Abstract
Lungekreft dødelighet etter eksponering for radon forfall produkter (RDP) blant 16,236 mannlige Eldorado uran arbeidere ble analysert. Mannlige arbeidstakere fra de Beaver og Port Radium uran gruver og Port Hope radium og uran raffineri og prosesseringsanlegg som først ble ansatt mellom 1932 og 1980 ble fulgt opp fra 1950 til 1999. Det ble observert totalt 618 lungekreftdødsfall. Analysen sammenlignet resultatene fra biologisk baserte to-trinns klonal ekspansjon (TSCE) modell til den empiriske skytende risiko modell. Den spontane klonal ekspansjon rate av pre-maligne celler ble redusert mot eldre aldersgrupper under forutsetninger av TSCE modell. Eksponering for RDP var assosiert med økt klonal ekspansjon hastighet under eksponering, men ikke etterpå. Økningen var sterkere for lavere eksponering priser. En strålings-induserte bystander effekten kan være en mulig forklaring for en slik eksponering respons. Resultater på skytende risiko ble sammenlignet med en lineær dose-respons-parametrisk overflødig risikomodell med oppnådd alder, tid siden eksponering og doserate som effekt ved. I alle modellene redusert overflødig relative risikoen med økende oppnådd alder, økende tid siden eksponering og økende eksponering rate. Store modell usikkerhet ble funnet spesielt for små eksponerings priser
Citation. Eidemüller M, Jacob P, Lane RSD, Frost SE, Zablotska LB (2012) Lung Cancer Mortality (1950-1999) blant Eldorado uran Arbeidere: En sammenligning av modeller av Karsinogenese og Empiriske Overflødig risikomodeller. PLoS ONE 7 (8): e41431. doi: 10,1371 /journal.pone.0041431
Editor: David L. McCormick, IIT Research Institute, USA
mottatt: 20 februar 2012; Godkjent: 25 juni 2012; Publisert: 24. august 2012 |
Copyright: © Eidemueller et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. The Oppdatert Eldorado Study ble støttet (delfinansiert) av den kanadiske Nuclear Safety Commission (CNSC), regjeringen i Saskatchewan, cameco Corporation og AREVA Resources Canada Inc. Alle data som sjekker, analyse, tolkning og rapportskriving ble gjort uavhengig av gruveselskapene, som ikke hadde noen del i alle aspekter av arbeidet til den vitenskapelige team av denne studien. Den CNSC fungerte som prosjektkoordinator så alt arbeidet ble koordinert gjennom CNSC. Den nåværende prosjekt (TSCE modell) fikk ekstra midler fra CNSC Forskning og Support Program. Det aktuelle prosjektet mottatt støtte fra det europeiske Network of Excellence DoReMi (Low Dose Forskning mot Tverr Integration) under tilskuddsavtalen no. 249689. De bevilgende myndighet hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Finansiering ble mottatt fra gruveselskapene Cameco Corporation og AREVA Resources Canada Inc. SF er en uavhengig konsulent og er assosiert med Frost Frost Consultants, Saskatoon. Han er en pensjonert Eldorado ansatt. Alle midler fra gruveselskapene ble gitt til CNSC Research Support Program (RSP). Alle forskningsaktiviteter kreves godkjenning av en intern RSP komité. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer, som beskrevet på nettet i veiledningen for forfattere ..
Innledning
Radon forfall produkter (RDP) er en av de mest studerte kreftfremkallende i strålings epidemiologi [1] – [4]. Epidemiologiske studier, hovedsakelig av underjordiske gruvearbeidere, viser økning i kreftrisiko lunge fra eksponering for RDP men lite bevis for en økning i noen annen sykdom [5]. Tidlige uran gruvearbeidere ble utsatt for svært høye nivåer av RDP. Gjennomføringen av ulike stråleverntiltak i løpet av årene har redusert eksponering i dagens gruver. Studiet av kreftrisiko i oppdaterte miner kohorter har vært gjenstand for intens jobbing de siste årene [6] – [13] og har ytterligere forbedret vår forståelse av RDP lungekreftrisiko og deres modifikatorer [5]. Dette arbeidet er viktig for å sikre dagens strålevern programmer effektivt beskytte dagens uran arbeidere.
