikke blitt evaluert av noen systema.
Metoder
Vi utførte en systematisk oversikt og meta-analyse av kandidat-gen og genom-wide assosiasjonsstudier analyserer dette forholdet og inkludert eneste hvite befolkningen. Vurderer relevante kriterier, ble bare ni studier analysert i meta-analysen, inkludert 3,937 aggressive PCA og 7,382 kontroller.
Resultater
Ved hjelp av tilfeldig effekt-modell, ble ingen signifikant sammenheng funnet i ti
TLR4
SNPs rapportert av minst fire inkluderte studier under noen arv modell (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784, og rs1554973). Samlede anslag fra en annen ti
TLR4
SNPs rapportert av tre studier viste heller ingen signifikant sammenheng (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, og rs7045953). Meta-regresjon viste at studien typen var ikke en betydelig kilde til mellom-studie heterogenitet.
Konklusjoner
TLR4
polymorfismer var ikke signifikant assosiert med risiko for aggressive PCa.
Citation: Weng PH, Huang YL, Page JH, Chen JH, Xu J, Koutros S, et al. (2014) Polymorfisme av en medfødt immun Gene, Toll-like receptor 4, og aggressiv prostatakreft Risiko: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (10): e110569. doi: 10,1371 /journal.pone.0110569
Redaktør: Gang Han, Yale School of Public Health, USA
mottatt: May 22, 2014; Godkjent: 15 september 2014; Publisert: 31 oktober 2014
Copyright: © 2014 Weng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. Noen av detaljene (dvs .: frekvensene av variant operatører i saker og kontroller) som brukes for å gjennomføre denne meta-analysen ble oppnådd ved e-post til de opprinnelige forfatterne av den enkelte studier. Vi kan ikke distribuere disse opprinnelige dataene uten deres avtale. Leserne kan kontakte de aktuelle forfatterne av hver originale studier for å be de opprinnelige dataene
Finansiering:.. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Prostatakreft (PCA) er den vanligste kreftformen siden 1984, de hyppigst diagnostisert kreft, og den nest største årsaken til kreftrelaterte dødsfall i 2013 blant menn i USA [1]. Risikoen for PCa er relatert til familiens historie, rase og genetiske faktorer. Flere andre årsaker har blitt assosiert med patogenesen PCa, inklusive smittestoffer, kroniske ikke-infeksiøse, inflammatoriske sykdommer, kosthold, miljømessige carcinogener, ubalanse av kjønnshormon, fedme, og urin tilbakeløp [2] – [4]. Kronisk inflammasjon har vært knyttet til patogenesen av PCa i både epidemiologiske studier og molekylære patologiske undersøkelser [5], [6]. Spesielt har flere studier antydet at seksuelt overførbare infeksjoner kan være en risikofaktor for PCa gjennom forårsaker betennelse, selv om ikke alle studiene er konsistente [7], [8]. Kronisk betennelse synes å indusere prostata kreftutvikling og også fremme neoplastisk progresjon [9]. Videre er det flere veier å knytte betennelse og PCa er identifisert: en iboende en drevet av genetiske hendelser som forårsaker neoplasi, og en ytre ett drevet av inflammatoriske tilstander som disponerer for kreft [9]. Blant disse er eicosanoid veien aktiveres ved hjelp av cyklooksygenase 2 (COX-2) er blitt foreslått å være involvert i patogenesen av aggressive PCa av en nylig studie [10]. COX-2 er over-uttrykt i PCA tumorer og intensiteten av immunfarging ble korrelert med prostatatumor klasse [11]. Til tross for den tilgjengelige dokumentasjonen på seg rollen som den inflammatoriske respons ved PCA utbruddet og progresjon, forblir sammenhengen mellom genetiske varianter av medfødte immungener og risikoen for aggressiv PCa uklart.
