Abstract
Bakgrunn
Telomerer er avgjørende for kromosom integritet og stabilitet. Forkortet telomerlengde (TL) er forbundet med risiko for kreft og aldring-relaterte sykdommer. Flere studier har undersøkt sammenhengen mellom TL og kreft prognose, men resultatene er motstridende.
Metoder
Prospektive studier om forholdet mellom TL og kreft overlevelse ble identifisert ved søk i PubMed frem til mai 25, 2015. det var ingen restriksjoner på krefttype eller DNA-kilde. Kvaliteten på de inkluderte studiene ble vurdert ved hjelp av Newcastle-Ottawa Scale. Meta-analyse tilnærminger ble utført for å bestemme samlede relative risiko og 95% konfidensintervall.
Resultater
Trettitre artikler som inneholder førtifem uavhengige studier ble til slutt involvert i vår meta-analyse, av som tjuesyv var om generelle kreft overlevelse og atten var om kreft progresjon. Kort TL var assosiert med økt kreftdødelighet risiko (RR = 1,30, 95% KI: 1,06 til 1,59) og dårlig kreft progresjon (RR = 1,44, 95% KI: 1,10 til 1,88), begge med høye nivåer av heterogenitet (
jeg
2
= 83,5%,
P
= 0.012for total overlevelse og
i
2
= 75,4%,
P
= 0,008 for progresjon). TL var en uavhengig prediktor for generell kreft overlevelse og progresjon i kronisk lymfatisk leukemi. Dessuten korte telomerer ble også assosiert med økt kolorektal kreft dødelighet og redusert total overlevelse av spiserørskreft, men ikke i andre kreftformer. Kreft progresjon var assosiert med TL i asiatiske og Amerika populasjoner og kort TL spådd dårlig kreft overlevelse hos eldre populasjoner. Sammenlignet med tumor vev celler, TL i blodlymfocyttceller var bedre for prediksjon. I tillegg assosiasjoner forble signifikant når begrenset til studier med justeringer for alder, med større utvalgsstørrelser, måle TL hjelp sørlige blotting eller beregne risiko effekter av hazard ratio.
Konklusjon
Short TL demonstrert en signifikant sammenheng med dårlig overlevelse etter kreft, noe som tyder på potensialet prognostisk betydning av TL. Ekstra store veldesignede studier er nødvendig for å bekrefte våre funn
Citation. Zhang C, Chen X, Li L, Zhou Y, Wang C, Hou S (2015) Foreningen mellom telomerlengde og kreft Prognose: bevis fra en meta-analyse. PLoS ONE 10 (7): e0133174. doi: 10,1371 /journal.pone.0133174
Redaktør: Gabriele Saretzki, University of Newcastle, STORBRITANNIA
mottatt: 7 mars 2015; Godkjent: 24 juni 2015; Publisert: 15.07.2015
Copyright: © 2015 Zhang et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av kinesisk National Natural Science Foundation Project. Tilskuddet nummeret er 81472095, og for detaljert informasjon kan søke på https://npd.nsfc.gov.cn/fundingProjectSearchAction!search.action. YZ mottatt finansiering. Hun hadde en rolle i studiedesign av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Telomerer er spesialiserte strukturer som pryder. endene av eukaryote kromosomer. Humane telomerer omfatter korte tandemrepetisjoner 5′-TTAGGG-3 «og telomere relaterte proteiner [1]. Det er generelt antatt at telomerer beskytte kromosomene mot nedbryting og ende-til-ende-fusion, og dermed spille en viktig rolle i å opprettholde kromosom integritet [2]. I normale humane somatiske celler, telomerene varierer fra 9 til 15 kb i utgangspunktet, og krympe ved ca. 50-200 nukleotider pr replikasjonssyklus [3]. Med kontinuerlig forkorting, telomerene nå en kritisk lengde og følgelig den mangelfull telomere utløser irreversible cellesyklus-stans er kjent som cellealdring, apoptose og til og med malignance [4].
telomere struktur er følsom for et bredt spektrum av endogen og miljømessige faktorer som aldring, oksidativt stress, usunn livsstil og gentoksisk spenning [5]. Disse faktorene sammen påvirker cellen skjebne i fellesskap ved å endre telomer-lengden (TL) og struktur og som fører til sykdom forekomst. Derfor TL er blitt foreslått som en integrert biomarkør for alder og en generell risiko for alder-assosierte sykdommer [6]. Spesielt har det blitt rapportert at i muse-modeller overdreven telomerer forkortes bidrar til utviklingen av genom ustabilitet og derfor er involvert i kreft formasjon [7-9]. Følgelig telomerer i humane tumorceller var vanligvis kortere enn de i de omkringliggende normale vev celler [10, 11].