Den nåværende arbeid tar for lungekreft dødsrisiko etter eksponering for RDP i Eldorado kohort. Den opprinnelige Eldorado kohort omfatter arbeidstakere fra de Beaver og Port Radium gruver som opprinnelig ble fulgt opp fram til slutten av 1980 [14] – [16]. Nylig kohorten informasjonen ble vesentlig forbedret, dosimetri forbedret og utvidet, og oppfølgingen forlenget til utgangen av 1999. I tillegg ble en gruppe arbeidere fra Port Hope radium og uran raffineriet og prosessanlegg inkludert i analysen [ ,,,0],6].
analysen er utført med to-trinns klonal ekspansjon (TSCE) [17], [18] og empiriske overflødig relativ risiko (ERR) modeller. Den TSCE modellen antar at nøkkel prosesser som er nødvendige for å omdanne en frisk celle til en kreftcelle kan reduseres til to grunnleggende trinn og har blitt brukt med hell på mange radio-epidemiologiske datasett, som blant annet datasett for lungekreft [19] – [21 ]. Modeller av karsinogenese ta opp de viktigste biologiske prosesser, og det er mulig å undersøke effekten av stråling på forskjellige stadier av kreftutvikling. Mulige uttrykk for biologiske mekanismer, slik som genomisk ustabilitet, bystander effekter eller lav dose overfølsomhet kan analyseres i epidemiologiske kohort datasett [22] – [24]. Resultatene er sammenlignet med to forskjellige ERR modeller (den Beir VI og en parametrisk modell). RDP risikoen avhenger sterkt av flere modifikatorer (oppnådd alder, tid siden eksponering og RDP eksponering hastighet) [5] og virkningen av disse modifikatorer på stråling risiko vurderes. Gjenstander som oppstår ved bruk av bare én modell er identifisert og modell usikkerhet er anslått.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
protolegges for etikk godkjenning identifisert som for denne studien individuelt samtykke ville ikke søkes. Den personlige informasjonen som samles inn i denne studien var beskyttet under Nuclear Safety loven Privacy Act, statistikkloven og en Memorandum of Understanding mellom det kanadiske Nuclear Safety Commission og Health Canada. Studien ble godkjent av Health Canada etiske komiteer og Institutional Review Board Services på det grunnlaget.
Institutional Review Board og Health Canada forskningsetiske Board både likedannet Tri-rådet Policy Statement på etisk atferd for forskning Involvering mennesker. Eldorado protokollen oppfylt vilkårene i artikkel 3.7 (endring av tillatelse i minimal risiko forskning) og artikkel 5.5 (samtykke og sekundær bruk av identifiserende informasjon for forskningsformål) i Tri-rådet for personvern.
studiekohorten
Potensielle forsøkspersonene kom fra personell poster som tilbys av gruver og prosesserings nettsteder som drives av Eldorado Nuclear Ltd. fleste arbeidere ble uran gruvearbeidere og møllearbeidere ansatt i to mine nettsteder i Canada (Port Radium, Northwest Territories, og Beaver , Saskatchewan), arbeidstakere ansatt på radium og uran raffinering og prosessanlegg (Port Hope, Ontario), og et lite antall arbeidstakere ansatt i «andre steder» inkludert hovedkontor, luftfart, forskning og utvikling, og leting. For inkludering i studien, arbeiderne måtte være ansatt ved en av Eldorado fasiliteter en gang mellom 1932 og 1980, ansatt i alderen 15-75 år, hadde sin siste kontakten etter 1940 (se nedenfor), og var i live ved starten av oppfølging i 1950. Arbeiderne ble fulgt opp til utgangen av 1999.
