Abstract
Pathway analyse av genomassosiasjonsstudier (GWAS) tilbyr en unik mulighet til å kollektivt vurdere genetiske varianter med effekter som er for små til å bli oppdaget individuelt. Vi søkte en sti analyse til en blærekreft GWAS inneholder data fra 3,532 saker og 5,120 kontroller av europeisk bakgrunn (n = 5 studier). Tretten hundre og nittini trasé ble trukket fra fem offentlig tilgjengelige ressurser (Biocarta, KEGG, NCI-PID, HumanCyc, og Reactome), og vi bygget 22 flere kandidat trasé tidligere antatt å være relatert til blærekreft. I alt ble 1421 trasé, 5647 gener og ~90,000 SNPs inkludert i vår studie. Logistisk regresjonsmodell justert for alder, kjønn, studere, DNA kilde, og røykestatus ble brukt for å vurdere den marginale trenden effekten av SNPs på blærekreft risiko. To komplementære sti-baserte metoder (gen-set berikelse analyse [GSEA], og tilpasset rang-avkortet produkt [ARTP]) ble brukt for å vurdere berikelse av foreningen signaler innenfor hver vei. Atten trasé ble oppdaget av enten GSEA eller ARTP på
P
≤0.01. For å minimere falske positiver, brukte vi
I
2
statistikk til å identifisere SNPs viser heterogene effekter på tvers av de fem studiene. Etter å ha fjernet disse SNPs, syv pathways ( «aromatisk amin stoffskifte «[
P
GSEA
= 0,0100,
P
ARTP
= 0,0020],» NAD biosyntesen «[
P
GSEA
= 0,0018,
P
ARTP
= 0,0086], «NAD berging» [
P
ARTP
= 0,0068], «clathrin avledet vesikkel spirende «[
P
ARTP
= 0,0018],» lysosome vesikkel biogenesis «[
P
GSEA
= 0,0023,
P
ARTP
0,00012], «Retrograde neurotrofinproduksjons signale» [
P
GSEA
= 0,00840], og «Mitotisk meta /anaphase overgang» [
P
GSEA
= 0,0040]) forble. Disse veier synes å tilhøre tre grunnleggende cellulære prosesser (metabolsk avgiftning, mitose, og clathrin-mediert blemmer). Identifikasjon av aromatisk amin stoffskiftet vei gir støtte for muligheten av denne tilnærmingen til å identifisere trasé med etablert relevans til blæren kreft
Citation. Menashe jeg, Figueroa JD, Garcia-Closas M, Chatterjee N, Malats N, Picornell A, et al. (2012) Stor-Scale Pathway basert analyse av blærekreft Genome-Wide Association data fra fem studier av europeisk bakgrunn. PLoS ONE 7 (1): e29396. doi: 10,1371 /journal.pone.0029396
Redaktør: Zhongming Zhao, Vanderbilt University Medical Center, USA
mottatt: 14 september 2011; Godkjent: 28 november 2011; Publisert: 04.01.2012
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Dette prosjektet er finansiert delvis med føderale midler fra National Cancer Institute, National Institutes of Health, i henhold til kontrakt nummer HHSN261200800001E. Innholdet i denne publikasjonen gjenspeiler ikke nødvendigvis synspunktene eller retningslinjer ved Institutt for helse-og omsorgs, heller ikke nevner av varemerker, kommersielle produkter, eller organisasjoner innebærer godkjennelse av den amerikanske regjeringen. Støtte til enkeltstudier som deltok i arbeidet er som følger: SBCS- (Dr. Silverman) – utført Research Program av National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology og genetikk og egenutført kontraktsnummer NCI N02-CP-11015 . FIS /Spania 98/1274, FIS /Spania 00/0745, PI061614, og G03 /174, Fundació Marató TV3, Red Tematica INVESTIGACION Cooperativa en kreft (RTICC), Consolíder ONCOBIO, EU-FP7-201663; og RO1- CA089715 og CA34627. NEBCS (Dr. Silverman) – utført forskning program av National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology og genetikk og egenutført kontraktsnummer NCI N02-CP-01037 PLCO (Dr. Purdue) – The National Institutes of Health ( NIH) Gener, miljø og helse Initiative (GEI) delfinansiert DNA-ekstraksjon og statistiske analyser (HG-06-033-NCI-01 