Flere studier har undersøkt sammenhengen mellom TL og risikoen for ulike kreftformer. Dessuten har systematiske oversikter og meta-analyser bekreftet inverse sammenslutninger av TL med kreft sykelighet og andre aldringsrelaterte sykdommer [12-15]. Det er også noen prospektive studier som undersøkte effekten av TL på kreft overlevelse, men resultatene er motstridende. For eksempel en fersk rapport indikerte at pasienter med kortere leukocytter TL hadde signifikant dårligere total overlevelse og tilbakefall overlevelse enn de med lengre TL i kolorektal kreft [16]. Omvendt, Garcia-Aranda et al. fant at lang TL spådd dårlig tykktarmskreft prognose [17]. Svenson et al. viste at lengre TL var assosiert med økt brystkreft dødsrisiko [18], mens noen andre studier ikke klarte å observere en signifikant sammenheng [19-21]. Disse tilsynelatende avvik tyder på at enkelte studier kan være under powered for påvisning av ekte foreninger på grunn av begrensede utvalgsstørrelser. Gitt denne grunn, gjennomførte vi en meta-analyse for å gi en helhetlig vurdering av forholdet mellom TL og kreft død og sykdomsutvikling.
Metoder
Søkestrategi
Vi utførte et systematisk litteratursøk i PubMed elektronisk database ved hjelp av følgende stikkord: «telomerlengde», «kreft» eller «carcinoma» eller «svulst», og «survival» eller «prognose» eller «dødelighet». Den siste søk ble oppdatert 25. mai 2015. For å identifisere mer relevante publikasjoner, referanselistene til utvalgte artikler var også hånden søkte.
Study utvalg
Studier som møtte følgende kriterier var kvalifisert : (1). Studier vurdert forholdet mellom TL og kreft overlevelse med en potensiell design. (2). Bruke lang (eller lengste) TL som referanse, studien gitt relativ risiko (RR) eller Hazard ratio (HRS) med 95% konfidensintervall (CIS) for kortere (eller korteste) TL. Alternativt tilstrekkelig informasjon var tilgjengelig for å estimere de ovennevnte effektstørrelser. (3). Deltakerne må nydiagnostiserte kreftpasienter. Derfor studier fokusert på kreftspesifikk dødelighet i befolkningen generelt ble ekskludert. (4). Studier analysere de sammenslutninger av TL med total mortalitet ble avvist fordi vi var fokusert på overlevelse etter kreft. Hvis den samme studien ble rapportert mer enn én gang, valgte vi den mest nylig publisert en å unngå gjentakelse. I tillegg, hvis en artikkel presentert resultater for flere forskjellige kohortstudier vi betraktet dem som uavhengige studier. Det var ingen restriksjoner på krefttype, DNA kilde eller måling av TL
Data utvinning
For hver kvalifisert studie, brukte vi en standardisert abstraksjon skjema for å trekke ut følgende informasjon:. Førsteforfatter, år for offentliggjøring, mener eller midtpunktet av oppfølgingstiden, region, krefttype, antall deltakere, målemetode for TL, kilde DNA, enten justert for alder, TL klassifisering (dikotomi, trichotomy eller kvartil), endepunkt (død eller sykdom progresjon), RR eller HRS med tilsvarende 95% CI’er for kort TL versus lang TL, og justert confoundere. Hvis det er mulig, ble effekten størrelse med den største grad av justering for potensielle confounders inkludert.
Kvalitetsvurdering
Newcastle Ottawa Scale (NOS) ble brukt for å vurdere kvaliteten på de inkluderte studiene [ ,,,0],22]. Kort fortalt ble hver studie dømt på tre hoveddimensjoner: valg av forsøkspersonene, sammenlignbarheten studiepopulasjoner og konstatering av utfallet av interesse i kohortstudier. Totalt sett hver studien fikk en total poengsum fra null til ni stjerner, og en studie ble ansett av høy kvalitet hvis det scoret sju eller flere stjerner.