Toll-like receptor 4 (TLR4) er en viktig patogen anerkjennelse reseptor som er involvert i gjenkjenning av lipopolysakkarid (LPS) fra Gram-negative bakterier og andre eksogene eller endogene ligander [12]. The TLR4 koder genet ligger på kromosom 9q32-Q33. Gjennom nukleær faktor kappa B (NF-kB), initierer TLR4 produksjon av proinflammatoriske cytokiner, slik som interleukin (IL) -1, IL-6 og tumor nekrose faktor-α (TNF-α) [13]. TLR4 formidler også signaliserer relatert til tumor celle invasjon, overlevelse, og metastase i ulike kreft [14], [15]. Dens aktivitet og funksjon synes å være modulert ved hjelp av genetiske variasjoner, hovedsakelig enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs). Mus med mangel eller mutasjon av TLR4 hadde en svakere inflammatorisk immunrespons mot virus, bakterier [16], [17], og protozoa [18] infeksjoner enn den til villtype-mus. Derfor variasjoner i
TLR4
genet kan endre signalisering av immunrespons, noe som igjen kan ha effekter på patogenesen av PCa.
Tre siste meta-analyser har utforsket sammenhengen mellom
TLR4
SNPs og PCa [19] – [21]. De rapporterte ikke-signifikante funn etter stratifisering av etnisitet. Men disse studiene fokusert sin oppmerksomhet på den samlede PCa og inneholdt ikke genom-wide assosiasjonsstudier (GWASs). I tillegg gjorde de ikke analysere sammenhengen mellom
TLR4
SNPs og aggressiv type PCa. Derfor gjennomførte vi en systematisk oversikt og meta-analyse av alle genetiske epidemiologiske foreningen studier som har vurdert forholdet mellom
TLR4
polymorfismer og risikoen for aggressiv PCa. Både kandidat-gen studier og GWASs ble inkludert. Den primære forskningsspørsmål er: (1) er det en sammenheng mellom
TLR4
SNPs og risikoen for aggressiv PCa og hvis så, hva er størrelsen på forholdet? (2) Hva er gyldigheten av bevis for sammenheng mellom
TLR4
polymorfismer og risikoen for aggressiv PCa?
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
utførelsen av hver enkelt studie ble tidligere godkjent av den respektive institusjon. Denne systema ble utført ved studienivå uten tilgang til individnivået data, og derfor Institutional Review Board godkjenning var ikke nødvendig. Informert samtykke ble innhentet fra hver deltaker før starten av hver enkelt studie.
Study Utvalg
Studien ble utført ved hjelp av forhåndsdefinerte forskning mål, søkestrategi, studere kriteriene, metoder for data ekstraksjon, og statistiske analyser. Relevante studier ble identifisert ved søk i MEDLINE (https://gateway.ovid.com/), EMBASE (https://www.embase.com), Science Citation Index (https://science.thomsonreuters.com/cgi- bin /jrnlst /jlsearch.cgi? PC = K), og omim (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) databaser for alle genetiske assosiasjonsstudier publisert før februar 2013, ved hjelp av kombinasjoner av den søkeord «toll-like receptor 4,» OR «toll-like receptor 4 genet» eller «
TLR
,» OR «
TLR
genet,» OR «
TLR4
, «OR»
TLR4
genet, «OG» prostatakreft, «OR» prostata svulster. «GWASs ble søkt med kombinasjoner av søkeordene» genome-wide forening studie, «OR» GWAS, «oG» prostatakreft, «OR» prostata svulster. «i tillegg har vi manuelt søkte referanselistene fra anmeldelser og originale artikler for å hente andre papirer som er relevante for emnet. Der det var overlapping i studien bestander av publiserte artikler, var bare den største studien inkluderte. Ingen språkbegrensninger ble plassert på litteratur søkestrategier. Upubliserte funn ble ikke identifisert.
