Abstract
Formål
For å analysere de kliniske og prognostiske faktorer assosiert med overlevelse av pasienter med en svært sjelden forekomst av hjernemetastaser (BM) fra differensiert skjoldbruskkjertelkreft (DTC).
Metoder og materialer
totalt 37 pasienter med DTC som ble diagnostisert med BM mellom 1995 og 2014 ble inkludert. Vi gjennomgikk kliniske kjennetegn, behandlingsmetoder og bilde funn av BM. Faktorer assosiert med overlevelse ble evaluert, og pasientene ble delt inn i tre prognostiske grupper (gruppe A, B og C) for komparativ analyse.
Resultater
Median alder ved BM var 63 år og median tid fra første skjoldbruskkjertelen kreftdiagnose til BM var 3,8 år. Median overlevelse og 1-års aktuariell overlevelse etter BM var 8,8 måneder og 47%, henholdsvis. Ifølge univariate og multivariate analyser, fire gode prognostiske faktorer (GPFs) ble identifisert inkludert alder ≤ 60 år, PS ≤ ECOG 2, ≤ 3 BM-områder, og uten ekstrakraniell metastaser før BM. Tre prognostiske grupper ble utviklet basert på alder og antall gjenværende GPFs: pasienter ≤ 60 år med minst 2 GPFs (gruppe A) hadde mest gunstig prognose med en median overlevelse på 32,8 måneder; pasienter ≤ 60 år med færre enn 2 GPFs og de som 60 år med minst 2 GPFs (gruppe B) hadde en middels prognose med en median overlevelse på 9,4 måneder; og pasienter 60 år med færre enn 2 GPFs (gruppe C) hadde minst gunstig prognose med en median overlevelse på 1,5 måneder.
Konklusjoner
overlevelse av pasienter med BM skjema DTC skilte mellom prognostiske grupper basert på det totale antallet gode prognostiske faktorer
Citation:. Choi J, Kim JW, Keum YS, Lee IJ (2016) den største kjente Survival analyse av pasienter med hjernemetastaser fra skjoldbruskkjertelen basert på Prognostic grupper. PLoS ONE 11 (4): e0154739. doi: 10,1371 /journal.pone.0154739
Redaktør: Bart O. Williams, Van Andel Institute, UNITED STATES
mottatt: 22 januar 2016; Godkjent: 18 april 2016; Publisert: 29 april 2016
Copyright: © 2016 Choi et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er innenfor papir
finansiering:.. Dette arbeidet ble støttet av et fakultet forskningsstipend fra Yonsei-universitetet College of Medicine i 2015 (Grant No. 6-2015-0039)
Konkurrerende interesser : forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Carcinoma av skjoldbruskkjertelen er den vanligste kreftformen, sto for 16,6% av alle nydiagnostiserte kreft i Korea [1].. Forekomsten av skjoldbruskkjertelkreft øker over hele verden, særlig på grunn av en økning i papillær skjoldbruskkjertelkreft, den vanligste formen for skjoldbruskkjertelkreft. Prognosen for skjoldbruskkjertelkreft er relatert til histologi subtype og scenen ved diagnosetidspunktet. Skjoldbruskkjertelkreft er vanligvis lat med god prognose og langsiktige overlevelse, selv med den høye forekomsten av fjernmetastaser [2-4]. Den totale forekomsten av fjernmetastaser varierer mellom 10% og 35%, avhengig av histologi [3].
De store områder av fjernmetastaser fra skjoldbruskkjertelkreft er lungene (70%) og bein (20%) og flere lokaliteter er involvert i 10-20% av pasientene ved tidspunktet for diagnose [5]. Selv om pasienter med M1 skjoldbrusk kreft kan leve i en lengre periode med sykdommen, tilstedeværelsen av fjernmetastaser har en betydelig innvirkning på pasientens overlevelse [6]. Samtidig representerer skjoldbruskkjertelkreft en hjernemetastaser (BM) fra ca 1% av alle differensiert skjoldbruskkjertelen (DTC) til rundt 10% av anaplastiske pasientene. Den rapporterte Gjennomsnittlig overlevelse av pasienter diagnostisert med BM varierer mellom 4 måneder og 33 måneder [5, 7, 8]. På grunn av sin sjeldenhet, er virkningen av BM på overlevelse av pasienter med DTC ukjent, og det finnes ingen klare retningslinjer for håndtering av pasienter med BM fra DTC. For BM generelt, selv om behandlingsretningslinjer kan variere basert på den prognose av pasientene og omfanget av BM, kirurgi fortsatt den foretrukne behandlingsform [9]. Med lat kurs og sjeldenhet av BM fra DTC, derimot, er mer informasjon om behandlingsresultatene som trengs for å støtte standard retningslinjer for BM ledelse.