Statistisk analyse
For å berike vårt arbeid, vi ikke bare analysert foreningen av TL med kreft total overlevelse, men også utvidet resultatene til kreft progresjon hendelser, inkludert behandling overlevelse, tilbakefall overlevelse, sykdomsfri overlevelse og progresjonsfri overlevelse. For de aller fleste av studiene som inngår i denne meta-analyse, en medianverdi (eller annen cut-point) i TL hos kreftpasienter delt alle fag inn i to grupper: en kort TL gruppe og en lang TL gruppe. Sammenhengen mellom TL og kreft overlevelse ble undersøkt av RR eller timer, og tilsvarende 95% CI’er med den lange telomere som referanse. Men noen studier rapporterte foreninger for tertile eller kvartil kategorier av TL. I disse tilfellene, vi valgte effektstørrelse for kortest telomerer versus lengste telomere, med gruppen på lengste telomerer som referanse. Til slutt, kombinert vi HRS med RR og rapportert RR som oppsummering effektstørrelser for enkelhet.
mellom-studien heterogenitet ble vurdert av Cochran
Q
test og
Jeg
2
statistikk og ble betraktet som signifikant hvis
P
0,05 for Cochran
Q
test eller
Jeg
2
50%. Når betydelig heterogenitet ble oppdaget, ble verdier fra ulike studier kombineres ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell; ellers, ble en fast effekt-modell benyttes. For å evaluere effekten av TL på overlevelsen hos pasienter med forskjellige typer kreft, vi har oppdaget dette forholdet ved kreft skriver uavhengig av hverandre hvis den ble rapportert hos siste to studier. Meta-regresjon ble utført for å finne kilden til heterogenitet. For det første ble en tom regresjon kjøre for å beregne grunnverdi for
tau
2
. Deretter univariate metaregressions ble suksessivt utført med grupperingsvariablene. Hvis
tau
2
ble betydelig redusert etter en variabel inngått modellen, da denne variabelen var ansvarlig for heterogenitet blant studiene. I subgruppeanalyse, ble de inkluderte studiene stratifisert etter følgende elementer: en alder av diagnose, oppfølgingstid, område, kreft kategori, enten justert for alder, antall fag, teknikk for TL besluttsomhet, kilde DNA, antall delt TL grupper og risikotype. Sensitivitetsanalyser ble utført ved å utelukke hver studie individuelt og omberegne samlede effektstørrelser. I tillegg undersøkte vi publikasjonsskjevhet av trakt tomt og Egger er regresjon tester.
Alle analyser ble utført ved bruk av Stata 10.0. Alle
P
verdiene var tosidig og en
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Kjennetegn på inkluderte studiene
Som vist i figur 1, litteratursøket strategi i utgangspunktet identifiserte 739 artikler. Etter skanning titler og abstracts, forble sekstini publikasjoner for videre undersøkelser. Blant disse artiklene, ble trettiseks ekskludert på grunn av følgende årsaker: normalbefolkningen som fag, men ikke kreftpasienter (n = 5), studier av andre sykdommer eller sykdomsbehandling (n = 4), opptatt av TL endring eller andre mellom fenotyper (n = 17), data ikke tilgjengelig for overlevelsesanalyse (n = 9), eller like studier (n = 1). Det var ti publikasjoner som undersøkt både total overlevelse og utvikling av sykdommen, og en publikasjon som er samlet resultatene av to uavhengige kullene, og således ble de betraktet hver for seg. Til slutt, trettitre artikler som inneholder førtifem uavhengige studier ble inkludert i vår meta-analyse, hvorav tjuesyv studiene var om kreft total overlevelse og atten studiene var om kreft progresjon [16-21, 23-49]. Viktig informasjon for de inkluderte studiene er oppført i tabell 1 og S1 Table. Diverse kreft var involvert, inkludert kronisk lymfatisk leukemi, brystkreft, tykktarmskreft, blærekreft og mange andre. Men fordi det var for mange krefttyper, kombinert vi disse kreftformene inn i flere kategorier, inkludert gastrointestinal kreft, kvinnelig kreft, urin kreft, nevrologiske kreft, blodkreft og andre, i meta-regresjon og subgruppeanalyse. Kildene til DNA inkludert blod (n = 21), tumorvev (n = 18), blandet (n = 1) og uklar (n = 1). Kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) var den primære metode for bestemmelse TL, mens southern blot og fluorescens in situ hybridisering (FISH-baserte) tilnærminger ble også benyttet. I tillegg European var den dominerende etniske gruppen rapportert, fulgt av amerikanske og asiatiske. Tretti-åtte av de førti-fem inkluderte studiene kategorisert TL inn i to grupper: en lang TL gruppe og en kort TL gruppe. Alle studiene bortsett fra en [44] var av høy kvalitet basert på vår NOS kvalitetsvurdering.