den nominelle roll-fil, som inneholder 19,855 personer, ble knyttet til den kanadiske Mortality Database (CMDB) 1940-1999 via sannsynlighets posten kobling ved Statistisk Canada. CMDB inneholder registreringer av alle dødsfall er registrert i Canada av alle provinser og territorier og de frivillig rapporterte dødsfall av kanadiske beboere som skjer i USA. Fra 1940 til 1949 CMDB ikke inneholder dødsårsak, bare faktum av døden. Denne informasjonen ble brukt til dødsklaringer 1940-1949 og avdøde personer ble eliminert fra videre analyse. Den endelige kohorten for dødelighet analyse besto av 17,660 pasienter (88,9% av den opprinnelige kohorten). Kun 8% av arbeiderne var kvinner; derfor analysen ble begrenset til 16,236 mannlige arbeidstakere med 618 lungekreftdødsfall. For ytterligere informasjon, se ref. [6].
Selv om den nåværende arbeid konsentrerer seg om dødelighet, vi også sjekket risikomodeller mot forekomsten av data fra 15,360 mannlige arbeidere med 626 lungekreft tilfeller og en oppfølging 1969-1999 [6] . Siden resultatene av dødelighet og kreftforekomst strålerisikoen var lik, vil vi bare kommentere noen små forskjeller i insidensen resultater.
Årlig individuelle RDP eksponeringer ble estimert fra WL målinger tilgjengelige for hver arbeidsplass og andelen tid brukt på hver arbeidsplass med ansatte i hvert yrke, med noen justering for sesong min ventilasjonsrater (Port Radium). Sparsommelig måledata, spesielt i de tidlige årene av drift, ble forsterket av eksponering modellering (se ref. [6]). I tillegg til RDP eksponeringer, gamma doser var også tilgjengelig for alle kohort fag. Gamma-ray doser ikke har en effekt på risikoen for lungekreft [6] så ikke var inkludert i den totale dosen som brukes i dagens analyse.
TSCE modell for kreftutvikling
TSCE modellen forutsettes her å inkludere et mangfold av cellulære prosesser for forskjellige typer av celler i sin effektive parameterne. Parametrene karakteriserer tidsskala for et initieringskodon prosess, klonal vekst (fremming) av pre-maligne celler, og omforming til en kreftcelle som fører etter en forsinkelsestid for å kreftdødsfall [24] (fig. 1).
i det første trinnet, kalt
initiering
, et sunt stilk eller stamcelle kan oppleve flere genetiske eller epigenetiske hendelser som vil resultere i en mellom celle med en vekstfordel. Denne prosessen skjer med en effektiv oppstart hastighet der er personens alder. De mellomliggende cellene dele med hastighet og differensiere eller inaktiveres på rate. En primær mellom celle sammen med sine dattercellene danner en klone av mellomliggende celler. Prosessen med klonal vekst av mellomliggende celler kalles
opprykk
. I et andre trinn, kalt
transformasjon
, disse mellomliggende celler kan regne med at omdanningshastighet for slike maligne celler som fører til kreft død etter en gitt forsinkelsestid.
Montering av fare for lungekreft dødelighet i henhold til TSCE modell for å epidemiologiske data tillater bestemmelse av modellparameterne, bortsett fra en parameter som kan velges fritt [25]. Kjennskap til den ubestemte parameter ville tillate beregning av antallet og størrelsesfordelingen av mellomliggende kloner. Å velge omdanningshastighet ved fødselen som en ubestemt parameter, kan man definere tre parametere i en alder: er proporsjonal med initiering hastighet der er antallet sunne stilk eller progenitorceller, gir frekvensen av klonal ekspansjon og er proporsjonal med divisjon hastighet [ ,,,0],26].