I denne studien rapporterer vi de kliniske egenskaper og potensielle prognostiske faktorer assosiert med overlevelsen av pasienter med en svært sjelden forekomst BM fra DTC.
Materialer og Metoder
pasienter
Mellom 1995 og 2014, totalt 37 histologisk bekreftet DTC pasienter ble diagnostisert med BM på ut institusjon. Dette Institutional Review Board av Severance Hospital, Korea (IRB No. 3-2015-0134) godkjent denne retrospektive studien i samsvar med etiske retningslinjer og Helsinkideklarasjonen. Samtykket ikke var nødvendig, fordi pasientjournaler og informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analyse. Vi retrospektivt gjennomgikk medisinske registreringer av pasienter, inkludert den kliniske presentasjon, behandling mottatt, radiologiske funksjonene i BM og klinisk forløp. Alle de gjennomgåtte pasientene hadde gjennomgått kirurgi for primær skjoldbruskkjertelkreft, og patologi ble bekreftet. Når BM var klinisk mistanke, gjennomgikk pasientene computertomografi (CT) skanner eller magnetisk resonans imaging (MRI) for å bekrefte diagnosen av BM. Vi undersøkte følgende kliniske faktorer for tilknytning til overlevelse: alder, kjønn, tidsintervall mellom første skjoldbruskkjertelkreft diagnose og BM, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS), presentere symptomer på BM, behandlingsform for BM, antall hjerneskader, tumor størrelse, ekstrakraniale metastaser diagnostisert før BM (hjemme eller borte), og primær skjoldbrusk kreft gjentakelse. Blant dem, faktorer viste en statistisk mulig sammenheng med overlevelse definert som gode prognostiske faktorer (GPFs). Basert på disse faktorene, fordelt vi pasientene inn i tre prognostiske grupper i henhold til det totale antall potensielle prognostiske faktorer etablert i analysen. Overlevelseskurver blant prognostiske gruppene (gruppe A, B, og C) ble sammenlignet. I tilfeller av radiosurgery ble både Gamma Knife og lineær akselerator-baserte terapier inkludert.
Statistisk analyse
Total overlevelse var definert fra datoen for BM diagnose til datoen for den siste oppfølgings eller død. Overlevelsesdata ble analysert ved anvendelse av Kaplan-Meier-metoden. Antallet BM lesjoner ble tellet på avbildning. Tumorstørrelsen ble målt som den lengste diameteren til den største intrakranial svulst uavhengig av antall og plassering av hjerneskader. En univariat analyse ble utført ved hjelp av log-rank test for å identifisere prognostiske faktorer assosiert med overlevelse, og multivariate analysene ble utført ved hjelp av Cox modell. Statistisk analyse ble utført ved hjelp av SPSS versjon 20 (SPSS Inc., Chicago, USA). P-verdier ≤ 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Pasient og tumor egenskaper
De kjennetegn ved pasientene og svulster er presentert i tabell 1. Median alder pasienter var 59 (intervall, 29-76) år ved første gangs diagnose av skjoldbruskkjertelkreft og 63 (range, 39-78) år av BM diagnose. Median tid fra diagnose av skjoldbrusk kreft til BM utvikling var 3,8 (spredning, 0-30.7) år. Tjueen var kvinner, og 16 pasienter var menn. De histologiske subtyper var 32 papillær skjoldbruskkreft, 3 follikulær karsinom, og to dårlig differensiert karsinom. Den ECOG PS på BM diagnose var 0-1 (16 pasienter), 2 (14 pasienter), eller 3 (7 pasienter). Tjuefem pasienter ble diagnostisert med BM basert på nevrologiske symptomer som hodepine, kvalme, mental endring, ataksi, og motor eller sensoriske underskudd, og 12 pasienter uten symptomer ble diagnostisert med BM øvrig under evaluering for sine første eller synkrone flere fjernmetastaser. De vanligste symptomene var motoriske mangler etterfulgt av hodepine og svimmelhet. Stedet for første presentasjonen av fjernmetastaser var lungene for 25 pasienter og hjernen for 13 pasienter, og 4 pasienter hadde både lunge- og hjernemetastaser samtidig. Median intervallet mellom første lungemetastaser og påfølgende BM var 12,9 måneder. På tidspunktet for BM diagnose, 21 pasienter hadde tilbakevendende primær skjoldbrusk svulster, og 24 pasienter hadde tidligere diagnostisert ekstrakraniale metastaser.