Resultater fra meta-analyse
Vi har observert konsistente signifikante assosiasjoner mellom TL og kreft total overlevelse og progresjon (figur 2 og 3). Den kombinerte risikoen for kreft total overlevelse var 1,30 (95% KI: 1,06 til 1,59) for kort TL sammenlignet med lang TL. Men disse studiene viste høy heterogenitet (
Jeg
2
= 83,5%,
P
= 0,012). Kort TL var også assosiert med kreft progresjon risiko: den samlede risikoestimatet var 1,44 (95% KI: 1,10 til 1,88), med betydelig heterogenitet (
Jeg
2
= 75,4%
P
= 0,008). Men denne foreningen varierte på tvers av forskjellige krefttyper (fig 4). Kort TL spådd dårlig total overlevelse og kreft progresjon i kronisk lymfatisk leukemi, den kombinerte RR var 2,68 (95% KI: 1,70 til 4,23,
P
= 0,000,
Jeg
2
= 52,9%) og 1,78 (95% KI: 1,25 til 2,54,
P
= 0,002,
jeg
2
= 61,9% ), respektivt. Korte telomerer var også forbundet med økt kolorektal kreftdødelighet (RR = 2,54, 95% KI: 1,73 til 3,72,
P
= 0,000,
Jeg
2
= 0,0%) og redusert total overlevelse av spiserørskreft (RR = 0,61, 95% KI: 0,45 til 0,82,
P
= 0,001,
jeg
2
= 0,0%). Vi klarte ikke å finne signifikante sammenhenger i andre kreftformer.
Resultatene er presentert for tilfeldige effekter modeller.
Sykdomsfri overlevelse, behandling overlevelse, progresjonsfri overlevelse og residivfri overlevelse var involvert. Resultatene er presentert for tilfeldige effekter modeller.
Bare typer kreft inkludert minst to studiene er presentert.
Meta-regresjon og subgruppeanalyser
Meta -regression og subgruppeanalyser ble utført for å undersøke mulighetene kilden til mellom-studie hetrogeniteter. Ingen undergruppe presentert i vår studie kan helt forklare heterogene resultater for generell kreft overlevelse (tabell 2). Men når kreften ble gruppert i stedsspesifikke typer, viste resultatene at korte telomerer var assosiert med økt dødsrisiko i blodkreft (RR = 2,68, 95% KI: 1,70 til 4,24,
P
= 0.000,
jeg
2
= 52,9%), men ikke andre kreft kategorier. Vi fant også forholdet mellom TL og total overlevelse etter kreft var betydelig i studier med eldre pasienter (RR = 1,83, 95% CI: 1.24-2.68,
P
= 0,002,
Jeg
2
= 70,1%), med full gjensyn (RR = 1,60, 95% KI: 01.11 til 02.30,
P
= 0,011,
jeg
2
= 88,0%), med justering for alder (RR = 1,39, 95% KI: 1,09 til 1,78,
P
= 0,008,
jeg
2
= 76,6%), som måler TL hjelp sørlig blot (RR = 2,34, 95% KI: 01.05 til 05.20,
P
= 0,038,
jeg
2
= 86,9%), ved bruk av blodprøver (RR = 1,34, 95% KI: 1,05 til 1,70,
P
= 0,018,
jeg
2
= 85,9%), dele TL inn i to grupper (RR = 1,30, 95% CI: 1.02-1.65,
P
= 0,035,
jeg
2
= 84,6%) eller fire grupper (RR = 1,88, 95% KI: 1,03 til 3,43,
P
= 0,040,
jeg
2
= 91,7%) og estimere risiko effekter av timer (RR = 1,43, 95% CI: 1.10-1.86,
P
= 0,008,
jeg
2
= 84,9%). Som for kreft progresjon, kan utvalgsstørrelsen forklare en del av heterogenitet, med
tau
2
robust redusert 0,337 til 0,215 (
P
= 0,022) i en univariat meta-regresjon modell. I tillegg