og RO1HL091172-01), genotyping ved Johns Hopkins University Center for arvelig sykdom forskning (U01HG004438 og NIH HHSN268200782096C ), og studere koordinering på Genève (Dr. Caporaso) – NIH gener, miljø og helse Initiative [GEI] delfinansiert DNA utvinning og statistiske analyser (HG-06-033-NCI-01 og RO1HL091172-01), genotyping på Johns Hopkins University Center for arvelig sykdom forskning (U01HG004438 og NIH HHSN268200782096C) og studere koordinering på Genève Coordination Center (U01 HG004446) for EAGLE og en del av PLCO studier. Genotyping for den resterende delen av PLCO og alle ATBC og CPS-II prøver ble støttet av egenutført Research Program av National Institutes of Health, NCI, Division of Cancer Epidemiology og genetikk. Den PLCO støttes av egenutført Research Program av divisjon for Cancer Epidemiology og genetikk og støttet av kontrakter fra Divisjon for Cancer Prevention, National Cancer Institute, National Institutes of Health. ATBC (Dr. Albanes) – Denne forskningen ble støttet delvis av egenutført Research Program av NIH og National Cancer Institute. I tillegg ble denne forskningen støttet av US Public Health Service kontrakter N01-CN-45165, N01-RC-45035, og N01-RC-37004 fra National Cancer Institute, Department of Health and Human Services. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Genome-wide assosiasjonsstudier (GWAS) har fungert som et nyttig verktøy for å identifisere felles genetiske varianter assosiert med ulike komplekse egenskaper [1]. Som forventet, forklarer hver variant en liten del av den arvelige komponenten av deres tilhørende fenotyper [2], [3]. Nylig, Park og kolleger anslått at noen del av «missing arvbarhet» kan ligge i flere vanlige lav penetrans resistens varianter som kan bli oppdaget i større GWAS [4]. I prinsippet kan andre metoder utfylle de primære single-locus tester av GWAS identifisere ytterligere mottakelighet loci. En slik tilnærming er pathway (gen-set) analyse [5], [6], som undersøker om assosiasjon signaler på en samling av funksjonelt relatert loci (typisk gener) gående avvike fra det som forventes ved en tilfeldighet. Denne tilnærmingen kan foreslå ny kandidat mottakelighet loci og muligens gi innsikt i mekanismene bak komplekse egenskaper. Pathway baserte analyser har blitt brukt til GWAS av komplekse sykdommer, inkludert multippel sklerose [7], type-2 diabetes [8], [9], Crohns sykdom [10], [11], Parkinsons sykdom [12], [13 ], tykktarm [14] og bryst [15] kreft.
Blærekreft er den fjerde vanligste kreftformen blant menn i den vestlige verden [16]. Epidemiologiske studier har vist at eksponering for aromatiske aminer (AAS) fra tobakksrøyking eller yrke er sterkt assosiert med blærekreft risiko [16], [17], [18], [19]. I tillegg har genetiske studier vist at funksjonelle polymorfismer i to gener som er involvert i kreftfremkallende metabolisme (N-acetyltransferase 2 [
NAT2
] og glutation S-transferase M1 [GSTM1]) er assosiert med blærekreft risiko [20], [21]. Spesielt, er det risiko for blærekreft forbundet med NAT2 langsom acetylering genotype begrenset til røykere [20], [22]. Nylig har en rekke GWAS identifisert tidligere ukjent mottakelighet loci for blærekreft, med utsikter til mer å bli oppdaget [22], [23], [24], [25]. For å identifisere flere regioner som havn plausible kandidat gener og kaste ytterligere lys på genetisk grunnlag av denne sykdommen, søkte vi pathway analyse til den første fasen av NCI sin CGEMS blærekreft GWAS inneholder 3,532 saker og 5,120 kontroller [22]. Vi rapporterer her syv pathways involvert i ulike kreftfremkallende prosesser for å bli beriket med blærekreft mottakelighet loci.
