Abstract
Innledning
Retningslinjer for behandling av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) på det sterkeste
EGFR
mutasjonstesting. Disse anbefalingene er spesielt relevant i asiater som har høyere
EGFR
mutasjon utbredelsen. Denne studien tar sikte på å utforske dagens testpraksis, logistikk av testing, typer
EGFR
mutasjon, og utbredelsen av
EGFR
mutasjoner hos pasienter med avansert NSCLC i en stor omfattende kreftsenter i Korea.
Metoder
Vår retrospektiv kohort inkludert 1,503 NSCLC pasienter i alderen ≥ 18 år, med stadium IIIB /IV sykdom, som deltok på Samsung Medical Center i Seoul, Korea, fra januar 2007 til juli 2010. Utdannet onkologiske sykepleiere anmeldt og abstrahert data fra elektronisk pasientjournal.
Resultater
Denne kohorten hadde en gjennomsnittsalder (SD) på 59,6 (11,1) år, 62,7% var menn, og 52,9% likevel til røykere. De vanligste NSCLC histologiske typer var adenokarsinom (70,5%) og plateepitelkarsinom (18,0%). Samlet, 39,5% av pasientene ble testet for
EGFR
mutasjoner. Andelen av pasienter som gjennomgår EGFR testing i løpet av januar 2007 til juli 2008, august 2008 til september 2009, og oktober 2009 til juli 2010 var 23,3%, 38,3% og 63,5%, henholdsvis (P 0,001). Median tid som har gått mellom kreftdiagnoser og mottaks
EGFR
testresultatene var 21 dager.
EGFR
testing ble hyppigst bestilt av onkologer (57,7%), lungespesialister (31,9%), og thorax kirurger (6,6%).
EGFR
testing ble mer vanlig forespurt for kvinner, yngre pasienter, stadium IV sykdom, ikke-røykere, og adenokarsinom histologi. Av 586 tilfeller testet for
EGFR
mutasjoner, 209 (35,7%) var positiv, inkludert 118 tilfeller med ekson 19 slettinger og 62 med L858R mutasjoner.
EGFR
mutasjon-positive pasienter var mer sannsynlig å være kvinnelige, aldri-røykere, aldri drikker og å ha adenokarsinom.
Konklusjoner
I en stor kreftsenter i Korea, andelen av
EGFR
testing økte fra 2007 til 2010. den høye frekvensen av
EGFR
mutasjon positive tilfeller garanterer behovet for generalisert testing i asiatisk NSCLC
Citation.: Choi YL, Sun JM, Cho J, Rampal S, Han J, Parasuraman B, et al. (2013)
EGFR
mutasjonstesting hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft: en omfattende evaluering av reell praksis i et østasiatisk tertiær Hospital. PLoS ONE 8 (2): e56011. doi: 10,1371 /journal.pone.0056011
Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, India
mottatt: 28 september 2012; Godkjent: 04.01.2013; Publisert: 28 februar 2013
Copyright: © 2013 Choi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert delvis av Astrazeneca. Astrazeneca gitt veiledning og støtte i utviklingen av forskningsprotokollen, dataanalyse og tolkning av funnene. Ingen ekstra ekstern finansiering ble mottatt for denne studien
Konkurrerende interesser. Bhash Parasuraman er ansatt i Astra Zeneca og eier aksjer i Astrazeneca. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
I ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), økt respons fra epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) mutasjon positive tilfeller til EGFR-tyrosinkinase-hemmere, som gefitinib eller erlotinib, representerer et landemerke finne mot personlig lungekreft omsorg [1] – [6]. Faktisk, siden begynnelsen av 2011, American Society of Clinical Oncology (ASCO) og National Comprehensive Cancer Network (NCCN) anbefaler
EGFR
mutasjonstesting for pasienter med avansert ikke-plateepitel NSCLC [7], [8].
EGFR
mutasjon positiv NSCLC tilfeller er mer vanlig i asiatisk sammenlignet med vestlige pasienter, høyne behovet for å teste alle NSCLC pasienter.