radiologiske funn av BM og behandlingsprofiler
Alle pasientene utført CT (51,3%), MR (89,2%), eller begge deler (40,5%) for BM diagnose. Studien inkluderte 9 pasienter med en BM området, 12 pasienter hadde 2 eller 3 BM nettsteder, 11 pasienter hadde fra 4 til 9 BM-områder, og 5 pasienter hadde mer enn 10 BM-områder. Den midlere verdi av maksimal metastatisk tumordiameteren var 2,1 cm.
Metastaser ble behandlet etter kirurgisk reseksjon alene hos 3 pasienter (1-5 lesjoner), radiosurgery alene i 8 pasienter (≥1 lesjoner), delvis-hjerne strålebehandling (PBRT) i 6 pasienter (1-4 lesjoner) og hel-hjerne RT (WBRT) i 6 pasienter (≥3 lesjoner). Tre pasienter gjennomgikk reseksjon fulgt av WBRT for 1-4 lesjoner, og en pasient gjennomgikk reseksjon fulgt av PBRT for en enkelt lesjon. Tre pasienter fikk radiosurgery kombinert med RT: to gikk WBRT, og en gikk PBRT etter post-radiosurgery progresjon. Sju pasienter, inkludert en som fikk kjemoterapi ble administrert med konservativ omsorg uten kirurgi eller RT. Blant de 19 pasientene som fikk RT, 9 gikk PBRT, og 10 gjennomgikk WBRT. RT planen var 37,5 til 71,25 Gy i 10-30 fraksjoner for PBRT og 25-40 Gy i 8-15 fraksjoner for WBRT. Mesteparten av radiosurgery ble utført av Gamma Knife med en maksimal dose på 30 Gy.
Overlevelse og prognostiske subgrupper
Median overlevelse etter BM var 8,8 (range, 0.7-109) måneder. Den total overlevelse ved 1 år og 2 år var 47% og 30,2%, henholdsvis. Median overlevelse var 16,7 måneder for BM-behandlingsgruppen (n = 30) og 2,6 måneder for ikke-behandlingsgruppen (n = 7; p 0,001). I univariate analysen, fire faktorer som viste en signifikant sammenheng med overlevelse. Alder hadde en sterk innvirkning på overlevelse; median total overlevelse var 32,8 måneder for pasienter ≤ 60 år versus 8,8 måneder for pasienter 60 år (p = 0,002). Pasienter med PS ≤ ECOG 2 hadde en median overlevelse på 16,7 måneder, mens pasienter med PS ECOG 2 hadde en median overlevelse på 1,6 måneder (p 0,001). Gjennomsnittlig overlevelse av pasienter med 1-3 BM områder var 30,7 måneder, mens det av pasienter med mer enn 3 BM sider var bare 8,8 måneder (p = 0,004). Med hensyn til behandlingsform, median overlevelse var bedre for pasienter som gjennomgikk kirurgisk reseksjon eller enten radiokirurgi (30,7 måneder) sammenlignet med den for pasienter som ikke gjennomgår disse behandlingsmetoder (5 måneder; p = 0,001). Median overlevelse hos pasienter med ekstrakraniale metastaser før BM diagnose (10 måneder) var verre enn at blant pasienter uten tidligere ekstrakraniale metastaser (19,2 måneder, p = 0,065). Det var ingen statistisk signifikant virkning på overlevelsen av kjønn, tidsintervallet mellom første skjoldbruskkreftdiagnose og BM diagnose, tilstedeværelse av nevrologiske symptomer, tidligere radioterapi (RT), eller primære område tilbakefall. Alderen (HR = 9,146, p = 0,004), PS (HR = 4,449, p = 0,031), antall BM nettsteder (HR = 3,455, p = 0,016), og ekstrakraniell metastaser før BM (HR = 4,829, p = 0,005) var uavhengige prognostiske faktorer for overlevelse i multivariate analyser. Ifølge disse resultatene ble fire GPFs identifisert inkludert alder ≤ 60 år, PS ≤ ECOG 2, ≤ 3 BM-områder, og uten ekstrakraniell metastaser før BM. Resultatene av univariate og multivariate analyser er oppsummert i tabell 2.