tau
2
ble redusert 0,337 til 0,265 når stratifisert etter risikotype, noe som tyder på at statistisk metode kan også innføre heterogenitet (
P
= 0,050) . Følgelig bare studier med større utvalg eller rapportering HRS forble signifikant etter lagdeling, med RR å være 1,93 (95% KI: 1,58 til 2,36,
P
= 0,000,
Jeg
2
= 38,7%) og 1,69 (95% KI: 1,36 til 2,11,
P
= 0,000,
jeg
2
= 60,1 %), henholdsvis (tabell 3). I tillegg spådde kort telomere dårlige resultater i kreft progresjon i studiene med eldre deltakere (RR = 1,86, 95% CI: 1.37-2.54,
P
= 0,000,
Jeg
2
= 51,1%), med asiatiske eller amerikanske fag (for asiatisk: RR = 1,90, 95% KI: 1,44 til 2,51,
P
= 0,000,
i
2
= 37,6%, for American: RR = 2,07, 95% KI: 1,32 til 3,26,
P
= 0,002,
jeg
2
= 0,0%), med justering for alder (RR = 1,69, 95% KI: 1,38 til 2,08,
P
= 0,000,
jeg
2
= 20,1%), som måler TL hjelp sørlige blot eller qPCR (for southern blot: RR = 1,79, 95% KI: 01.04 til 03.10,
P
= 0,037,
i
2
= 67,8%, for qPCR: RR = 1,64, 95% KI: 01.30 til 02.07,
P
= 0,000,
jeg
2
= 52,4%), ved bruk av blodprøver (RR = 2,01, 95% KI: 1,64 til 2,47,
P
= 0,000,
jeg
2
= 31,1%) og dichotomizing TL (RR = 1,56, 95% KI: 01.21 til 02.02,
P
= 0,001,
jeg
2
= 72,0%).
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP og publikasjonsskjevhet
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP ble utført senere. Men å fjerne hver studie individuelt endret ikke forholdet mellom TL og kreft utfall materielt (S2 Table). De sammenslåtte RR for total overlevelse varierer fra 1,24 (95% KI: 1,02 til 1,52) til 1,36 (95% KI: 1,12 til 1,65), og kreft progresjon fra 1,37 (95% KI: 1,05 til 1,81) til 1,57 (95% KI : 01.23 til 02.01), mens begge de aktuelle mellom-studie hetrogeniteter forble signifikant. En trakt tomten ble trukket for tjue-sju studier som fokuserte på generelle kreft overlevelse, og resultatene viste ingen åpenbar asymmetri (fig 5). På grunnlag av Egger er regresjon test og Begg test, var det ingen bevis for publikasjonsskjevhet blant disse studiene (
P
= 0,431 for Egger test,
P
= 0,144 for Begg test).
Diskusjoner
De nåværende meta-analyser av trettitre uavhengige artikler, involverer opp til 11429 kreftpasienter for total overlevelse og 4293 kreftpasienter for sykdomsutvikling, identifiserte vesentlige inverse assosiasjoner mellom TL og kreft overlevelse utfall. TL var en uavhengig prediktor for prognose i kronisk lymfatisk leukemi, men ikke i andre kreftformer. Denne foreningen syntes å være mer tydelig i eldre populasjoner, men det var fortsatt betydelig justert for alder. Sammenlignet med andre metoder (qPCR og fisk), bruk av Southern blot resulterte i en mer robust forening. Det virket også som TL i blodcellene var en bedre overlevelse etter kreft prediktor enn TL i tumor vev celler. I tillegg store utvalgsstørrelser og egnede statistiske metoder garantert en signifikant sammenheng.