I rutinemessig klinisk praksis, men
EGFR
mutasjonstesting krever betydelige ressurser og innsats, herunder tilgjengelighet av kvalifiserte patologer og molekylærbiologer, effektiv klinisk koordinering, lege og pasient tid, og tilhørende kostnader. I tillegg kan vevsprøver være utilgjengelig eller utilstrekkelig for å teste [9], og det kan være flere organisatoriske barrierer for omfattende bruk av
EGFR
testing. Selv
EGFR
testing blir stadig mer vanlig, har det vært få systematiske vurderinger av framføringspraksis av
EGFR
mutasjonstesting i virkelige kliniske settinger. Målet med denne studien var å undersøke dagens test praksis og forekomst av
EGFR
hos pasienter med avansert NSCLC i en stor omfattende kreftsenter i Korea, og å beskrive hvilke typer og logistikk for
EGFR
mutasjonstesting, inkludert hvor testene ble utført og forsinkelsen mellom ber om og rapportere testresultater.
Metoder
studie~~POS=TRUNC og Pasienter
Vi gjennomførte en retrospektiv kohortstudie av alle stadium IIIB og IV NSCLC pasienter med bekreftet histologisk eller patologisk diagnose innlagt på Samsung Medical Center (Seoul, Korea) fra januar 2007 til juli 2010 for diagnose eller behandling av NSCLC (N = 1503). Studien ble godkjent av Institutional Review Board av Samsung Medical Center. Kravet om informert samtykke ble frafalt, som studiet var basert på eksisterende administrative og kliniske data.
Datainnsamling
Studie data ble abstrahert, ved hjelp av in-sykehus diagrammer og elektronisk pasientjournal ved utdannede erfarne sykepleiere fra Institutt for medisinsk onkologi, Surgical Oncology, laboratoriemedisin, patologi og sykepleie ved Samsung Medical Center. Baseline kliniske karakteristika inkludert kjønn, alder ved diagnose, røyking historie, alkoholforbruk status, dato for diagnose av avansert lungekreft, tumorhistologi, tumor stadium, og ambulerende status på utredning. Tumorstadium ble definert i henhold til den sjette utgaven av det amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC). Når det gjelder ytelse praksis for
EGFR
mutasjon test, fikk vi forespørsel historie og dato, tidspunktet for dette, og testresultater, inkludert type
EGFR
mutasjon.
Røyking historie og alkohol forbruk status var basert på selvrapporterte spørreskjemaer. Aldri røykerne ble definert som pasienter som røykte 100 sigaretter over deres levetid. Tidligere røykere var pasienter som hadde røykt ≥100 sigaretter i sin levetid, men hadde sluttet å røyke i minst ett år før diagnosen lungekreft. Aldri drinkers var pasienter som aldri hadde konsumert noe alkohol i løpet av livet.
EGFR
Mutation Testing
EGFR
mutasjonstesting ble utført av ISU ABXIS Co . (Seoul, Korea), en uavhengig kommersielt laboratorium, før august 2008, og ved Avdeling for patologi ved Samsung Medical Center etterpå. Mutasjonsanalyser
EGFR plakater (eksoner 18-21) ble utført ved retningssekvensering av polymerase kjedereaksjon (PCR) fragmenter amplifisert med genomisk DNA fra parafin-innleiret vev. PCR ble utført i et 20 ul volum inneholdende 100 ng templat-DNA, 10 x PCR-buffer; 0,25 mm dNTP, 10 pmol primere og 1,25 U Taq DNA polymerase (intron, Korea). PCR-produktene ble elektroforert på 2% agarosegeler og ble renset med QIAquick PCR-rensesett (Qiagen, Hilden, Tyskland). Toveis sekvensering ble utført ved hjelp av BigDye Terminator v 1.1 kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) på en ABI 3130xl genetisk analysator (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).