En god beskrivelse av grunnlinjen (dvs. lungekreft dødsrisiko i fravær av stråling) ble funnet for og være uavhengig av alder, og klonal ekspansjon hastigheten avtar med alderen. To betydelige confounders ble identifisert: ansettelsestid (mindre eller mer enn 6 måneder), og et fødselsår effekt. (1) der er en for arbeidere som jobbet mer enn 6 måneder
Som kjent fra tidligere studier av radon eller plutonium indusert kreftrisiko lunge med modeller av kreftutvikling [20], [21], har alfastråling en sterk effekt på kampanjen hastighet. Vi kunne bekrefte dette funnet i denne studien og undersøkt lineær, lineær-kvadratiske, eksponentiell eller strøm former for doserespons. Den beste modellen funnet inkluderte en utjevning pluss en lineær sikt, (2) der er den mottatte RDP eksponeringshastighet på WLM /år og representerer styrken av strålingen handling; for lite fremme hastigheten er. Dataene ble sjekket for ekstra stråling effekter på innvielses eller transformasjons priser, men ingen signifikant tilleggseffekt ble funnet.
Som beskrevet andre steder [26], kan TSCE modellen løses trinnvis analytisk [27]. Parameter distribusjoner blir så optimalisert ved en maksimal sannsynlighet passform. For beregninger av konfidensintervallene risiko mengder, har 10.000 Monte Carlo erkjennelser fra parameterfordelingene blitt simulert, tar parameter korrelasjoner i betraktning.
Overflødig relativ risikomodell
For baseline rente, en standardparameterform (f.eks ref. [28]) ble anvendt for å beskrive det fare for en person i en alder, (3) der er den akkumulerte tids ligget RDP eksponering i WLM og er overskudd i forhold risiko per dose som kan være avhengig av flere stråling modifikatorer. Som for TSCE modellen, er en betydelig baseline confounder introdusert for personer som har jobbet mindre enn 6 måneder (65% økning i risiko), med for folk med lengre arbeidstid.
Viktig stråling risiko modifikatorer oppnås alder, tid siden eksponering og eksponeringshastighet (eller alternativt eksponering varighet), som ble bekreftet for Eldorado kullet med Beir VI modellen [5], [6]. I denne studien ble data analysert med Beir VI eksponering-age-konsentrasjon modell [5], ved hjelp av grunnlinjen for eq. (3), inkludert oppnås alder, tid siden eksponering og eksponeringshastighet som ikke-parametriske variabler. For hver modifiseringsmiddel undersøkte vi risikoen i mer detalj ved å velge forskjellige intervaller og fant at risikoen jevnt og stadig avtok med økende alder oppnådd, økende tid siden eksponering og økende eksponering hastighet. For å finne en mer effektiv måte å beskrive risikoen for lungekreft vi derfor testet parametriske funksjoner inkludert lineære, lineær-kvadratiske, eksponentiell og makt avhengigheter. Den beste beskrivelsen ble oppnådd med en lineær reduksjon av oppnådd alder og en eksponentiell reduksjon i tid, siden eksponering og bety RDP eksponeringshastighet, blir de fleste lungekreft dødsfall observert omkring 65 år; er basert på den tid da bety eksponering, som er definert ved eksponering veide gjennomsnittet, og gir en god tilnærmelse til en alder hvor den største delen av eksponeringen er mottatt.
Sammenlignet med de Beir VI modellene dette parametrisering har følgende fordeler:
det er mer effektivt når det gjelder kvalitet-of-fit kriterier, det vil si, den har en lavere verdi av Akaike informasjon kriterium (AIC) på grunn av den mye mindre antall parametere .
Siden hver modifiserende middel er det bare én parameter parameterverdiene kan bestemmes med en forholdsvis liten feil. For de ikke-parametrisk Beir VI modell mange parametre har bare lite empirisk støtte fra dataene, noe som resulterer i store usikkerheter for parametrene med store sammenhenger.
Den eksponering-respons parameter i Beir VI modellen (tilsvarende i . eq (4)) evalueres for oppnådd alder under 55 år, for eksponerings priser under 0,5 WL – og tilsvarende lav total eksponering – og tid siden eksponering mellom 5 og 14 år. For disse aldre og eksponeringer er det svært få stråleinduserte dødsfall, noe som resulterer i store usikkerhets grensene for denne parameteren. Bruke som en global faktor, er denne usikkerheten overføres til de andre parametrene selv i eksponeringen varierer hvor risikoestimater er godt støttet av dataene.