Eksponerings Tiltak
Hoved eksponering variabler var
TLR4
genotyper som måles i blodet DNA-prøver fra menn i de respektive studiene. Denne meta-analysen oppsummeres
TLR4
SNPs som ble rapportert av minst tre inkluderte studiene. Fordi mange
TLR4
SNPs ble utforsket av to studier bare, og de respektive utvalgsstørrelser var små, ble disse SNPs ikke analysert i denne meta-analysen.
utfallsmål
resultatet tiltak var aggressiv PCa som angitt i Gleason ballen er større enn eller lik syv, eller TNM scene som er større enn eller lik T3b eller en hvilken som helst nodal involvering eller noen fjernmetastaser. Men noen inkluderte studiene utvidet denne definisjonen. Kontroller for aggressiv PCa er ideelt menn uten aggressive PCa valgt fra befolkningen i fare, selv om noen studier valgt kontroller fra menn uten screening for okkult PCa (tabell 1).
Data Extraction
Tre av oss (PH Weng, YL Huang, og YC Chen) uavhengig vurdert hvert publisert papir og ekstrahert relevant informasjon undersøke assosiasjoner mellom
TLR4
polymorfismer og risikoen for aggressiv PCa. Inter-observatør eventuelle forskjeller eksisterte, ble forlikt gjennom gruppediskusjon. For å basseng data fra ulike studier, valgte vi data fra hver studie basert på definisjonen for aggressive PCa i denne meta-analysen, som kan være litt forskjellig fra deres opprinnelige design. For GWASs som ikke rapporterer detaljert informasjon om
TLR4
, kontaktet vi etterforskerne å skaffe data om avanserte PCA teller og de tilsvarende
TLR4
genotyping frekvenser. For å unngå befolkningen lagdeling, ble denne meta-analysen begrenset til prøver tatt fra europeisk opphav. Vi evaluerte utvalgsskjevhet basert på i hvilken grad kontrollene er representant for «person-tid befolkning» som sakene ble samplet, og i hvilken grad sakene er et tilfeldig utvalg av det sistnevnte befolkningen.
Statistisk analyser
Meta-analyser ble utført for SNPs som ble rapportert av minst tre inkluderte studiene. De samlede odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) for sammenhengen mellom
TLR4
genotyper og risikoen for aggressiv PCa ble beregnet ved hjelp av tilfeldige effekter modeller. Tilfeldige effekter modeller er foretrukket å fast effekt modeller på grunn av forskjeller i studiedesign og studiepopulasjoner [22]. Å innlemme både innen-studie og mellom-studie variabilitet, brukte vi DerSimonian og Laird [23] tilfeldige effektmodeller til basseng estimatene på loggen eller fra hver enkelt studie (ujusterte for kovariater). Mellom-studie heterogenitet ble kvantifisert ved hjelp av I
2-statistikken [24], [25], noe som indikerer andelen av variasjonen på tvers av studier som skyldes heterogenitet. Tester av heterogenitet ble vurdert av en χ
2 statistikken. For å utforske arv modus for effekten av
TLR4
polymorfismer, evaluert vi følgende genotypen kontraster (hvor en og A betegne små og store alleler, henholdsvis): (1) en /a og a /kombinert versus A /A (dominerende modellen); (2) en /et i forhold til A /a og A /A kombinert (recessivt modell); (3) et /en i forhold til A /A og A /et i forhold til A /A (co-dominant modell); (4) tilveksten av en mindre allel (additiv modell). Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble vurdert gjennom χ
2 test. Vi gjorde ikke utføre haplotype analysen fordi ingen av de tidligere studier utført haplotype analyse spesifikk for disse SNPs. Fordi de fleste GWASs ikke justere for kovariater, denne meta-analysen rapporterte ujusterte samlede resultater.
For å vurdere tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet, vi undersøkte trakten tomten, ved å plotte gjensidige av standardfeilen for log OR versus loggen OR, for symmetri. Egger lineær regresjon test ble også utført for å vurdere trakt plott asymmetri [26]. Tilfeldige effekter meta-regresjon ble utført under dominerende modellen for å utforske mulige kilder til mellom-studie heterogenitet. Study type (kandidat-gen studier vs GWASs) var forhåndsspesifisert kovariat. Vi gjorde ikke utføre stratifisering analyse i henhold til forskjeller i kontroll og saksbehandling valg, fordi slike påvirkninger er komplekse og er vanligvis ikke enveis. Fordi tidligere studier viste høy samstemmighet tvers genotyping plattformer [27], lagdelanalyse ble ikke utført i henhold til denne kovariat. Analyser ble utført med Stata versjon 11.0 programvare (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Alle
P
verdiene var tosidig. Quanto program (https://hydra.usc.edu/gxe/) ble brukt for å vurdere statistisk styrke i foreningen mellom
TLR4
polymorfismer og aggressiv PCa.