Statistiske analyser
Vi brukte gjennomsnitt og standardavvik (SD) for å oppsummere symmetrisk fordelte variabler, medianer og interkvartilt områder for å oppsummere skjeve variabler, og teller og prosenter for å oppsummere kategoriske variabler. Forskjeller i proporsjoner og medianene ble statistisk testet ved hjelp av χ
2 kvadrat og Kruskal Wallis tester, henholdsvis. De faktorer som bestemmer ber
EGFR
mutasjonstesting i den generelle pasientpopulasjonen, og de faktorer som bestemmer en positiv test hos pasientene som ble testet, ble evaluert ved hjelp av Poisson regresjon med robuste standardfeil. Prevalensen forholdstall for deres EGFR mutasjonstesting ble justert for kjønn, alder ved diagnose (kategorisert som 65 og ≥ 65 år), røykestatus (kategorisert som nåværende, tidligere og aldri røykere), mobilitet ved innleggelsen (kategorisert som rullestol /seng og ambulerende), sykdomsstadiet (kategorisert som stadium IIIB og IV), tumorhistologi, (kategorisert som plateepitelkarsinom, adenokarsinom og andre histologi) og tidsrommet for opptak (kategorisert som 2007 /01-2008 /07, 2008/08 -2009/09, og 2009 /10-2010 /07). Prevalensen forholdstall for positiv EGFR mutasjonsstatus ble justert for kjønn, alder ved diagnose, røykestatus og tumorhistologi. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata statistisk programvare versjon 12. Tosidig p-verdiene. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
pasient
gjennomsnittsalder (SD) av 1,503 pasienter var 59,6 (11,1) år, 62,7% var menn og de fleste var av koreanske etnisitet (99,3%) (tabell 1). På tidspunktet for opptak for utredning, 36,6% av pasientene var nåværende røykere og 81,1% var i stand til å gå i. De fleste pasienter (70,9%) hadde stadium IV NSCLC med 651 (43,3%) pasienter med metastaser til flere nettsteder. Vanlige metastaser var ben (43,3%), lunge (39,1%), hjerne (25,1%), og lever (10,8%). Den mest vanlige histologi var adenokarsinom (70,5%), etterfulgt av karsinomer (18,0%). Diagnostiske metoder inkludert brystet x-ray (100%), bryst computertomografi (100%), PET (82,0%), MR (81,0%), bronkoskopi (62,5%), og bein scan (20,2%).
Utførelse av
EGFR
Mutation Testing
i alt 593 (39,5%) av pasientene ble henvist til
EGFR
mutasjon test. Mutasjoner i eksoner 18 til 21 kan ikke testes i syv tilfeller, noe som resulterer i 586 pasienter (39,0%) med hell testet. Ytterligere 11 pasienter, ikke testet for både ekson 19 og 21 mutasjoner, ble klassifisert som
EGFR
mutasjons ukjent. Dette er fordi to typiske aktiverende mutasjoner (i-frame sletting og L858R mutasjon) er plassert i eksoner 19 og 21, henholdsvis.
EGFR
mutasjonsstatus var tilgjengelig for 575 (38,3%) pasienter. Median tid som har gått mellom histologisk diagnose av NSCLC og bestilling
EGFR
mutasjonstesting var 21 dager (interkvartilt område [IQR], 12-56 dager).
Kvinner, tidligere røykere, de med bedre mobilitet når innlagt for utredning, og de med stadium IV sykdom eller adenokarsinom histologi var signifikant mer sannsynlig å ha
EGFR
mutasjonstesting spurt (tabell 2). Å vurdere tidsmessige trender i
EGFR
mutasjonstesting, fordelt vi studien i 3 perioder: fra januar 2007 til juli 2008 (
EGFR
testing ble forespurt til en utenfor laboratoriet i denne perioden), fra august 2008 til september 2009 (publisering av IPASS rettssaken [2]), og fra oktober 2009 til juli 2010. andelen pasienter henvist for
EGFR
mutasjonstesting i hver av disse periodene var 23,3%, 38,3% og 63,5%, henholdsvis (P 0,001).
EGFR
testing ble oftest bestilt av onkologer (57,7%) og lungespesialister (31,9%), etterfulgt av thorax kirurger (6,6%).
Blant pasienter henvist til
EGFR
mutasjonstesting før august 2008, mellom august 2008 og september 2009, og etter september 2009 var median ganger (IQR) fra diagnose til
EGFR
testing forespørsel var 31 (16-374), 23 (14-117), og 16 dager (9 til 29,5), henholdsvis (P 0,001) og median ganger fra lungekreft diagnose til
EGFR
mutasjon rapport var 49 (30-416), 35 (23 -131), og 32 dager (23-49), henholdsvis (P 0,001). Blant adenokarsinomer, utbredelsen av
EGFR
positive svulster i hver periode var 45,5% (N = 51), 38,2% (N = 66) og 41,1% (N = 83), henholdsvis (P = 0,47).
EGFR
mutasjons~~POS=TRUNC Typer
Blant 575 pasienter med tilgjengelige
EGFR
mutasjonsstatus, 209 (36,3%) var mutasjon positive (tabell 3). Fjorten pasienter hadde doble mutasjoner, samtidig eller senere, i det samme (N = 5) eller i forskjellige eksoner (N = 9). Alle mutasjoner i exon 18 (N = 15) var av missense typen, for det meste bestående av G719A (S eller C) og S720F (P). Blant mutasjoner i ekson 19 (N = 123), 120 var typisk i-frame slettinger rundt c.2230-2250, og to og en var innsetting og missense type. Blant mutasjoner i exon 20 (n = 18), 8 var av typen missense, 4 var av innføringstypen, 3 var av duplisering typen, og to var doble mutasjoner. Alle mutasjoner i ekson 21 (N = 62) var av de missense typer (61 L858R og en L861Q).
