Abstract
I 1999 utstedte National Cancer Institute en klinisk rådgivende sterkt fremhevet fordelen av cisplatin-basert chemoradiation (CCRT) for livmorhalskreftpasienter som trenger strålebehandling for sin behandling. Denne studien var å sammenligne overlevelses utfall av livmorhals plateepitelkarsinom og adenokarsinom før og etter ankomsten av CCRT. Data ble hentet fra Korea National Cancer Forekomst Database for pasienter som ble diagnostisert med livmorhalskreft mellom 1993 og 2012. Vi sammenlignet overlevelse i henhold til histologiske subtyper i livmorhalskreftpasienter diagnostisert før (1993-1997), under (1998-2002), og etter (2003-2012) innføring av CCRT. Totalt 80,766 pasienter ble identifisert, inkludert 64,531 (79,9%) kvinner med plateepitelkarsinom og 7265 (9,0%) med adenokarsinom. Med introduksjonen av CCRT, overlevelse trender gradvis økt i pasienter av begge histologiske undergrupper med regionale svulster. Men overlevelse var signifikant høyere i plateepitelkarsinom enn i adenokarsinom pasienter uavhengig av behandlingsmetoder (kirurgi alene, P 0,001; kirurgi etterfulgt av CCRT, P 0,001, eller primær CCRT, P = 0,003). Multivariat analyse viste at adenokarsinom var en uavhengig negativ prognostisk faktor for overlevelse, uavhengig av tidsperioden (før CCRT, hazard ratio (HR) = 1,49; 95% konfidensintervall (CI), 1,37 til 1,62, etter innføringen av CCRT, HR = 1,40 ; 95% CI, 1,30-1,50). Selv om overlevelsen av adenokarsinom har økt etter innføringen av CCRT, er adenokarsinom fortsatt forbundet med dårligere total overlevelse sammenlignet med plateepitelkarsinom i tid med CCRT
Citation. Lee JY, Kim YT, Kim S, Lee B, Lim MC, Kim JW, et al. (2015) Prognose av livmorhalskreft i en tid med Concurrent Chemoradiation fra Nasjonal database i Korea: En sammenligning mellom Plateepitelkarsinom og adenokarsinom. PLoS ONE 10 (12): e0144887. doi: 10,1371 /journal.pone.0144887
Redaktør: Jose G. Trevino, University of Florida, USA
mottatt: 17 september 2015; Godkjent: 24 november 2015; Publisert: 14.12.2015
Copyright: © 2015 Lee et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er fra publiserte studier som er referert i avisen. Ytterligere opplysninger kan fås fra Korea Central Kreftregisteret (KCCR) etter godkjenning av Data Slipp bedømmelseskomiteen for KCCR. Kontaktinformasjon kan hentes fra https://ncc.re.kr/main.ncc?uri=manage02_4 «eller e-post:. [email protected]
Finansiering: Dette arbeidet ble støttet av National Cancer Center Grant (NCC-1310220). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Selv om forekomst og dødelighet for livmorhalskreft har vært synkende de siste årene, fortsetter det å være et stort folkehelseproblem over hele verden, inkludert i Øst-Asia [1-3]. I motsetning til en markert nedgang i forekomsten av plateepitelkarsinom av livmorhalsen, har det av adenokarsinom vært stabil eller økende [4, 5]. Som de gjeldende retningslinjer for livmorhalskreft anbefaler den samme behandling uavhengig av histologiske subtyper, har økende innsats fokusert på å sammenligne prognosene av adenokarsinom til plateepitelkarsinom.
Tidligere studier har prognostisk rolle tumorhistologi på livmorhalskreft utfall med motstridende resultater [6-9]. Mange av disse studiene inkluderte årskull som var liten og fra enkeltinstitusjoner eller inkludert pasienter som behandles over lang tid. Ved hjelp av en stor database, Galic et al. konkluderte med at adenokarsinom negativt påvirker overlevelse utfallet uansett om histologi viser tidlig eller avansert stadium sykdommen [6].