Resultater
Kjennetegn på assosiasjonsstudier
Bruke forhåndsdefinerte søk metodikk vi hentet førti relevante publikasjoner (figur 1). Etter unntatt duplikater (n = 10), ble sytten studiene videre ekskludert på grunn av følgende årsaker: (1) ikke europeisk opphav (n = 5), (2) delvis overlappende populasjoner (n = 9), (3) manglende kontroller (n = 1) og (4) GWAS som ikke inkluderer
TLR4
gen (n = 2).
Førti studier ble anmeldt etter litteratursøk. Blant dem ble 31 studier ekskludert på grunn av dobbeltarbeid, rase annet enn hvite, og utilstrekkelige data. Totalt 9 studier ble inkludert for meta-analyse
Vi kontaktet forfatterne av de resterende 13 relevante studier for nødvendige detaljer, og forfatterne av tre av GWASs [28] -. [30] didn «t svare, og ble dermed ekskludert. En GWAS ble ekskludert fordi den ikke inneholder de opplysninger av PCa aggressivitet [31]. For studier som består av flere årskull (f.eks Lindstrom et al. [32]), vi prøvde å få data fra hver årsklasse og brukt den opprinnelige studien å representere hver årsklasse (f.eks, Chen et al. [33] for HPFS Dunggan et al. [34] for CAPS, og Yeager et al. [35] for PLCO). For CAPS studien, GWAS av Dunggan et al. [34] ble valgt i stedet for kandidaten-genet studie gjort av Zheng et al. [36] fordi det tidligere var sammensatt av aggressive PCA saker fra Zheng studie og evaluert flere SNPs. I sum ble ni studier inkludert for meta-analyse.
Totalt 3,937 aggressive PCA saker og 7,382 kontroller ble inkludert i dette arbeidet. Seks studiene var kandidat-gen studier [33], [37] – [41], og tre av dem ble GWASs [34], [35], [42]. Seks papirer studert amerikanske befolkninger [33], [35], [37] – [39], en studerte en svenske befolkningen [34], en studerte kombinasjonen av britiske og australske befolkningen [42], og en studert en italiensk befolkning [ ,,,0],40]. Detaljer om analyseres i denne meta-analysen studier ble oppsummert i tabell 1, inkludert førsteforfatter, årstall, type studie, avstamning, utvalgsstørrelse, kontroll utvalg, mulige kilder til utvalgsskjevhet, definisjon av PCa aggressivitet, genotyping metoder og . kvalitetskontroll
For sammenhengen mellom
TLR4
SNPs og aggressiv PCA syv studier evaluerte rs4986790 [33] – [35], [37], [39], [40], [ ,,,0],42]; fem studier undersøkte rs2149356 [33], [34], [37], [39], [41], rs11536889 [33], [34], [37], [39], [41], rs7873784 [33], [34], [37], [39], [41]; og fire studier utforsket rs2737191 [34], [35], [41], [42], rs1927914 [33], [34], [38], [39], rs10759932 [33], [34], [37] , [41], rs1927911 [33], [34], [38], [39], rs11536879 [34], [35], [38], [42], og rs1554973 [34], [35], [ ,,,0],41], [42].
