Abstract
Bakgrunn og mål
Forstyrrelse av apoptose har vært innblandet i kreftutvikling. Nærmere bestemt, en rekke enkelt-nukleotid polymorfismer (SNPs) i apoptotiske gener, for eksempel
FAS-1377 G /A SNP
, har vært assosiert med kreftrisiko.
FAS-1377 G /A SNP
har vist seg å endre
FAS
genet promoter transkripsjonen aktivitet. Nedregulering av
FAS Hotell og celledød motstand er nøkkelen til mange kreftformer, men en sammenheng mellom
FAS-1377 G /A SNP Hotell og kreftrisiko er usikkert. Derfor gjennomførte vi en meta-analyse av dagens litteratur for å avklare dette forholdet.
metodikk /hovedfunnene
Fra PubMed og kinesisk språk (CNKI og Wanfang) databaser, vi ligger artikler publisert opp til 05.03.2013, skaffe 44 case-control studier fra 41 forskjellige artikler som inneholder 17,858 tilfeller og 24,311 kontroller basert på søkekriterier for kreft mottakelighet relatert til
FAS
gen -1377 G /A
SNP
. Odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (KI) viste foreningen styrker. Data viser at
-1377 G
allel var beskyttende mot kreft risiko. Lignende foreninger ble påvist i «kilde av kontroll,» etnisitet og kreft typen undergrupper. Lavere kreftrisiko ble funnet i både røykere med en GG + GA genotype og hos ikke-røykere med GG + GA genotype, sammenlignet med røykere og ikke-røykere med AA genotype. Hanner bærer -1377G allel (GG + GA) hadde lavere kreftforekomst enn de med AA genotype. Personer som er gjennomført både
FAS
-1377 (
GG
+
GA
) /Fasl-844 (
TT
+
TC
) genotyper syntes å ha lavere risiko for kreft enn de som utførte både
FAS-1377 AA /Fasl-844 CC
genotyper.
Konklusjon /Betydning
FAS-1377 G /A SNP
kan redusere kreftrisiko. Studier med større prøver å studere gen-miljø interaksjoner er garantert å forstå rollen som
FAS
genet polymorfismer, spesielt -1377 G /A
SNP
, i kreftrisiko.
Citation: Zhong Xing Z, Yuan Yuan M, Hai Zhen M, Jian-Gang Z, Li-Feng Z (2013)
FAS-1377 G /A product: (rs2234767) Polymorfisme og kreft Følsomhet: A Meta-Analysis of 17,858 Saker og 24,311 kontroller. PLoS ONE åtte (8): e73700. doi: 10,1371 /journal.pone.0073700
Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 20 mai 2013; Godkjent: 19 juli 2013; Publisert: 27 august 2013
Copyright: © 2013 Zhong Xing et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
i begge økonomisk utviklede og nylig utviklingsland, kreft fortsatt en betydelig årsak til død [1]. Predisposisjon for kreft kan bli gitt av visse genetiske polymorfismer som oppstår fra enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) [2]. Faktisk er mange genom studier av vanlige kreftformer antyder et antall loci i genomet som, selv om de har en lav-penetrans, kan øke et individs mottakelighet for kreft [3-5].
apoptose, den fysiologiske mekanisme «programmert celledød» er avgjørende for normal utvikling og homeostase vev [6], og avvikende regulering av apoptose korrelerer med en rekke menneskelige sykdommer, innbefattende visse typer kreft [7,8]. FAS (TNFRSF6 /CD95 /APO-1), et medlem av tumornekrosefaktor (TNF) reseptor superfamilien, er en trans-membran-reseptoren er involvert i apoptose signaloverføring i mange celletyper. Den apoptotiske død signal kaskade blir initiert ved tverrbinding av FAS med sin naturlige ligand (Fasl) [9]. Redusert ekspresjon eller mutasjon av FAS-genet og /eller økt ekspresjon av Fasl har blitt rapportert å forekomme i mange ondartede svulster, tilsynelatende nedsetter følsomheten av tumorceller til apoptotiske signaler. Deretter kan kreftceller unngå eller svekke immunsystemets evne til å eliminere dem gjennom FAS-Fasl pathway [10-12]. Dette kan forklare sammenhenger mellom FAS og Fasl og menneskelige kreftutvikling og /eller aggressiv tumor atferd [10,11]. Også redusert FAS ekspresjon kan beskytte transformerte celler fra å bli eliminert ved hjelp av anti-tumor immunresponser, mens økt Fasl ekspresjon kan øke muligheten for tumorceller til å motvirke-angriper immunsystemet ved å drepe FAS-sensitive lymfocytter, noe som bidrar til utvikling av kreft [13 ]. Dermed kreft er ikke bare forbundet med ubegrenset celledeling, men også med undertrykkelse av apoptose.