Basert på uavhengige prognostiske faktorer unntatt behandling modalitet (kirurgi eller radiosurgery), pasientene ble delt inn i 3 prognostiske grupper: pasienter ≤ 60 år med minst 2 GPFs (gruppe A); pasienter ≤ 60 år med færre enn 2 GPFs og de som 60 år med minst 2 GPFs (gruppe B); og pasienter 60 år med færre enn 2 GPFs (gruppe C). Som vist i tabell 3, overlevelse signifikant forskjellig mellom de prognostiske grupper. Gruppe A (n = 9) hadde en median overlevelse på 32,8 måneder og en 1-års overlevelse på 87,5%, mens gruppe C (n = 10), den minst gunstige gruppen hadde en median overlevelse på bare 1,5 måneder og 1- års overlevelse fra 0%. Gruppe B (n = 18), mellomgruppen hadde en median overlevelse på 9,4 måneder og en 1-års overlevelse på 48,1%. Overlevelseskurver for de tre prognostiske grupper er sammenlignet i figur 1.
Gruppe A: pasienter ≤ 60 år og minst 2 gode prognostiske faktorer (GPF); Gruppe B: pasienter ≤ 60 år og mindre enn to GPF eller 60 år med minst to GPF; Gruppe C: pasienter 60 år og mindre enn to GPF.
Behandling mønstre og årsakene til dødsfall blant undergruppene
Funksjonene og resultatene av de ni pasienter i gruppe A er beskrevet i tabell 4. Blant disse pasientene, syv fikk enten kirurgisk reseksjon eller radiokirurgi, og de resterende to mottatte RT alene. Pasienten med den mest fordelaktige resultatet hadde alle de GPF og ble behandlet med radiokirurgi for en enkelt BM lesjon. Ingen tegn på ytterligere sykdomsprogresjon ble funnet i at pasienten i løpet av den siste oppfølging. Tre pasienter i gruppe A hadde bare kortvarig overlevelse (11,2, 6,4, og 8,9 måneder), men som følge av oppfølgings tap eller behandling av multippel BM. Ingen pasienter i gruppe A døde av en hjerne progresjon. På den annen side, ble fem av de 10 pasientene i gruppe C klarte bare med konservativ behandling, og tre av disse pasientene døde på grunn av hjerne progresjon.
Diskusjoner
Flere studier har undersøkte behandlingsresultatene av BM fra primære kreft inkludert lunge, bryst, og kolorektal kreft og melanom. I brystkreft, den nest hyppigste årsaken til BM, BM oppstår vanligvis i slutten stadier av metastatisk brystkreft. I en studie var median total overlevelse etter BM av brystkreft var 11,5 måneder, og mens behandlingsresultat skilte seg blant kreft undergrupper (ER, PR, Her2 status), fokus hjernen behandling kan anses for bedre lokal kontroll av BM hos pasienter med aggressive subtyper [10]. BM fra hepatocellulært karsinom (HCC) er ofte forbundet med intrakraniell blødning, fordi HCC er hypervascular, og de fleste pasienter har koagulopati. Selv om den generelle prognosen for pasienter med BM fra HCC er ekstremt dårlig med median overlevelse på bare 6,8 uker, noen undergrupper av pasienter manifest gunstige overlevelses kriterier, inkludert enkelt hjernemetastaser og god leverfunksjon [11].