Endringen av risiko med modifikatorer mer synlig og identifiseres.
parameter~~POS=TRUNC verdiene~~POS=HEADCOMP bør være mer kompatible mellom ulike årskull på grunn av sin mindre usikkerhet og dermed bør tillate mer konsekvent risiko spådommer.
dataene ble analysert både med individuelle maksimum likelihood metoder som ble gjort for TSCE modeller og med Poisson regresjon etter stratifisering med svært like resultater. For et bedre forhold til de TSCE modeller resultatene fra den enkelte sannsynligheten passform presenteres.
Resultater
Som i ref. [6] en forsinkelsestid på 5 år ble brukt til ERR modellene. Den beste avvik var rundt fem år for TSCE modellen så lag tid ble fastsatt til 5 år for alle modeller. Den 10 år lag tid hadde et avvik på 41,8 poeng høyere i TSCE modellen og 45,4 poeng høyere i ERR modellen og dermed var veldig sterkt disfavørisert.
Folk som har jobbet mindre enn 6 måneder ble funnet å ha en høyere utgangsrisikoen, muligens på grunn av dårligere generell helse [29]. Lungekreft risikoen var høyere for arbeidstakere født i tidligere tider (ca 20% for hvert tiår).
I fig. 2 (øvre panel), er det fare gitt for TSCE og ERR modeller sammen med faren for dødsfall ble observert (i 5 års intervaller med standardavvik). Begge modellene omtrentlige fare rimelig godt over hele aldersgruppe med unntak av den høyeste datapunkt. I aldersgruppen mellom 50-65 år TSCE modellen passer fare litt bedre enn ERR modell. I den foretrukne TSCE modellen klonal vekst av mellomliggende cellene reduseres for alderen 55 år (nedre panel). En modell versjon med en konstant klonal vekst er ikke i stand til å beskrive den observerte nedgangen i fare etter fylte 75. Denne effekten er svært viktig som reduksjon av klonal vekst for eldre aldersgrupper forbedrer avvik ved 43,6 poeng med 2 flere parametre (p = )
Øvre panel. Sammenligning av observerte fare med standardavvik til TSCE og ERR modeller. Nedre panel: med og uten reduksjon av klonal vekst etter 55 år
Tabell 1 sammenligner TSCE og parametrisk ERR modell av antall parametre, avvik og AIC. Den TSCE modellen har 7 utgangsverdier: de tre grunnleggende parametere, og, og så vel som grunnlags confounders,,,, og i en alder av 55 år som klippepunktet for. Sammenlignet med den parametriske ERR modell har Beir VI modell samme antall utgangsverdier, men 11 strålings parametre med et avvik av 8320,2 og en AIC verdi på 8350,2. Tabellen viser også verdiene av stråleparameterne for TSCE og parametrisk modell ERR. For Beir VI parameterverdiene henvises det til ref. [6]. Selv om enkelte Beir VI parametere av den aktuelle analysen er forskjellig fra ref. [6], som var basert på en lagdelt grunnlinje, er dette hovedsakelig på grunn av de store korrelasjoner mellom de parametere som er diskutert ovenfor. estimater risiko, å være et produkt av flere parametere, er svært like i begge analysene. For parametrisk ERR modellen også en alder eksponering modifier ble testet, men ingen alder ved eksponering effekt ble sett.
Den beste avvik (og AIC) er funnet for TSCE modell. Den avvik er lavere med 43 poeng i forhold til parametrisk ERR modell med 2 parametre mer. Den avvik av Beir VI modellen er 6,9 poeng lavere enn parametrisk ERR-modellen, men med 7 parametre mer og stor usikkerhet i de enkelte stråling parametere.