I 1999, National Cancer Institute utstedt et rådgivende oppfordrer klinikere å sterkt vurdere bruk av cisplatin-basert samtidig chemoradiation (CCRT) til behandling av livmorhalskreft pasienter hvor strålebehandlingen ble indikert [10]. Siden den gang har CCRT vært mye brukt som en primær eller adjuvant behandling alternativ i stedet for strålebehandling alene i utviklede land [11]. På grunn av overlevelse fordelene med CCRT, er det klokt å sammenligne sin effekt i enkelte histologiske subtyper av livmorhalskreft. Derfor er målet med denne studien var å sammenligne historiske endringer i overlevelse trender av plateepitelkarsinom versus adenokarsinom pasienter før, under og etter innføringen av CCRT ved hjelp av data fra Nationwide Kreftregisteret. I tillegg har vi sammenlignet total overlevelse utfall mellom de to histologiske subtyper de siste årene siden formidling av CCRT.
Pasienter og metoder
Vi analyserte livmorhalskreft data fra Korea Central Kreftregisteret (KCCR ). Departementet for helse og velferd i første omgang lansert KCCR som en landsdekkende, sykehus-basert kreftregister i 1980. KCCR dekker hele befolkningen under populasjonsbasert Regional Kreftregisteret programmet siden 1999 [12]. Videre har gynekologisk onkologi komiteen av den koreanske Society of Obstetrics og gynekologi operert en gynekologisk kreft registret siden 1991 [4]. . Ved hjelp av disse to databasene, kan vi anslå de nasjonale livmorhalskreft tilfeller siden 1993. Vi inkluderte 72,240 saker fra vår tidligere studie publisert i 2013 [13]
Demografiske data innsamlet inkluderte alder ved diagnose ( 40, 40 -49, 50-59, og ≥60 år). Pasientene ble klassifisert basert på deres tumorhistologi inn i følgende grupper: plateepitel, adenokarsinom, og adenosquamous karsinom. Staging informasjon var basert på overvåking, epidemiologi, og sluttresultatet (SEER), sammendrag staging (lokalisert, regional, fjernt) og Federation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO). Oppsummering oppsetningen er en grunnleggende metode for kategorisering av hvor langt en kreften har spredt seg fra sin opprinnelse [14]. Flere kreftregistre i Nord-Amerika rapporterer sine data ved sammendraget scenen, som stillas kategoriene er bred nok til å måle suksessen av kreft kontroll og andre epidemiologiske arbeidet [15]. For konsistens, ble FIGO stadium konvertert til seeren scenen. Året Diagnosen ble kategorisert i en av følgende områder:. 1993-1997 (før CCRT), 1998-2002 (under CCRT utrulling), 2003-2007, og 2008-2012 (begge etter CCRT)
The National Cancer Center Institutional Review Board godkjent denne studien (NCC2015-0135). Dataene ble innhentet og analysert etter anonymisert og avidentifiserte.
Alders standardiserte priser (ASRS) ble beregnet ved hjelp av verdens standard befolkningen [16]. Overlevelsesanalyse var i henhold til 5-års relativ overlevelse. Den relative overlevelse er et estimat basert på forholdet mellom det totale overlevelse i en gruppe pasienter og total overlevelse i en tilsvarende størrelse gruppe fra den generelle populasjonen med samme aldersfordeling og uten sykdom [17]; detaljene i denne metoden ble beskrevet tidligere [18]. Vi sammenlignet overlevelse ifølge histologiske subtyper i cervikale kreftpasienter diagnostisert før, under og etter innføring av CCRT. I Korea, ble CCRT vedtatt som rutinemessig praksis mellom 1998 og 2002, og har vært vanlig utført siden 2003 (S1 tabell). Kategoriske variabler ble sammenlignet med Pearson chi-kvadrat test. Den Cox modellen ble brukt til å evaluere uavhengige prognostiske faktorer og å anslå deres kovarianteffekter justert effekter på relativ overlevelse. Denne modellen forutsetter at additive endringer i verdien av en overlevelses variabel sak tilsvarende multiplikative endringer i fare funksjon. Alle analyser ble utført med SAS versjon 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Resultater
Tabell 1 viser demografiske kjennetegn ved studiepopulasjonen. Totalt 80,766 pasienter ble identifisert, inkludert 64,531 (79,9%) kvinner med plateepitelkarsinom, 7265 (9,0%) med adenokarsinom og 1853 (2,3%) med adenosquamous karsinomer. Primær behandling besto av kirurgi i 33,012 (40,9%) pasienter, fulgt av primære samtidig chemoradiation i 7216 (8,9%) av pasientene som omfatter alle histologiske undergrupper.