allelfrekvenser av
TLR4
SNPs
Ten
TLR4
SNPs hadde blitt evaluert av minst fire inkluderte studier. De mindre allel frekvenser (MAF) mellom tilfellet og kontroller ble vist i tabell 2, sammen med test for HWE i kontrollene. Blant disse, er tre SNP’er plassert på 5′-utranslatert region (UTR, rs2737191, rs1927914 og rs10759932), tre er intronic SNP’er (rs1927911, rs11536879, og rs2149356), er en ikke-synonyme exonic SNP (rs4986790), og tre SNP’er er ligger på 3 «UTR (rs11536889, rs7873784, og rs1554973). En annen 10
TLR4
SNPs ble rapportert av 3 studier, inkludert en SNP ligger på promoter-regionen (rs10759930), en SNP ligger på 5’UTR (rs10116253), to intronic SNPs (rs11536869 og rs5030717), en non -synonymous exonic SNP (rs4986791), og fem SNPs ligger på 3 «UTR (rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, og rs7045953). Plasseringen av de utforsket SNPs (10 SNPs med ≥4 studier, 10 SNPs med 3 studier) er vist i figur 2. rs2149356, rs4986790 og rs7873784 i Chen studie og rs1927911 i Wang studie var ute av HWE (
P
= 0,01 til 0,03), men ble holdt i analysen fordi Hwe testene ikke var signifikant etter korrigering for flere tester.
Denne tomten ble generert av Locusview programmet. De uthevede eske SNPs var
TLR4
polymorfismer utforsket av minst fire studier. De resterende SNPs ble de rapportert av tre studier, omtalt i supplerende data.
Meta-Analysis
ble rapportert Denne meta-analyse i henhold til PRISMA sjekkliste [43 ] (Sjekkliste S1). Ved hjelp av tilfeldige effekter meta-analyse, ti
TLR4
SNPs (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784, og rs1444973) var ikke forbundet med risiko for aggressive PCa uansett arven modell som brukes (tabell 3, figur 3). Den meta-analyse ble også utført for ytterligere ti SNPs som ble rapportert av tre inkluderte studiene (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, og rs7045953) (tabell S1). Ingen av SNPs viste signifikant sammenheng med aggressiv PCa.
Odds ratio og vekter ble demonstrert for hver enkelt studie og for den samlede analysen, forutsatt en dominerende modellen. SNPs som ble vurdert av minst 4 studier ble vist her.
publikasjonsskjevhet
trakt tomter ble brukt for å vurdere forholdet mellom ti
TLR4
SNPs og aggressiv PCa (figur S1). Bruke Egger lineær regresjon test, ble mulig publikasjonsskjevhet funnet blant de inkluderte studiene på rs1554973 (Egger test
P
= 0,06). For de andre 9 SNPs,
P
verdier varierte 0,2 til 0,77.
Meta-regresjon
Tilfeldige effekter meta-regresjon ble utført i henhold dominerende modellen. Annen studie type (kandidat-gen studier vs. GWASs) var ikke en betydelig kilde til mellom-studie heterogenitet (
P
verdi varierte 0,15 til 0,79 for ti
TLR4
SNPs).
strøm Beregning
for folk i europeisk herkomst, gitt en MAF på 0,15 og α på 0,05, denne studien hadde over 95% styrke til å påvise en OR på 1,20 for 3,937 tilfeller og 7,382 kontroller.
Diskusjoner
Nylig hypotese noen forskere at PCa er resultatet av en kronisk inflammatorisk prosess [44]. Proliferativ inflammatorisk atrofi (PIA), foreslått som en potensiell forløper til PCa, forekommer hyppig i periferien av prostatakjertelen hvor PCa oppstår [5]. PIA lesjoner synes å være et resultat av forskjellige tilstander, inkludert infeksjoner, kroniske ikke-infeksiøse, inflammatoriske sykdommer, kostkreftfremkallende, fysiske traumer, ubalanse av kjønnshormon og urin tilbakeløp [9]. Kroniske infeksjoner kan bidra til PIA og fører til inntreden av PCa [45] – [47]. Flere medfødte inflammatoriske veier synes å være involvert. Blant disse, spiller TLR4 pathway en avgjørende rolle [48].