For å sjekke om den nedre avvik av TSCE modellen stammer hovedsakelig fra grunnlinjen eller stråling beskrivelsen vi gjennomført to tester: Først vi montert en baseline-modellen til arbeidstakere med en total eksponering under 5 WLM. De avvik av TSCE og ERR modellene var nesten lik. For det andre, vi brukte den fulle modellen passer med alle arbeidstakere, holdt utgangsverdier konstant og sette alle stråling parametere til null. Dermed økte avvik ved 368 poeng for TSCE modell, 356 poeng for den parametriske ERR modellen, og 363 poeng for Beir VI modell. Siden strålings effekten er sterkere i den TSCE modellen, også denne andre testen viser at den nedre avviks av TSCE modellen ikke bare basert på en bedre referanse beskrivelse.
Den heltrukne linje i fig. 3 viser klonal ekspansjon hastighet som en funksjon av den årlige eksponering sats i henhold til eq. (2). Økningen på er sterkest for små eksponerings priser før om 20 WLM /år. Over denne verdien øker hovedsakelig lineært med. Dette ble bekreftet ved testing av ulike funksjonsformer. En tilpasning av en modell versjon med konstante verdier av klonal ekspansjon rate i forskjellige eksponering rente intervaller bekrefter denne formen for dose-respons. Ved hjelp av en enkel lineær form for eksponering hastighet avhengighet, den avvik var 61,1 poeng høyere og dermed svært mye disfavørisert. Det bør være oppmerksom på at denne oppførselen av modellen parameter kanskje ikke samsvarer med reelle klonal ekspansjon som bare kunne bekreftes av strålebiologisk eksperimenter.
av TSCE modellen som en funksjon av årlig eksponering rente fra ekv. (2). Til sammenligning også passer fra intervaller med ett standardavvik og fra en modell med en enkel lineær form for eksponering hastighet avhengighet er inkludert.
Tabell 2 viser predikerte og observerte fordelingen av lungekreft dødsfall etter eksponeringskategorier for TSCE modellen og parametrisk ERR modell. Resultatene fra Beir VI modellen er svært nær den parametrisk ERR modell. Modellen spådommer i de ulike eksponeringskategorier er ganske like og sammenligne godt til de observerte dødsfall.
Siden stråling risikoen for en arbeidstaker avhenger sterkt på sin eksponering mønster (dvs. effekt modifikatorer), det er ikke meningsfullt å beregne en kohort overskudds relativ risiko ved gjennomsnitt over alle arbeidstakere. I stedet, vi utforske oppførselen til med oppnådd alder etter eksponeringer av 50 og 500 WLM som ble mottatt rundt 30 år for varigheten av 2 og 5 år, med start i alderen 29 og 27,5 år, henholdsvis. Disse verdiene tilsvarer typiske eksponeringsscenarier i kohorten og dermed resultatene bør være godt støttet av dataene. Resultatene er vist i fig. 4 for aldersgruppen 50-80 år der de fleste (ca. 90%) av lungekrefttilfellene inntraff.
Eksponeringen ble mottatt rundt 30 år for varigheten av 2 og 5 år, grenser til 68% usikkerhet for den TSCE modellen vises.
i alle modellene, de avtar betydelig med oppnådd alder. For en varighet på eksponering på 5 år, er det høyere enn for 2 år. Også risikoen i øvre panel for 50 WLM er systematisk høyere enn i nedre panel for 500 WLM for samme varighet av eksponeringen.
For parametrisk ERR modell, lavere eksponering priser føre til en betydelig høyere risiko bare dersom eksponeringen hastigheten er stor. Mens i det øvre panelet risikoen for 2 og 5 år er nesten identiske, i nedre panel for eksponerings priser av 100 og 250 WLM /år er det en klar forskjell. Den TSCE og Beir VI modell, derimot, allerede viser en signifikant invers doserate effekt for lav eksponering.
68% usikkerhetsintervaller for TSCE modellen er vist i figuren, basert på statistisk usikkerhet av parameterverdiene, inkludert deres korrelasjoner (68% CI i stedet for den 95% CI ble valgt for å vise bedre forskjellen mellom de modeller). De tilsvarende usikkerhetsintervallene for den parametriske ERR modellen er av samme størrelse og har blitt utelatt for klarhet. For Beir VI modellen, men det var ikke mulig å beregne realistisk usikkerhet grensene på grunn av de store sammenhenger mellom parametrene.