Mens den totale forekomsten av adenokarsinom vært relativt konstant 1993-2012, at av plateepitelkarsinom falt i løpet av samme periode (figur 1). De alders standardisert forekomst av adenokarsinom var i størrelsesorden 1,2-1,3 per 100.000, mens de av plateepitelkarsinom falt 14,1 til 7,0 per 100 000 i løpet av studieperioden.
Tabell 2 viser 5-års relativ overlevelse (RSR) av pasienter med livmorhalskreft i henhold til histologiske subtyper og seer scenen. I løpet av denne perioden, ble den totale 5-års RSR ikke vesentlig endret for enten squamous cell carcinoma eller adenocarcinoma. Men forskjeller i overlevelse ble observert ved sammenligning av bestemte tidsperioder. Det var en nedgang (3%) i 5-års RSR av lokaliserte plateepitelkarsinom pasienter diagnostisert i 2008-2012 sammenlignet med dem som får diagnosen i 1993-1997. Fra 1993 til 2012, overlevelse økt gradvis for pasienter med regionale svulster; 5-års RSR forbedret fra 64,5% (1993-1997) til 75,1% (2008-2012) for regional plateepitelkarsinom, tilsvarende en økning på 10,6% 1993-2012 (P 0,001). Videre var det en betydelig økning i det 5-årige RSR for regional adenokarsinom, tilsvarende 9,1% mellom 1993 og 2012 (P = 0,027).
Relativ overlevelse var signifikant høyere i plateepitelkarsinom enn i adenokarsinom uavhengig av behandlingsmetoder (fig 2). Når behandles med kirurgi alene, pasienter med adenokarsinom (n = 1.905) viste en dårligere overlevelse utfall sammenlignet med dem med plateepitelkarsinom (n = 12 965) (P 0,001). Når behandles med kirurgi etterfulgt av adjuvant CCRT, pasienter med adenokarsinom (n = 474) viste en signifikant dårligere overlevelse sammenlignet med de med plateepitelkarsinom (n = 2682) (P 0,001). Videre CCRT-behandlede pasienter med adenokarsinom (n = 302) hadde dårligere overlevelse sammenlignet med de med plateepitelkarsinom (n = 4245) (P = 0,003).
(A) Kirurgi alene, (B) Surgery etterfulgt av adjuvant chemoradiation, (C) Primær chemoradiation.
Cox multivariat modellering ble brukt til å analysere prognostiske faktorer for generell overlevelse hos alle pasienter, kontrollere for andre variabler (tabell 3). Adenocarcinoma var et uavhengig negativ prognostisk faktor for overlevelse, uavhengig av tidsperioden. Før CCRT epoken (1993-1997), pasienter med adenokarsinom var 49% større sannsynlighet for å dø enn de med plateepitelkarsinom (hazard ratio [HR] = 1,49; 95% konfidensintervall [CI], 1,37 til 1,62). Etter innføringen av CCRT fortsatte histologi for å være en faktor som bestemmer overlevelse. Pasienter med adenokarsinom var 40% større sannsynlighet for å dø enn de med plateepitelkarsinom. (HR = 1,40, 95% CI, 1,30-1,50)
Diskusjoner
Denne store population- basert epidemiologisk studie viste at overlevelse forbedret i regionale svulster etter innføringen av CCRT. Imidlertid adenokarsinom var fremdeles en uavhengig negativ prognostisk faktor tross for tilgjengeligheten av CCRT. Adenokarsinom hadde dårligere overlevelse enn plateepitelkarsinom både før og etter innføringen av CCRT, noe som tyder på at histologiske subtyper ha en viktig innflytelse på overlevelse for kvinner med livmorhalskreft.
I denne studien av 80,766 tilfeller av livmorhalskreft i Korea , var det en økning i adenokarsinom forekomst saker fra 6,7% i 1993 til 1997 til 11,2% i 2008 til 2012. Nye rapporter viser at de relative og absolutte forekomst av adenokarsinom har steget, og nå står for ca 20% av invasiv livmorhalskreft [5, 19]. Dette kan være på grunn av mindre suksess i diagnose og behandling av pre-invasiv adenocarcinom i forhold til karsinomer [20-23]. Gitt den relative økningen i forekomsten av adenokarsinom, er dens prognostisk betydning av særlig betydning.