Telomerer spille en nøkkelrolle i vedlikehold av mobilnettet senescence og homeostase. I løpet av de siste tiårene har stadig flere studier observert telomerer dysfunksjon i kreft initiering og utvikling. Telomerase syntes å være undertrykt i humane normale somatiske celler, men reaktivert i kreftceller [50, 51]. Forhøyet telomerase mRNA uttrykk og telomerase aktivitet hos kreftpasienter både spådd en dårlig prognose [52, 53]. I de siste årene har flere enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i telomere knyttet viktige gener er identifisert som assosiert med kreft mottakelighet [54-59] og kreft overlevelse [60]. Videre Codd et al. viste at SNPs involvert i telomere biologi ble assosiert med ikke bare bety leukocytter TL, men også med risikoen for flere kreftformer og aldring-assosierte sykdommer [61]. En hypotese var at overdreven telomerer forkortes og alvorlig telomerer uncapping kan utløse DNA skade svar på kromosomender, som så ble anerkjent som dobbel-strand pauser. Enten dysfunksjonelle telomerer ført til kreft eller ikke vil avhenge av integriteten av DNA skade respons [62]. På den annen side ble kritisk telomerer forkortes ment for å utgjøre en drivkraft for cellulær transformasjon ved å forårsake genom ustabilitet, og dermed bidra til tumorgenese [63]. Som en integrert indikator på endogene og miljøskader, ble TL omvendt assosiert med kreft mottakelighet basert på relevante studier og systematiske oversikter. Vår meta-analyse antydet at TL kan tjene som en nyttig kreft prognostisk biomarkør og en potensiell terapeutisk mål for kreftbehandling. Men de underliggende mekanismene må avklares.
tumorigenesis og progresjon er kompliserte prosesser som påvirkes av ulike genetiske og miljømessige faktorer [64-67]. Selv om denne studien viste en signifikant sammenheng mellom kort TL og dårlig kreft prognose, likevel må vi trekke konklusjoner med forsiktighet basert på stratifiseringsfaktorer resultater. Kort TL kan predisponere til en rekke kreftformer, men i motsetning til det vanlige mønster, var lengre telomerer forbundet med økt risiko for visse kreftformer, slik som melanom [68, 69] og sarkom mykt vev [70]. Tilsvarende fant vi korte telomerer spådd dårlig prognose ved kronisk lymfatisk leukemi og tykktarmskreft, men redusert dødsrisiko i spiserøret kreft. Iboende biologiske hetrogeniteter i ulike kreftformer kan være en plausibel forklaring. Distinkte biologiske pathways kan påvirkes ulikt av TL, noe som resulterer i ulike effekter på overlevelse av ulike kreftformer. Men antall studier inkludert for hver type kreft var langt fra tilstrekkelig. For å få pålitelige resultater, er mer relevante studier garantert. Alder er den klart dominerende prediktor for enkelte TL, forklarer en anslått 17,5% av den inter-individuell variasjon i leukocytter TL [71]. Det er verdt å tenke på at TL var signifikant relatert til kreft prognose i studier som justert for alder, mens ingen signifikant bevis ble påvist i studier uten levealdersjustering. Angivelig, ikke bare alder, men også mange andre faktorer bidro sammen til kreftutvikling og progresjon. Vi har observert at dersom en studie korrigert for alder, er det vanligvis justert for andre confounders på samme tid, slik som kjønn, røyking, scene, histologi og genekspresjon. Men andre studier gjort noen justeringer. Derfor har vi mistanke om at i studier uten levealdersjustering, andre viktige confounders might skjevhet sann forening. I våre metaanalyser, spådde kort TL forferdelig kreft prognose hos pasienter med eldre gjennomsnittsalder. Men forsvant dette forholdet hos yngre pasienter. Nylig Jeon et al. rapporterte et lignende resultat: kortere TL var assosiert med en betydelig dårlig total overlevelse og sykdomsfri overlevelse hos kreftpasienter mer enn 63 år, men ikke i yngre pasienter [36]. Videre Cawthon et al. fant telomerer forkorte i blodet bidratt til dødelighet hos personer i alderen 60 år eller eldre [72]. Vi spekulert i at eldre pasienter var sårbar og derfor kan være mer følsomme for skjøre telomerer enn yngre pasienter. Likevel motsatte og ubestemte funn eksisterer også [25, 33]. I asiatiske og amerikanske fag, ble signifikante assosiasjoner funnet for kreft progresjon, men ikke for total overlevelse etter kreft, mens TL var verken forbundet med total overlevelse eller med kreft progresjon i europeere. På grunn av den høye heterogenitet innenfor studier av europeiske fag, er det vanskelig å trekke den konklusjon negativ. Dessuten, etnisitet kan variere fra person til person, selv om de kom fra samme land. Men vi kunne ikke undersøke dette forholdet fordi det var for lite informasjon.