FAS
genet (GenBank no. AY450925) ligger på kromosom 10q24.1, og en polymorfisme identifisert i FAS-promoter-regionen er en G-til-A overgang i posisjon -1377 (
FAS-1377 G /A
, rs2234767) [14,15] (figur 1). Dette polymorfisme ødelegger stimulerende protein (Sp) 1 og signalet svinger og aktivator av transkripsjon (STAT) 1 protein-bindende element, minkende promoter aktivitet og redusere FAS uttrykk [16,17]. Således kan G-allelet beskytte transformerte celler mot apoptose, mens A-allel kanskje en risikofaktor for kreft.
Fem sett primere ble syntetisert, som strekker 240-450 bp. G-til-A substitusjon polymorfisme er plassert på -1377 nukleotid posisjon inne i lyddemperen område og ligger på konsensussekvensen av transkripsjonsfaktoren SP-1-bindingssete. En annen A-til-G substitusjon polymorfisme ligger ved -670 posisjonen til promoter-regionen og ligger i bindingssetet til signalet transduseren og aktivator av transkripsjon (STAT) faktor. F: fremover primer; R: reverse primer. Heltrukne linjer representerer PCR-produkter, merket som amplikon 1-5, henholdsvis. Skraverte ruter er eksoner [15].
Mange epidemiologiske studier tyder på assosiasjoner mellom SNPs i
FAS
gener, for det meste
FAS-1377 G /A SNP
, og kreftrisiko. Men konklusjoner på tvers av studiene er inkonsekvent skyldes delvis ulikheter i studiepopulasjon, tilfelle konstatering, og /eller små utvalgsstørrelser. Dermed kan tidligere studier har identifisert falske-positive så vel som led av en begrenset makt til å oppdage små foreninger. Positive funn ble påvist i to tidligere publiserte metaanalyser [18,19], men disse studiene var ikke stor nok for en omfattende analyse.
Med tanke på viktige rollen
FAS-1377 G /A SNP
i kreftutvikling, studerte vi alle i dag kvalifiserte case-control studier som inkluderte egenskaper som etnisitet, krefttype, røykeatferd, sex, og kontrollkilder. Gjennom en meta-analyse av disse nyere publikasjoner, identifiserte vi flere nye datapunkter, og så vidt vi vet, er vår mest omfattende meta-analyse i litteraturen for å studere sammenhengen mellom
FAS-1377 G /A SNP
og kreftrisiko.
Materialer og metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
søk ble utført i PubMed og i kinesisk språk (CNKI og Wanfang) databaser ved hjelp av nøkkel ordene «FAS», «kreft», eller «polymorfisme». Ingen restriksjoner ble plassert på språk eller publisering år og det siste søket ble oppdatert 5. mars 2013. I alt 173 artikler ble hentet fra de ovennevnte vilkår, og 41 artikler inneholdt inklusjonskriteriene. Referanser av hentes og oversiktsartikler ble også screenet for hånd
Inklusjonskriterier og eksklusjonskriterier
Studier som ble inkludert i vår analyse måtte møte alle de følgende kriterier:. (1) studien vurderte sammenhengen mellom kreftrisiko og
FAS-1377 G /A SNP
; (2) studien var tilfellet styrt og (3) studien inneholdt tilstrekkelig genotype tall for saker og kontroller. Følgende eksklusjonskriterier ble anvendt: (1) mangel på en kontrollpopulasjon; (2) mangel på tilgjengelig genotype frekvens data; og (3) studien var et duplikat.