Det er fortsatt kontroversielt i feltet om histologisk subtype er en uavhengig prognostisk faktor for livmorhalskreft. For konkluderende studie, bør et passende antall adenokarsinom tilfeller bli analysert mens kontrollere for scene og primærbehandling. Som følsomhet for radioterapi har vært foreslått å variere i henhold til histologi [24], vår analyse spesielt undersøkt innflytelsen av histologiske subtyper, stratifisert ved primær behandling og tidsperiode, på resultatet.
Rose et al. sammenlignet plateepitelkarsinom, adenokarsinom, og adenosquamous cellekreft utfall mot behandlingsform [8]. De viste at adenokarsinom /adenosquamous karsinom (n = 182) er forbundet med dårligere utfall ved behandling med stråling alene, men utfallet var lik plateepitelkarsinom ved behandling med CCRT. I motsetning til dette, skilles vi adenokarsinom og adenosquamous karsinom og viste at adenokarsinom vedvarer som en negativ uavhengig prognostisk faktor selv etter innføringen av CCRT. Galic et al. utføres en sensitivitetsanalyse før (1988-1999) og etter (2000-2005) innføring av chemoradiation [6]. De viste at adenokarsinom pasientene hadde signifikant lavere overlevelse, selv etter justering for andre demografiske og behandlingsegenskaper. Vi bekreftet at adenokarsinom hadde dårligere total overlevelse enn plateepitelkarsinom uavhengig av behandlingsform og tidsperiode.
Denne store populasjonsbasert analyse kan gjenspeile de kliniske scenarier i andre utviklede land der CCRT er blitt allment tilgjengelig. For regionale svulster, er primær eller adjuvant CCRT ofte angitt, og overlevelse fordeler har blitt vist i både histologiske subtyper. Men pasienter med adenokarsinom er fortsatt 40% større sannsynlighet for å dø enn de med plateepitelkarsinom. Derfor er adenokarsinom sannsynligvis en distinkt klinisk enhet fra plateepitelkarsinom og er fundamentalt forskjellig på molekylnivå.
Noen forskere har antydet at de molekylære mekanismer for patogenesen av adenokarsinom og plateepitelkarsinom er tydelig. Det ble ikke observert signifikante forskjeller i genuttrykk mellom de to histologiske subtyper [25]. Ulike mønstre av
P53
mutasjoner ble funnet i plateepitelkarsinom og adenokarsinom, og den høyeste frekvensen av mutert
P53
har blitt observert i asiatiske adenokarsinom pasienter [26]. Videre ble differensial metylering mønstre mellom histologiske subtyper identifisert; hypermethylation i
PAK6 Hotell og
NOGOR
er sterkt korrelert med adenokarsinom [27]. En høy gjennomstrømming genotyping plattform viste at plateepitelkarsinom og adenokarsinom har forskjellige molekylære profiler;
KRAS
mutasjoner ble identifisert i adenokarsinom og
EGFR
mutasjonen ble oppdaget bare i plateepitelkarsinom [28].
En reduksjon i 5-års RSR for lokaliserte plateepitel cell carcinoma kan forklares med økt forekomst av carcinoma in situ. Økende forekomst av plateepitelkarsinom in situ, kombinert med en fallende trend i invasiv plateepitelkarsinom hendelser, ble dokumentert i Korea mellom 1993 og 2009 [13]. Dette vitner om suksess for livmorhalsscreening og behandling av pre-invasiv plateepitelkarsinom i landet. Tidligere oppdagelse og behandling av carcinoma in situ kan resultere i en nedgang på mikroinvasiv livmorhalskreft som pågår til en lokalisert stadium, noe som ville føre til svært gode resultater.
Denne studien har begrensninger. Først sentrale patologi vurderinger ble ikke utført for pasienter registrert i KCCR. Verdier for histologiske subtyper mangler i 8,8% av studiepopulasjonen, og mulighet for at noen pasienter ble feilklassifisert. For det andre mangler KCCR data på noen viktige demografiske variabler som FIGO iscenesettelse og sosioøkonomisk status. Til slutt, mangler KCCR data på timing og distribusjon av tilbakefall.
Konklusjoner
Denne studien viste at pasienter med adenokarsinom har dårligere overlevelse resultater enn de med plateepitelkarsinom. Tatt i betraktning at nåværende ledelsen for adenokarsinom er tilnærmet den samme som for plateepitelkarsinom, er prospektive studier garantert å evaluere histologiske spesifikke behandlingsprotokoller.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Behandling mønsteret iht tidsperiode
doi:. 10,1371 /journal.pone.0144887.s001 plakater (docx)