Andre faktorer, inkludert studiedesign, eksperimentell tilnærming og analyse strategien kan også påvirke deteksjon av relasjonene mellom TL og kreft. I forhold til qPCR, Southern blot tillagt et beskjedent sterkere effekt for både generelle kreft overlevelse og progresjon. I motsetning til direkte måling, for eksempel ved Southern blot, qPCR evaluere TL ved bruk av et forhold på telomer /enkeltkopi-gen (T /S) [73]. Denne indirekte metoden kan ikke generere absolutte verdier for TL, og dermed kan innføre målefeil og bias reelle effekter. TL i blodceller viste en sterkere forbindelse med alder sammenlignet med TL i andre vev, enten i sunne bestander eller hos kreftpasienter [72, 74]. Våre resultater var i samsvar med dette, og foreslo at leukocytter TL kan være en fortrinnsrett indikator for aldersrelatert sykdom og sykdom overlevelse. Dette var spennende fordi blod er en praktisk vev for å samle inn og gir høy kvalitet på DNA som er mer egnet for TL-analyser enn det fra andre tumor eller ikke-tumorvev. I de aller fleste av de inkluderte studiene ble telomerer delt inn i to grupper: en lang telomer-gruppe og en kort telomere gruppe. Selv om kriteriene for klassifisering kan være annerledes (f.eks median på TL, cut-point fra ROC kurve eller empirisk verdi), våre resultater viste at dichotomizing TL var nok til å finne en signifikant sammenheng. Men foreningen var ikke-signifikant i studier som delt telomerer i tre grupper. Siden bare to studiene var i denne undergruppen, tror vi flere studier er nødvendig. I tillegg studier med større utvalgsstørrelser og estimere risiko effekter ved hjelp av HRS forklarte en del av heterogenitet blant studier for kreft progresjon og delte konsistente signifikante sammenhenger for total overlevelse etter kreft og progresjon, noe som indikerer at godt utviklet store kohortstudier er nødvendig for å oppdage den sanne foreninger .
så vidt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse diskutere sammenhengen mellom TL og kreft overlevelse. De inkluderte artiklene var alle prospektive studier og registreringer av TL og sykdoms utfall ble vurdert troverdig. Våre resultater virket stabil og pålitelig etter å ha utført følsomhetsanalyser og testing av publikasjonsskjevhet. Til tross for sine sterke sider, bør noen begrensninger bli anerkjent. For det første, vi klarte ikke å finne definitive kilder til heterogenitet i studier for kreft total overlevelse. Discords eksistert i resultatene av flere undergrupper etter lagdeling, for eksempel, ble TL signifikant assosiert med kreft total overlevelse i studier med eldre gjennomsnittsalder, men ikke hos yngre pasienter. Men disse avvikene kan ikke være årsaken til heterogeniteten, så det var høy heterogenitet blant studiene i hver undergruppe. Selv om vi har identifisert en delvis kilde til heterogenitet for kreft progresjon, kan vi ikke undersøke nærmere på grunn av begrenset informasjon. Dernest TLs ble målt på ett tidspunkt i våre inkluderte studiene. En rekke langsgående TL poster kan bidra til karakterisering av den dynamiske variasjon av denne krets. Til slutt, ble kreft overlevelse bestemmes av mange faktorer, blant annet kreft stadium, patologisk mønster, og kritisk, sykdom terapi. Bare diskutere alder i våre stratifisering analyser kan anses som utilstrekkelig. Mer store studier er nødvendig for å utforske videre foreningen og avdekke den underliggende biologiske mekanismen.
I konklusjonen, vår meta-analyser gitt bevis for en invers sammenheng mellom TL og risiko for kreft overlevelse, spesielt for kronisk lymfatisk leukemi . Foreningen foreslo at leucocyte TL kan være en prediktiv biomarkør for kreft prognose hos eldre folk. Men våre funn må oppdateres og bekreftet i fremtiden, og flere studier er nødvendig for å ytterligere karakterisere innholdet i denne sammenheng under andre omstendigheter.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. PRISMA sjekkliste. Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser
doi: 10,1371 /journal.pone.0133174.s001 plakater (DOC)
S1 Table. Justerte confounders for hver studie
doi:. 10,1371 /journal.pone.0133174.s002 plakater (docx)
S2 Table. Resultater av sensitivitetsanalyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0133174.s003 plakater (docx)