Selvfølgelig, det er en betydelig modell usikkerhet involvert i risikoestimater som følge av den sterke avhengighet av risikoen på flere stråling ved. Forskjellen mellom de to modellene kan enkelt utgjøre en faktor på to, gir ingen modell systematisk høyere eller lavere risiko verdier enn de andre. Den største modellen usikkerheter er observert for laveste eksponering på 10 WLM /år (50 WLM i løpet av 5 år). Spesielt for yngre alder modellen usikkerheten kan være større enn den statistiske en. For et realistisk anslag på usikkerhet er det derfor viktig å ta hensyn til både kilder til usikkerhet.
For å utforske hva eksponering en strålingsrisiko kan fortsatt bli sett, kohorten ble analysert med enkle modeller som inkluderer bare en strålingsparameter. For begge, TSCE og ERR modeller, unntatt arbeidstakere med mer enn 10 WLM tillot ikke en betydelig dose respons på 95% konfidensnivået.
For å se etter konsistens, vi også brukt risikomodeller til Eldorado insidensdata. Resultatene for parameterne og den var lik mortalitetsrisikoen. For eksponeringsscenarier av fig. 4 med 50 og 500 WLM i løpet av 2 og 5 år, er for TSCE og parametriske ERR modellene var meget lik den dødelighetsrisiko. For Beir VI modell risikoen for 2 år eksponeringstiden var svært like, men for en eksponeringstid på 5 år forekomsten risikoen var lavere med 35% til 50% for 50 WLM og lavere med 20% til 40% for 500 WLM enn dødelighetsrisiko i 50-75 aldersgruppe.
Diskusjoner
lungekreft hastigheten synker i Eldorado kohorten for alderen 75. En lignende effekt er også observert for forekomsten av lungekreft og dødelighet i den mannlige kanadiske befolkningen [30]. Forutsatt at TSCE modellen fanger opp relevante tidsskalaer i ferd med kreftutvikling, er det en sterk indikasjon på at klonal ekspansjon priser av kloner av mellomceller for lungekreft er mindre i eldre aldersgrupper.
Hovedstrålingseffekten for lunge kreft er en økning av klonal ekspansjon rate etter bestråling, som observert i tidligere lungekreft studier ved bruk av TSCE modellen [20], [21]. Imidlertid er denne økningen ikke lineær med eksponering rate. Den klonal ekspansjon sats viser en sterk økning for lave eksponerings priser og blir til en lineær sammenheng med en mindre skråning for høyere eksponerings priser, både med en parametrisk og ikke-parametrisk modell. Den observerte avhengighet av risiko på effekten modifikatorer er en konsekvens av denne formen for stråling handling på klonal ekspansjon rate.
La oss spekulere i om en Tilskuereffekten kan være en mulig forklaring på denne observasjonen. Selv om mekanismene for bystander-effekten ikke er godt forstått, spiller intercellulær kommunikasjon en viktig rolle [24], [31] – [34]. For lave eksponerings priser bare en liten brøkdel av stamceller blir truffet av en partikkel og eksponeringen responsen forsterkes i sine nabocellene via en tilskuer effekt. For høyere eksponerings priser flere celler er utsatt, fører til metning, og strålingen responsen blir til en lineær sammenheng med en mindre skråning på grunn av «direkte» effekter. I refs. [35], [36] et bystander modell ble utviklet som forutsagt en raskt stigende doseresponsen etter bestråling ved lave doser og en mindre ytterligere økning ved høyere doser. Ved bestråling av cellekjerner med en partikkel hver i Microbeam eksperimenter ble det funnet at eksponering av 10% av cellepopulasjonen som resulterte i en mutagen utbytte som var lik når alle cellene i populasjonen ble truffet [37]. Videre ble det vist at celle-celle-kommunikasjon spilte en viktig rolle ved formidling av den bystander mutagenese. I ref. [38] utbyttet av mikrokjerner etter eksponering av en viss fraksjon av celler med en helium-3 Microbeam økt ikke-lineært med brøkdel av bestrålte celler, og en utjevning ble observert etter eksponering av ca. 10% av cellene. For å sjekke om noen slike hit tallene ville være kompatibel til eksponeringer estimert i denne studien har vi nå gir et svært grovt anslag på hvor stor andel av stamceller rammet av partikler.