TLR4 gjenkjenner patogen-forbundet molekylære mønstre, dvs. LPS [46]. Skade-assosiert molekyl mønster molekylene kan også samvirke med TLR4, dvs. oksidert low-density lipoprotein (LDL) [49], et av de aterogene lipoproteiner forbundet med aterosklerose [50] og insulinresistens [51], [52]. Deres samspill fører til igangsetting av inflammatorisk respons via NF-kB (figur 4) [53]. TLR4 kan også fremme PCa utvikling gjennom å slippe inflammatoriske mediatorer. Sammenhenger mellom
TLR4
SNPs og PCa er kontrollert i flere studier, men uharmoniske data er rapportert. Imidlertid har forholdet mellom
TLR4
genotyper og aggressiv PCa risiko ikke blitt evaluert av noen systematiske. Dermed har vi foretatt en systematisk gjennomgang og meta-analyse av kandidat-genet studier og GWASs analysere dette forholdet, og begrenset til prøver tatt fra europeisk opphav.
TLR4 reseptorene er ansvarlig for godkjenning av bakteriell lipopolysakkarid (LPS) monomerer og delvis oksidert LDL (oLDL) på medfødte immunceller. LPS monomerer og oLDL bind til sider på protein, CD14. CD14 fremmer binding til disse ligander til TLR4-MD-2-komplekset, som signaliserer aktivering av nukleær faktor kappa B (NF-kB) pathway. NF-kB-produkter inn i kjernen og resultere i transkripsjon etterfulgt av produksjon av cytokiner og aktivering av flere inflammatoriske veier. Dette tallet ble tilpasset fra DeFranco et al. [48].
I dagens meta-analyse, ingen av de undersøkte
TLR4
SNPs var signifikant assosiert med risiko for aggressiv PCa under noen arv modell. Ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom
TLR4
SNPs (5’UTR: rs2737191, rs1927914 og rs10759932, intron: rs1927911, rs11536879 og rs2149356, ekson: rs4986790; 3’UTR: rs11536889, rs7873784, og rs1554973) og risikoen for aggressiv PCa i samleanalysen. De ikke-signifikante funn kan skyldes (1) unnlatelse av å justere for de konvensjonelle risikofaktorer for PCA f.eks familiehistorie med PCA (2) manglende evne til å vurdere innenfor befolkning heterogenitet eller geografisk variasjon, og (3) studerte
TLR4
SNPs kan være mer nært knyttet til ikke-aggressive PCa.
Tre siste meta-analyser evaluert assosiasjonen mellom
TLR4
SNPs og generell PCa. Jing et al. [19], inkludert fire kandidat-gen studier [33], [37], [39], [40], undersøkte to
TLR4
SNP’er (rs4986790 og rs4986791) og fant at rs4986790 viser en beskyttende effekt på generelle PCa henhold co-dominante og recessive modeller. Men var effekten ikke statistisk signifikant etter stratifisering av etnisitet. Et annet verk av Zhang et al. [20] undersøkte seks
TLR4
SNPs (rs1927914, rs4986790, rs4986791, rs11536889, rs1927911, rs2149356) og fant ikke signifikante assosiasjoner med generelle PCa. De sammenslåtte estimater av Zhang et al. ble hentet fra en asiatisk studie [54] og fire andre populasjoner av europeisk herkomst [33], [36], [39], [41], som kan bli forvirret av befolkningen lagdeling. Zhu et al. [21] undersøkte rs4986790 og rs4986791 og fant ingen signifikant sammenheng med overordnet PCa i fem bestander av europeisk herkomst [33], [36], [37], [39], [40]. Oppsummert våre funn på aggressiv PCa er i samsvar med tidligere meta-analyser på generell PCa. Vår studie hadde flere fordeler i forhold til forrige meta-analyser: (1) denne studien i tillegg inkluderte GWASs, mens tidligere meta-analyser inkludert kandidat-gen-studier bare [19] – [21], (2) denne studien fokusert på aggressiv PCA som er mer klinisk relevant, (3) denne studien var begrenset til populasjoner av europeisk herkomst å unngå befolkningen lagdeling, og (4) denne studien vurderes ytterligere 14 SNPs, som ikke ble rapportert i forrige meta-analyser.