Materialer og metoder
Study befolkningen
Vi søkte våre analyser til primær scan data av 591,637 SNPs fra NCI blærekreft GWAS inneholder 3,532 saker og 5,120 kontroller av europeisk opphav fra fem studier (spansk blærekreft Studie [SBCS-], New England, Maine og Vermont blærekreft Study [NEBCS-ME /VT], alfa-tokoferol, betakaroten Cancer Prevention Study [ATBC], American Cancer Society Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort [CPS-II], og prostata, lunge, tykktarms og eggstokkreft Screening Trial [PLCO]) [22].
Pathway data bygging
Vi har samlet gen-sett fra fem offentlig tilgjengelige pathway ressurser: BioCarta [26], Kyoto Encyclopedia of gener og genomer (KEGG) [27], NCI er Pathway Interaksjon Database (PID) [28 ], Reactome [29], og Encyclopedia of Homo sapiens gener og metabolisme (HumanCyc) [30]. Inklusjonskriterier av trasé for analyse var de som inneholder 5-100 gener for å unngå testing for narrowly- eller for broadly- definerte funksjonelle kategorier. I tillegg konstruerte vi 22 kandidat trasé (tabell S2) på grunnlag av kjent blærekreft risikofaktorer og generelle kreftfremkallende prosesser [31], [32], [33] som ikke var representert i offentlige databaser over. Spesielt utvalg av gener ble bestemt gjennom 1) biokjemiske data for avgiftning av aromatiske aminer [34], [35]; 2) Oppfinnsomhet pathway lister [36]; . Og 3) Gene ontologi lister [37]
For å utforske likheten mellom stier i vår database, vurdert vi prosentandelen av overlappende gener mellom hver to baner (A og B) som: (1) der
N
A Hotell og
N
B
er antall gener innen trasé A og B.
SNPs fra den første fasen av NCI blærekreft GWAS [ ,,,0],22] ble kartlagt til gener i disse banene hvis de var plassert i en region som omfatter 20 kb 5 «oppstrøms og 10 kb 3» nedstrøms fra genene «kodende områder (NCBI menneskelige genom bygge 36,3). Disse gen grenser ble valgt å forsøke å fange opp mest mulig av genets koding og regulatoriske varianter [38] samt minimere overlapping mellom gener. Overall, 1,422 trasé som inneholder 5,647genes (24,3 ± 21,7 [gjennomsnittlig ± SD] gener per vei) og ~92,000 SNPs ble inkludert i vår database. En fullstendig liste over de studerte trasé er tilgjengelig i tabell S1
Statistisk analyse
SNPs med MAF. 1% blant kontroller ble ekskludert fra analysen. Vi montert logistiske regresjonsmodeller justert for alder, kjønn, studiesenter, DNA kilde (kinn /blod), og røykestatus (nåværende /tidligere /aldri /sporadisk), for å vurdere den marginale effekten av hver SNP (1 frihetsgrad trend test ) på risiko for blærekreft, som tidligere beskrevet [22]. For hvert gen
G
j product: (
j
= 1, …,
N
, der
N
er det totale antall gener i vår datasettet), SNP med lavest p-verdi mellom alle SNP som ble kartlagt til sin region ble valgt til å representere genet i reaksjonsveien analysen. Vi brukte to tilnærminger til å teste for overrepresentasjon av foreningen signaler innen trasé i vår database:
Gene-set berikelse analyse (GSEA [12]): I denne tilnærmingen, den -log10 av p-verdien av hvert gen beste SNP ble brukt som genets testobservatorene (
r
j
= -log10 (
p
j
). Deretter en vektet Kolmogorov-Smirnov prosedyren ble brukt til å vurdere for overrepresentasjon av genet statistikk Enrichment Score (
ES
) innenfor hver vei (
S
) [15]. (2) der, og
N
H
er antall gener i en vei.
statistisk signifikans av
ES
S
ble empirisk evaluert med 10.000 permutasjoner (permutasjon genotypen data mellom individer og holde LD mellom SNPs intakt).