De kliniske kurs og utfall av BM fra skjoldbruskkjertelkreft er uklart, fordi utbredelsen av BM fra DTC er sjeldne. I denne studien undersøkte vi de kliniske funksjoner og prognostiske faktorer av 37 pasienter med BM fra DTC. Den hyppigste stedet for første fjernmetastaser ble lungen fulgt av hjernen. De fleste av pasientene døde med lunge progresjon, selv om pasientene som ble behandlet for BM hadde en bedre overlevelse sammenlignet med de som ikke var. Også tatt i betraktning at den midlere tidsintervallet fra den første diagnose av thyroid kreft til diagnostisering av BM var 3,8 år, både BM og den primære kreft følge en lat kurs, noe som tyder på at aggressiv behandling av både intrakraniale og ekstrakraniale metastaser er behov for lengre overlevelse. Selv om BM tendens til å bli identifisert mer vanlig hos pasienter med aggressive histologiske typer, BM stammer fra dårlig differensiert skjoldbruskkjertelen carcinoma var svært sjelden i denne studien. Det er i tråd med tidligere publiserte rapporter som inkluderte hovedsakelig pasienter med DTC. [5, 12-14]
Ledelsen i BM fra DTC forblir ubestemt grunn av en sparsomt med nyere data, og de fleste av de publiserte rapportene er basert på data fra gammel serie med symptomatiske pasienter [5]. Det er allment antatt at kjemoterapi er sjelden nyttig for de fleste typer skjoldbrusk kreft og fjernmetastaser fra skjoldbrusk kreft, som kan støtte de ikke-kjemoterapi behandlinger av BM implementert i denne studien. Generelle retningslinjer for behandling kan differensieres på grunnlag av prognosen for pasienten og graden av den sykdom BM [10]. Maximal kirurgisk reseksjon fulgt av stereotactic radiosurgery (SRS) eller WBRT gir bedre overlevelse sammenlignet med WBRT alene [15, 16]. Bruken av radiosurgery øker til behandling av et begrenset antall hjernemetastaser. SRS alene eller i tillegg til WBRT har vist seg å oppnå gode lokale kontrollrate og pasient funksjonell status [17]. Derfor kirurgisk reseksjon eller radiosurgery kan ha blitt utført på pasienter med en eller et begrenset antall BM lesjoner, en fraværende eller en kontrollert systemisk sykdom, en forventet levealder ≥ 3 måneder, og en god PS [18, 19]. I flere tiår har WBRT vært standard behandling for pasienter med flere lesjoner, en forventet levealder 3 måneder, eller en lav poengsum Karnofsky Performance Status (KPS) [18, 19]. Disse føringer er ikke bestemt, imidlertid, til pasienter med kreft i skjoldbruskkjertelen. I denne studien var median overlevelse etter BM var 8,8 måneder, men pasientene som ble behandlet med kirurgi eller radiosurgery hadde en median overlevelse på 30,7 måneder sammenlignet med bare fem måneder for dem som ikke får kirurgi eller radiosurgery. Chie et al. [20] rapporterte at blant 36 pasienter med BM fra skjoldbrusk kreft, de som fikk kirurgi eller SRS hadde en median overlevelse på 16,7 måneder, mens de som ikke mottar disse behandlingene hadde en median overlevelse på 4,7 måneder. En annen single-institusjonell studie viste at total overlevelse blant pasienter som fikk kirurgi eller SRS var 37,4 måneder sammenlignet med 20,8 måneder hos pasienter som ikke fikk disse behandlingene [21]. Dessverre kunne vi ikke finne effekten av selv lokale RT på pasientens overlevelse i vår studie.