Tidligere kandidat-gen studier og GWASs funnet inkonsekvente resultater for sammenhengen mellom
TLR4
polymorfismer og PCa risiko. Dette kan forklares med ulik etnisitet, innen-befolkningen heterogenitet, case og kontroll utvalg, gen-gen-interaksjoner og gen-miljø interaksjoner. Selv om de fleste av de aktuelle medisinske sentre var i «nedslagsfelt» området, Cheng og kolleger [37] brukte kontrollene fra medisinske sentre, som skiller seg fra kilden befolkningen i at ikke alle menn med potensial PCa ville gå til disse sentrene skal skjermes og diagnostisert.
Det var noen begrensninger i denne studien. En av dem er muligheten for publikasjonsskjevhet. Selv om trakt tomter ikke avsløre opplagt publikasjonsskjevhet blant de fleste av
TLR4
SNPs, den SNPs rapportert i denne studien var under påvirkning av publikasjonsskjevhet fordi bare SNPs utforsket i ≥3 studier ble inkludert. Vi klarte ikke å inkludere tre andre GWASs fordi forfatterne ikke svare på våre data forespørsel [28] – [30]. Etter eksklusjon av menn med afrikansk og asiatisk opphav, var det lite som tyder på at befolkningen lagdeling var en årsak til forvirrende. Selv om de inkluderte studiene ble utført separat i USA, Sverige, Italia, Storbritannia og Australia, en tidligere teoretisk beregning av genetiske case-control studier viste at ignorerer etnisitet blant ikke-spanske amerikanske kaukasiere med ancestries fra forskjellige europeiske land førte til favorisering av mindre enn 1% [55]. Sist, de inkluderte studiene brukte ulike genotyping tilnærminger, som kan være forbundet med ulike genotyping suksessrate og datakvalitet. Imidlertid er feil i genotype ventes å være liten, og således de resulterende skjevheter vil sannsynligvis være liten.
Denne studien hadde noen fordeler. Så langt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse på
TLR4
polymorfismer og aggressiv PCA som viser mer klinisk relevans. Alle de inkluderte studiene var rimelig godt designet epidemiologiske studier. Genotyping ble utført «blind» til sykdomsstatus og vurdering av aggressiv PCa ble utført «blind» for å genotypene. Denne studien hadde tilstrekkelig kraft ( 0,95) for å detektere en potensiell OR av aggressiv PCa forbundet med en SNP på 1,20. Denne studien presenterer den beste tilgjengelige kunnskapen om sammenhengen mellom
TLR4
polymorfismer og risikoen for aggressiv PCa.
I konklusjonen, denne studien fant at ingen av de undersøkte
TLR4
SNPs var signifikant assosiert med risiko for aggressiv PCa under noen arve. Kontroll utvalg, forskjellig opphav, liten statistisk styrke i noen studier, kan publikasjonsskjevhet, gen-gen og gen-miljø interaksjoner, forskjellige genotyping tilnærminger, og saker av flere tester bidra til inkonsistente funn i tidligere studier. Meta-regresjon viste at annen studie type (kandidat-gen studier vs. GWASs) var ikke en betydelig kilde til mellom-studie heterogenitet. Storskala og godt designede studier ved hjelp av populasjonsbaserte kontroller og flere studier i hver etnisk gruppe er nødvendig for å bekrefte våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Trakt tomt på
TLR4
SNPs. Trakt plottet viser publikasjonsskjevhet for hver studie (angitt som en prikk) utforsker forholdet mellom
TLR4
SNPs og aggressiv prostatakreft. SNPs rapportert av minst fire studier ble vist her
doi:. 10,1371 /journal.pone.0110569.s001 plakater (TIF)
Tabell S1.
Samlede estimerte ORS og 95% CI’er for foreningen av
TLR4
SNPs i aggressive PCa risiko
doi:. 10,1371 /journal.pone.0110569.s002 plakater (DOC)
sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0110569.s003 plakater (DOC)
Takk
Takk til Dr. Elizabeth Platz, som ga detaljert informasjon på aggressive PCa fra sin studie [39].