Adaptive Rank-avkortet Produkt (ARTP [39]): i denne tilnærmingen genene «beste SNP p-verdier (
p
j
) i hver vei ble bestilt fra laveste til høyest. Deretter den matematiske produkt ble beregnet for alle mulige sett av
p
(j)
slik at (3) med
K
, 1≤
K
≤L, blir alle mulige heltall (Avkortings poeng) mellom 1 og L, med
L
er antall gener i en sti. I ord,
W (K)
er ganske enkelt produktet av K minste
P
-verdier i en bane. Deretter brukte vi
minP Statistisk [40], [41] for å vurderes hva som er
K
trunkering punktet der
W (K)
få mest statistisk betydelig verdi. (4) der være den beregnede P-verdi for
W (K
j), K
1≤ … ≤K
.
Vi brukte to-nivå permutasjon prosedyre (10 000 permutasjoner, permutasjon genotypen data mellom individer og holde LD struktur mellom SNPs intakt) å anslå, og for å justere for flere tester i løpet av de forskjellige trunkeringstegn punktene som brukes.
Ved hjelp av både GSEA og ARTP metoder som benytter ulike tilnærminger for å vurdere berikelse av gen-baserte signaler i forhåndsdefinerte gen-sett kan legge til rette for å fange et bredere spekter av kandidat trasé for blærekreft mottakelighet.
til slutt, vi beregnet en falsk funnrate (
FDR
) for å vurdere hvor stor andel av forventet falske positive funn i GSEA og ARTP analyser. Kort sagt, normalisert vi GSEA og ARTP statistikk for hver vei (
NSS
(GSEA) Hotell og
henholdsvis NSS
(ARTP)
) basert på gjennomsnitt og standardavvik av de tilsvarende permutasjon data [12]. Denne fremgangsmåte tillater en direkte sammenligning av reaksjonsveier med forskjellig størrelse og gen-sammensetninger. Deretter brukte vi disse normaliserte statistikken for å beregne FDR som: (5)
Genetisk heterogenitet analyse
For å redusere falske positiver, vi anslo I-squared statistikken (
I
2
) [42] for å identifisere SNPs viser heterogene effekter på tvers av de fem studier [ATBC, CPSII, NEBCS (ME, VT), PLCO, og SBCS].
I
2
beskriver andelen av total variasjon i studie estimater som skyldes heterogenitet. Kort sagt, ble en meta-analyse anvendt på hver SNP som tilhører en av de beste banene ved hjelp av genotype frekvenstellinger saker og kontroller for å anslå per-allelet OR og CI-tallet. SNPs med
I
2 P
-verdier 0,2 ble fjernet fra videre analyser. Vi har evaluert OR, CI og p-verdiene for både meta-analyse, og de var like i begge modellene, og ikke endre tolkningen av dataene. Disse analysene ble gjort ved hjelp av Stata (versjon 11, STATA Corporation, College Station, TX).
Resultater
Totalt var det god korrelasjon mellom resultatene av GSEA og ARTP metoder (r = 0,74, P 0,0001). En detaljert undersøkelse av resultatene viste at i gjennomsnitt GSEA utført bedre i å oppdage pathways beriket med flere svake foreningen signaler mens ARTP syntes å være kraftigere i å oppdage stier der bare noen få gener med relativt sterke signaler blir dominerende. Spesielt, AA stoffskiftet sti, som inneholder flere kjente blærekreft mottakelighet loci, ble oppdaget av både GSEA og ARTP metoder (
P
GSEA
= 0,0100,
P
ARTP
= 0,0020). Derfor har vi brukt sin betydning som referanse for å fremheve ytterligere kandidat mottakelighet veier. Av de 1421 trasé undersøkt, ble 18 betydelig beriket med foreningen signaler på
P
0,01 nivå (tabell 1). Av disse ble sju veier oppdaget av både GSEA og ARTP ble fire veier oppdages bare ved GSEA, og syv ble oppdaget bare av ARTP. Etter å ha fjernet SNPs med heterogene effekter på tvers av de fem studier (
I
2 P
-verdi 0,2), berikelse signaler forble signifikant (
P
0,01) i sju veier tilhørighet til fire cellulære prosesser ( «aromatisk amin [AA] metabolisme», «nikotinamidadenindinukleotid [NAD] metabolisme», «klatrin-mediert vesikler» og «Mitosis»). For klarhet, fra dette tidspunktet, vil vi referere kun til resultatene fra etter heterogenitet analyse.