I Beir VI [5] gjennomsnittlig antall -partikkel treff etter RDP eksponering ble beregnet for bronkial basal, bronkial sekretorisk og bronchiolar sekretoriske celler. Vi konsentrerer oss om bronkial basal og bronkial sekresjonscellene siden treffet tallene for bronchiolar sekresjonscellene er mellom de to andre celletyper. Først beregner vi hit tall for cellekjerner. For en eksponering på 100 WLM det midlere antall treff ble beregnet til 0,84 og 3,25 for bronkial basal og sekretoriske cellekjerner, respektivt. På fig. 3 en utjevning av klonal ekspansjon hastigheten ble funnet for eksponerings priser større enn 20 WLM /år. Å forholde seg denne prisen til absolutt eksponering vi anta at en relevant tidsskala for eksponering forsterkning er en cellesyklusen. Fra målinger av den fraksjon av sykkel celler i bronkialepitelet den midlere tid mellom hver syklus ble anslått til 200 dager [39]. Innenfor denne tiden, og for en eksponering på 20 WLM /år den mottatte eksponering er 11 WLM. Dette tilsvarer bety treffe antall 0,092 for bronkiale basalcellekjerner og 0,36 for bronkiale sekretoriske cellekjerner. Siden for hver celle antall treff følger en Poisson-fordeling, er 8,8% av den bronkiale basal og 30% av bronchial sekretoriske cellekjernene treffe minst en gang. Disse tallene er basert på størrelsen av cellekjerner, men det er bevis for at mål-volum kan være større og omfatter cytoplasma [5], [40]. I ref. [5] også treffet tallene inkludert cytoplasma ble beregnet for 100 WLM tilsvare de til 2.4 for bronkial basalcelle cytoplasma og 48,0 for bronkial sekretorisk celle cytoplasma. For en eksponering på 11 WLM og med cytoplasma, blir 23% av bronchial basal celler og 99,5% av bronchial sekretoriske celler treffe minst en gang. Disse naturlig råolje beregninger viser at for eksponering priser større enn 20 WLM /år en vesentlig andel av stamceller kan bli truffet av -particles i løpet av en cellesyklus, dette gjelder spesielt for sekretoriske celler eller hvis målet volum omfatter cytoplasma. Selv om den observerte redusert avhengighet av klonal ekspansjon hastighet for større eksponerings priser kan ha noe å gjøre med en Tilskuereffekten, treffet tallene er i et område hvor en metning for en Tilskuereffekten har blitt observert [37], [38].
i den siste franske og tsjekkiske uran gruvearbeidere studien [9] en empirisk ERR modell med en eksponentielt avtagende gang siden eksponering ble analysert. Risikoen er redusert med 48% (95% KI 19% -68%) per tiår av tid siden eksponering. En eksponentiell reduksjon med alder ved eksponering, men ikke med nådd alder, ble også funnet. I den foreliggende Eldorado analyse, er reduksjonen omkring 30% per tiår fra, konsekvent innenfor usikkerhets grenser. Likeledes er oppnådd alder modifier var stor betydning, men ingen alder ved eksponering modifier ble sett.
I en fersk analyse av de tyske Wismut uran gruvearbeidere [8], ulike para ERR modeller ble analysert. En av de to beste modellene var lik ekv. (4) med eksponentiell modifiseringsmidler av oppnådd alder, tid siden eksponering og eksponeringshastighet (tabell A3 i ref. [8]). Risikoen er redusert med 32% (95% KI 21% -42%) per tiår av tid siden eksponering nesten akkurat som i dagens analyse. Nedgangen av risiko per tiår fra oppnådd alder for Wismut gruvearbeidere var 28% (95% KI 13% -40%).