Forholdet mellom
EGFR
Mutation Status og kliniske karakteristika
Pasienter med adenokarsinom (41,1%) hadde signifikant høyere andeler av positiv
EGFR
mutasjonstester sammenlignet med dem med plateepitelkarsinom (11,1%) (P 0,001). I råolje analyser, kvinner, pasienter som var yngre, som aldri har røykt, og de med adenokarsinom histologi var signifikant mer sannsynlig å teste positivt for
EGFR
mutasjoner (tabell 4). Etter justering, men kun adenokarsinom histologi ble signifikant assosiert med positiv
EGFR
mutasjon (justert prevalens ratio = 2,91; 95% KI 1,34 til 6,32; P = 0,007).
Blant 54 pasienter med plateepitelkarsinom og tilgjengelig
EGFR
mutasjon data, 43 pasienter var menn, 14 var aldri har røykt, og seks testet positivt for
EGFR
mutasjoner (en dobbeltmutasjon [G719A og S720P] og F723L i ekson 18, fire typiske i-frame slettinger i ekson 19, og en V786M mutasjon i ekson 20). Tre av de seks pasienter med
EGFR
mutasjon positiv plateepitelkarsinom var aldri røykere og alle av dem hadde typiske i-frame slettinger i ekson 19. Andelen positive
EGFR
mutasjoner blant likevel til røykere med plateepitelkarsinom var 16,7% (2/12), etter
Diskusjoner
i denne store virkelige verden kohort av avansert stadium NSCLC fra en tertiær sykehus i Korea, 39,5% av pasientene var testet for
EGFR
mutasjon. Frekvensen av testing økt over tid, slik at mellom oktober 2009 og juli 2010 ble andelen pasienter henvist for testing var 63,5%. Siden de fleste histologiske diagnoser var basert på en liten mengde av prøven hentet fra bronkoskopi, nål biopsi, og aspirasjon, kan testing hastigheten i denne perioden bli vurdert høyt. Faktisk, Lynch et al. konkluderte i 2010 at
EGFR
mutasjonstesting ble kraftig underutnyttet i amerikansk NSCLC pasienter [10].
I vårt senter,
EGFR
mutasjonstesting ble bedt oftere og mer omgå i løpet av årene. To faktorer kan ha påvirket disse tidstrender. Først vårt senter utviklet logistikkfunksjoner for å utføre både histologi og
EGFR
testing i samme patologi laboratorium, og dermed redusere forespørsel kompleksitet og turn-around ganger. For det andre, i samråd med utgivelsen av landemerke studier og nasjonale praksis retningslinjer, ulike medlemmer i tverrfaglige NSCLC vesenet team ved vårt senter, herunder medisinsk onkologer, lungespesialister, thorax kirurger og patologer, enige om å viktigheten av å forbedre den kliniske ytelsen til
EGFR
mutasjonstesting.
Vi har også funnet at forespørselen priser for
EGFR
mutasjonstesting ble assosiert med en rekke kliniske kjennetegn ved studiepasienter. Test forespørsler var mer sannsynlig hos pasienter med adenokarsinom, og i de som var yngre, kvinnelig, aldri /tidligere røykere, eller som var oppegående på opptak. Sammenhengen mellom be om priser med alder eller funksjonstilstand var sannsynligvis på grunn av bekymringer om bivirkninger og komplikasjoner forbundet med mer aggressive biopsi prosedyrer som kreves for å få prøver for
EGFR
mutasjonstesting hos pasienter med dårligere allmenntilstand.
De NCCN retningslinjene ikke anbefale
EGFR
mutasjonstesting i plateepitelkarsinom [8]. En tidligere studie utført i Italia fant ingen
EGFR
mutasjoner blant 454 pasienter med plateepitelkarsinom [11]. I motsetning til vår studie fant at 6 av 54 pasienter (11,1%) med plateepitelkarsinom hadde
EGFR
mutasjoner, med en enda høyere forekomst i undergruppen av aldri røyker pasienter med plateepitelkarsinom (2 av 12, eller 16,7%). Nylig, Tanaka et al. [12] rapporterte en sak der en mannlig nåværende røyker med en EGFR mutasjon positiv plateepitelkarsinom og performance status 4 viste en markert reaksjon på førstelinje gefitinib terapi. Våre funn tyder på at
EGFR
mutasjonstesting bør vurderes også for plateepitelkarsinom pasienter i østasiatiske befolkninger, men videre studier må bedre karakterisere forekomsten av
EGFR
mutasjonstesting i østasiatiske pasienter med plateepitelkarsinom lungekreft.