aromatisk amin [AA] metabolisme
Tabell 2 viser resultatene for genene i AA veien. De berikelse signaler i denne veien ble hovedsakelig drevet av SNPs i
UGT1A9 Hotell og
Nat2
gener. SNP’er i disse gener ble identifisert i den primære analysen av denne GWAS [22]. Fjerne disse to genene fra veien analyser redusert berikelse signal i AA metabolisme veien i begge metoder, men fortsatt rangert det relativt høyt med GSEA (
P
GSEA
= 0,0130,
P
ARTP
= 0,1217). Bortsett fra
UGT1A9 Hotell og
NAT2
, fem nye gener i denne veien hadde SNPs med betydelig genetisk effekt (
P
trend 0,05). Disse inkluderte
Nat1
,
UGT1A4
,
UGT1A6
,
NQO1 Hotell og
CYP1B1
.
Noen av genene i AA stoffskiftet sti (dvs.
CYP1A1 Hotell og
CYP1A2
;
UGT1A4
,
UGT1A6 Hotell og
UGT1A9
;
SULT1A1 Hotell og
SULT1A2
) forekommer på samme kromosom locus og dermed dele lignende merking SNPs. For å vurdere effekten av denne redundans på veien berikelse signal, vi slått sammen gener med overlappende SNP’er, og behandlet dem som en enkelt genetisk enhet i vår vei analyser. Følgelig ble antall loci inkludert i AA metabolisme vei redusert til sju, (tabell S2) og de tilsvarende berikelse signalene ble styrket (
P
GSEA
= 0,0046,
P
ARTP
= 0,0001). Selv når du tar ut
NAT2 Hotell og
UGT1A
regioner fra dette genet-sett, forblir den tilsvarende berikelse signal relativt høy (
P
GSEA
= 0,024,
P
ARTP
= 0,0921).
NAD metabolisme
To nikotinamidadenindinukleotid (NAD) metabolismeveier ble påvist i denne analysen. Den «NAD biogenesis I» pathway (HumanCyc) ble oppdaget av både GSEA og ARTP (
P
GSEA
= 0,0018,
P
ARTP
= 0,0086), og » NAD berging II «pathway (HumanCyc) ble oppdaget bare av ARTP metoden (
P
ARTP
= 0,0068). Tabell 3 presenterer resultatene for genene i disse banene. De tre NMNAT gener (
NMNAT1
,
NMNAT2
, og
NMNAT3
) som er felles for begge disse to banene båtplass SNPs med betydelig genetisk effekt (
P
trend
0,05), og derfor trolig til å dominere de betydelige berikelse signalene i disse banene. Andre gener som viser betydelig blærekreft risiko er
qprt
i «NAD I» vei, og
ACP6
,
ITGB1BP3
,
ACPL2
i » NAD II «bane.