Vi mener at denne studien er den største blant de publiserte rapporter evaluering av behandlingsresultatene av BM fra DTC. Vi evaluerte behandlingsresultater basert på tre prognostiske grupper. Prognostiske faktorer som bidrar forutsi pasientens overlevelse er viktig for å gjøre beslutninger behandling for den enkelte pasient. Det finnes i dag flere prognostiske indekser for å veilede beslutninger behandling for pasienter med BM [22-24]. Strålebehandling Oncology Group (RTOG) rekursiv partisjone analyse (RPA) [22], som er indeksen mest brukte til å evaluere BM prognose, inkluderer 3 klasser: Klasse I omfatter pasienter 65 år med KPS ≥ 70, kontrollert primærtumor, og ingen ekstrakraniale metastaser; Klasse III omfatter pasienter med KPS 70; og klasse II omfatter alle pasienter som ikke er i klassene jeg eller III. For å innlemme antall metastaser og fjerne behandlings forhold til veiledning for behandling valg, Graded prognostisk Assessment [25] ble utviklet, som oppsummerer resultatet (0, 0,5, og 1,0) for hver av de 4 prognostiske faktorer ( alder, KPS, ekstrakraniale metastaser, og flere sentralnervesystemet metastaser). Til tross for det faktum at disse indekser ble avledet gjennom analyse av mange mulige prognostiske faktorer, kan de biologiske oppførsel av forskjellige primære tumorer være ganske forskjellig, noe som gjør det vanskelig å anvende en felles indeks for alle typer av BM. Rades et al. [26] inkluderte uavhengige prediktorer for overlevelse (kjønn, KPS, og ekstrakraniale metastaser) i et poengsystem for BM fra ikke-småcellet lungekreft, der poengsum for hver av faktorene ble hentet fra den 6-måneders overlevelse delt med 10. overlevelses~~POS=TRUNC var svært forskjellig mellom de tre prognostiske grupper som er definert basert på den totale poengsummen, og gir et verktøy for å hjelpe tilby den beste tilgjengelige behandlingen til hver enkelt pasient. Med hensyn til kreft i skjoldbruskkjertelen prognose, som er relatert til den histologiske typen, kan de behandlingsresultatene for pasienter med BM skiller seg fra de for pasienter med andre primære kreftformer. Videre fant vi at BM fra skjoldbrusk kreft hadde en radioresistant funksjon, slik at overlevelse estimering kan bidra til å bestemme riktig behandling. Følgelig synes det hensiktsmessig å gruppere pasienter med BM fra skjoldbrusk kreft i henhold til forventet overlevelse. Fordi alder var den sterkeste prognostiske faktoren for både BM og primær skjoldbrusk kreft, ble tre prognostiske grupper utviklet basert på en rekke andre prognostiske faktorer, inkludert PS, antall BM områder, og fjernmetastaser før DM diagnose. Pasienter i gruppe A hadde den mest gunstig prognose med en median overlevelse på 32,8 måneder. I mellomtiden pasienter i gruppe B hadde en middels prognose med en median overlevelse på 9,4 måneder, og pasientene i gruppe C hadde den minste gunstig prognose med en median overlevelse på bare 1,5 måneder. Overlevelsen var altså svært forskjellig mellom de tre gruppene. Basert på disse gruppe klassifikasjoner, kan vi anslå forventet overlevelse av pasienter med BM fra DTC før vi behandler BM. Vi fant ut at noen bestemte grupper av pasienter kunne forvente langsiktig overlevelse over 30 måneder som følge av riktig behandling. Selv om denne studien gjenspeiler behandlingsresultater av bare en liten gruppe pasienter, kan vi forvente bedre resultater med kirurgisk reseksjon eller radiosurgery, særlig for pasienter som er klassifisert i gruppe A med oligometastases av hjernen.
Denne studien var en retrospektiv gjennomgang av tidligere innsamlede data, og det kan ha vært et utvalg skjevhet i forhold til behandlingsform som mottas, fordi pasientene som fikk enten kirurgi eller radiokirurgi var meget spesielt utvalgt. Flertallet av pasientene som fikk WBRT gikk kun palliativ behandling for flere BM og hadde en dårlig PS, hvilke faktorer som hadde liten innvirkning på overlevelse. I tillegg har prognostisk undergrupper definert i den aktuelle studien ikke validert i en prospektiv studie, som ikke er sannsynlig å bli forventet på grunn av den sjeldne forekomsten av BM fra DTC.
Konklusjon
resultatene av denne retrospektive studien viser at kliniske funksjoner som alder (≤ 60 år), PS (≤ 2), antall BM nettsteder (≤ 3), og fravær av tidligere fjernmetastaser før BM utvikling var uavhengig assosiert med overlevelse. Survival skilte seg blant de prognostiske grupper basert på de kliniske funksjoner. Derfor kan vi anslå overlevelse av pasienter med BM fra DTC basert på disse prognostiske faktorer og anbefaler mer definitive behandling som kirurgi eller radiosurgery for langsiktig overlevelse hos pasienter med GPF.