Selv om våre data viste at
EGFR
mutasjonstesting ble raskt blitt en standard del av rutinemessig styring i NSCLC pasienter i vårt senter i 2010, flere barrierer for å forbedre kvaliteten på bryr forble. Først blir ytterligere koordinering og logistikk innsats for å redusere turn-around ganger fra diagnostisering av avansert NSCLC til
EGFR
mutasjon test rapportering for å maksimere sin kliniske nytte. For det andre, selv om
EGFR
mutasjonstesting gir viktig informasjon for beslutningstaking i behandling av NSCLC pasienter, er testing ikke refundert i Korea, et land der helsevesenet er i stor grad dekket av en enkelt-betaler offentlig forsikring system selv om bestemmelsen av omsorg gis i private sentre. Med en omtrentlig pris på US $ 200, kan den økonomiske byrden motvirke en rekke NSCLC pasienter fra å få
EGFR
testing. Refusjon av
EGFR
testing av forsikringen er viktig å ytterligere utvide testing, spesielt siden mer aktive molekylære analyser, som søk etter flere prediktive biomarkører som EML4-ALK trans [13], [14], blir klinisk tilgjengelig .
Vår studie var begrenset til en enkelt tertiær sykehus i Seoul, med et stort volum av innleggelse og polikliniske konsultasjoner. Våre funn er kanskje ikke generaliseres til land utenfor Øst-Asia eller lavere volum sentre. Men hovedfunnene i studien, inkludert utbredelsen av
EGFR
mutasjoner og kliniske kjennetegn ved mutasjonspositive pasienter er forventet å være lik andre store østasiatiske medisinske fasiliteter. Den retrospektive natur vår studie er også en potensiell begrensning. Flere styrker, derimot, inkludert det store antallet pasienter, evaluering av påfølgende pasienter i en reell praksis setting, og tilgjengeligheten og utvinning av detaljerte kliniske notater om testprosedyrer, legge til relevansen av våre funn.
Nylig Sun et al. [15] rapporterte at frekvensen til EGFR genmutasjon er ganske høy blant koreanske pasienter med adenokarsinom (opp til 68,5% i nonsmoker kvinner med adenokarsinom), og til og med hos mannlige røykere med adenokarsinom (29,7%). Den nåværende konsensus anbefaler å teste alle nydiagnostiserte pasienter med avansert stadium ikke plateepitel lungekreft, samt noen pasienter med plateepitelkarsinom med kliniske assosiert med høyere forekomst av EGFR mutasjoner i Øst-Asia [9].
Til slutt det er flere problemer i utførelsen av EGFR mutasjon testing i praktiske miljøer, inkludert prøvetype, teknikker, behandlingstid, og kostnadene [16] – [18]. Uavhengig av disse problemene, Gately et al. viste at testing utføres på samme senter hvor pasienten er patologisk diagnostisert var assosiert med kortere testing ledetider og lavere sannsynlighet for å følge misallocation [19].
I konklusjonen, i dette omfattende analyse av reelle praksis om
EGFR
mutasjonstesting i Øst-Asia, har vi funnet at 39,5% av avansert NSCLC pasienter som deltar på vårt senter ble testet for
EGFR
mutasjoner fra januar 2007 til juli 2010. hyppigheten av
EGFR
mutasjonstesting økt over tid, og innen 2010 hadde det blitt en del av den kliniske opparbeidelsen i de fleste NSCLC pasienter. I samsvar med økningen i hyppigheten av testing over tid, turn-around tid fra kreftdiagnose til
EGF
R mutasjon rapport gradvis redusert, legge til rette for klinisk bruk av testresultater. Til slutt, mens forekomsten av
EGFR
mutasjon positivitet var 39% blant adenokarsinom pasienter, fant vi en at 11% av pasienter med plateepitelkarsinom også testet positivt, noe som tyder på at testing skal generaliseres til alle NSCLC pasienter i Øst- Asia.