vesikkel biogenesis og spirende
Tre veier involvert i clathrin avhengig vesikkel biogenesis og spirende ble påvist i denne analysen. Den «lysosome Vesikkel Biogenesis» bane (Reactome) viste den sterkeste berikelse signal blant alle baner i denne studien, og ble oppdaget av både GSEA og ARTP (
P
GSEA
= 0,0023,
P
ARTP
0,0001). Den «clathrin avledet vesikkel spirende» bane (Reactome) ble påvist kun ved ARTP (
P
ARTP
= 0,0018), mens «Retrograde neurotrofinproduksjons signale» bane (Reactome) ble påvist kun ved GSEA (
P
GSEA
= 0,0084). Tabell 4 viser resultatene for genene i disse banene. Tre gener er felles for de tre veier:
CLTA Hotell og
CLTC
, som koder for de lette og tunge kjeder av clathrin henholdsvis og
SH3GL2
som er forbundet med clathrin formidlet endocytose. Foreningen av SNPs i disse tre gener med blærekreft risiko rangert dem blant de topp fire genene i disse banene.
Mitosis
«Mitotisk meta /anaphase overgang» (Reactome) ble oppdaget av GSEA metoden (
P
GSAE
= 0,0040) og var marginalt signifikant bruker ARTP (
P
ARTP
= 0,0187). Interessant nok, blir alle åtte gener i denne reaksjonsveien inngår i mer omfattende «Mitotisk prometafase» -veien som ble detektert i den første reaksjonsveien screening, men hadde en mindre signifikant signal etter å ha fjernet SNP’er med heterogene signaler (tabell 1). Resultater for de åtte gener som inngår i «Mitotisk metafase /anaphase overgang» bane er presentert i Tabell 5. Tre SNPs i tre gener (
FBXO5
,
SMC3 Hotell og
SPC24
) var assosiert med signifikant beskyttende effekt på blærekreft (
P
trend
. 0,05)
Diskusjoner
Vår vei basert analyse av en stor blærekreft GWAS ved hjelp av to komplementære sti-baserte metoder (GSEA og ARTP) identifisert en overrepresentasjon av foreningen signaler i syv baner ( «aromatisk amin stoffskifte «,» NAD biosyntesen», «NAD berging», «clathrin avledet vesikkel spirende», «lysosome vesikkel biogenesis «,» Retrograd neurotrofin signalering «, og» Mitotisk meta /anaphase overgang») og foreslå engasjement i minst tre cellulære prosesser (metabolsk avgiftning, mitose, og clathrin-mediert vesikler).
identifikasjon av AA metabolisme vei i denne studien både GSEA og ARTP kan anses som en god indikasjon for nytten av denne tilnærmingen, siden AA metabolisme har etablert relevans for blærekreft mottakelighet. Interessant er det berikelse signal i denne veien drevet av variasjoner i
UGT1A
genet cluster og
Nat1
,
NAT2
og
NQO1
gener (tabell 1) som er involvert i avgiftningsprosesser i reaksjonsveien AA [34], [35]. Den sterke berikelse signal igjen i denne veien, selv etter fjerning av
UGT1A Hotell og
Nat2
gener fra analysen tyder på at andre genetiske variasjoner som påvirker aromatiske aminer avgiftning kan bidra til blærekreft mottakelighet.
påvisning av NAD stoffskiftet veien kan være relevant for blærekreft mottakelighet gjennom flere kreftfremkallende mekanismer. For det første har NAD homeostase vist seg å spille en rolle i forskjellige redoks-reaksjoner som kan føre til irreversibel celleskader og dermed til initiering av ondartet svulst [43]. I tillegg har NAD blitt vist å være involvert i DNA-reparasjon og vedlikehold av telomere [44] samt i energiproduksjon som begge er viktige prosesser i kreftutvikling. Interessant nok har NAD metabolismen vei vært implisert i en ny reaksjonsvei-basert analyse av tykktarmskreft GWAS [14]. Tykktarm og blære kreft har vært forbundet med NAT2 acetylering status. For blærekreft, der N-acetylering er en avgiftning skritt, presenterer NAT2 treg acetylatorstatus fenotype en høyere risiko. I motsetning til heterosyklisk amin-relatert kreft i tykktarmen, hvor N-acetylering er ubetydelig og O-acetylering er et carcinogen-aktiveringstrinn, NAT2 hurtig acetylatorstatus fenotype presenterer en høyere risiko [45]. Dermed kunne lignende metabolske veier spille ulike roller i etiologien av disse to kreftformer.
Tre clathrin-mediert vesikkel veier er også fremhevet i denne studien. Clathrin-belagt vesikler spille avgjørende rolle i intracellulær trafficking, endocytose og eksocytose [46]. I dette området, har det vist seg at klatrin-mediert vesikkel trasé regulere signaleringen og cellulær lokalisering av flere vekstfaktorer [47] som er kjent for å spille en rolle i kreft følsomhet. Interessant, kan clathrin også være relevant for Mitotisk metafase /anaphase overgang bane som også var innblandet i denne studien. Under mitose, bidrar clathrin stabilisere kinetochore fibre som er nødvendig for riktig funksjon av mitotisk spindel [48]. Dermed overrepresentasjon av foreningen signaler i to forskjellige mekanismer forbundet med mitose antyder at forstyrrelser i den mitotiske prosessen, og spesielt de som er knyttet til den metafase /anaphase overgang, kan endre risikoen for menneskelige blærekreft.
Sterke av vår studie er den store prøven størrelse; bruk av primær scan data fra fem uavhengige studier som tillater oss å ta konsekvens av effekter på tvers av de ulike populasjoner; og bruken av to komplementære sti-baserte metoder. En begrensning av vår studie er mangelen på spredningsveier baserte signaler for å oppnå et bemerkelsesverdig FDR signifikansnivået, med bare en bane (lysosomet Vesikkel Biogenesis) som har en FDR verdi 0,2. Dette kan være delvis på grunn av de iboende begrensninger av metodene som brukes, den utilstrekkelige annotering av relevante baner i offentlige databaser, eller på grunn av svake forening signaler i våre data. Fersk analyse av blærekreft ved bruk av RNA uttrykk data, har også fremhevet berikelse av gener med lignende prosesser som vi identifiserte i våre genomiske data her, inkludert metabolske prosesser, som gir ytterligere troverdighet at trasé identifiserte kan være relevant for blærekreft mottakelighet [49] . Videre den høye graden av AA metabolisme veien i både GSEA og ARTP støtte kraften av disse metodene for å markere veier med etablert relevans for blærekreft mottakelighet og kan derfor likeledes foreslå involvering av metabolsk avgiftning, mitose og clathrin-mediert trasé i blæren kreftutvikling.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Detaljer og resultater for alle 1423 trasé inkludert i denne studien.
doi: 10,1371 /journal.pone.0029396.s001 plakater (XLS)
Tabell S2.
Liste over gener som inngår i de 22 egentilvirkede kandidat veier.
doi: 10,1371 /journal.pone.0029396.s002 plakater (XLS)
Takk
Vi vil gjerne takke Leslie Carroll (Information Management Services, Silver Spring, MD, USA), Gemma Castaño-Vinyals (Institut Municipal d’Investigació Medica, Barcelona, Spania), Fernando Fernández (Institut Municipal d’Investigació Medica, Barcelona, Spania), Paul Hurwitz (Westat, Inc., Rockville, MD, USA)
Charles Lawrence (Westat, Inc., Rockville, MD, USA), Marta Lopez-Brea (Marqués de Valdecilla universitetssykehus, Santander, Cantabria, Spania), Anna McIntosh (Westat, Inc., Rockville, MD, USA)
Angeles Panadero (Hospital Ciudad de Coria, Coria (Cáceres), Spania), Fernando Rivera (Marqués de Valdecilla universitetssykehus, Santander, Cantabria, Spania), Robert Saal (Westat, Rockville, MD, USA )
Maria Sala (Institut Municipal d’Investigació Medica, Barcelona, Spania), Kirk Snyder (Information Management Services, Inc., Silver Spring, MD), Anne Taylor (Information Management Services, Inc., Silver Spring , MD), Montserrat Torà (Institut Municipal d’Investigació Medica, Barcelona, Spania), Jane Wang (Information Management Services, Silver Spring, MD, USA)