Data utvinning
To av forfatterne hentet alle data uavhengig i henhold til utvalgskriteriene. Følgende saker ble samlet: etternavn første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, totalt og antall av hver genotype frekvens i sak /kontrollgrupper, «kilde av kontroll», Hardy-Weinberg likevekt ( Hwe) av kontroller og genotyping metoder. Subgruppeanalyse, stratifisert etter krefttype, ble utført. Hvis en krefttype dukket opp i bare én studie, ble de lagt inn i de «andre kreft «undergruppe. Etnisitet ble kategorisert som kaukasiske og asiatiske. The «kilde av kontroll «subgruppe analyse ble utført på to grupper og ble klassifisert som populasjonsbasert (PB) eller sykehusbasert (HB). Røyking (røyker eller ikke-røyker) status og under kjønn (mann eller kvinne) ble også inkludert i vår meta-analyse.
Statistisk analyse
Crude odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall intervaller (CI) ble brukt for å måle styrken på sammenhengen mellom
FAS-1377 G /A SNP Hotell og kreftrisiko basert på genotypefrekvensene i saker og kontroller. Den faste effekt-modell og tilfeldig effekt modellen ble brukt til å beregne den samlede eller verdi. Den statistiske betydningen av sammendraget eller ble bestemt med
Z
-test. En heterogenitet antakelsen ble evaluert blant studier ved hjelp av en Chi-kvadrat-baserte
Q
test. En
P
verdi på mer enn 0,10 for
Q
-test indikerte en mangel på heterogenitet blant studiene. Dersom betydelig heterogenitet ble oppdaget, ble tilfeldig effekt modell (DerSimonian-Laird metode) benyttes. Ellers ble det faste effekt-modell (Mantel-Haenszel metode) valgt [20,21].
Vi har undersøkt sammenhengen mellom genetiske varianter av
FAS-1377
stedet og kreftrisiko ved allel kontrast (G-allelet vs A-allelet), sammenligning av homozygote (GG vs AA), sammenligning av heterozygoter (GA vs AA) og dominant genetisk modell (GG + GA vs AA). Sensitivitetsanalyse ble utført ved å vurdere stabiliteten av resultatene etter å utelate hver studie, en om gangen. Avgang av
FAS-1377 G /A SNP
fra forventede frekvenser i henhold HWE ble vurdert i kontrollene ved hjelp av Pearson Chi-kvadrat test (
P
0,05 ble betraktet som signifikant). Videre er multiplikativ gen-gen-interaksjoner mellom
FAS-1377G A Hotell og
Fasl-844T C
polymorfismer ble testet. Publikasjonsskjevhet ble identifisert ved hjelp av Egger lineære regresjon metode og en trakt plot. En
P
-verdi 0,05 i Egger lineære regresjon indikerte tilstedeværelse av potensialet publikasjonsskjevhet [22]. Alle statistiske tester for meta-analyse ble utført med STATA programvaren (versjon 10.0, StataCorp LP, College Station, TX)
genotyping metoder
Metoder for genotyping for
FAS
gen -1377 G /A
SNP
ble utført i den innhentede litteraturen, ved hjelp av polymerasekjedereaksjonen-rflp (PCR-RFLP), ligase påvisningsreaksjonen-polymerase kjedereaksjon (LDR-PCR) og Taqman teknologi.
Resultater
Studie egenskaper
en totalt 169 artikler ble innhentet fra PubMed og kinesisk språk (CNKI og Wanfang) databaser via litteratursøk hjelp ulike kombinasjoner av sentrale begreper. Som vist i figur 2, 41 artikler (44 case-kontrollerte studier inkludert 17,858 tilfeller og 24,311 kontroller) ble til slutt identifisert [23-63]. Studie egenskaper fra publiserte studier om forholdet mellom
FAS-1377 G /A SNP Hotell og kreftrisiko er oppsummert i tabell S1. Frekvensen av G-allelet ble funnet å være signifikant lavere hos kontrollpersoner med asiatisk etnisitet enn i de av kaukasisk etnisitet (
P
0,001). En lignende trend ble funnet for G-allelet blant asiatiske og kaukasiske personer med kreft (figur 3 og 4). Fordelingen av genotyper blant kontrollene var konsistent med HWE i alle studier, bortsett fra seks [37,45,51,53,57,62]. Syv forskjellige artikler inkludert genotypen detaljer og røykestatus, og tre artikler inkludert informasjon om sex. I de fleste studiene ble tilfeller histologisk diagnostisert, og kontrollene var kreft-fri. Seks publikasjoner [25,28,45,46,52,55] inneholdt informasjon om gen-gen-interaksjoner mellom
FAS-1377G /A Hotell og
Fasl-844T /C
polymorfismer.
det er totalt 173 publiserte studier som vurderer sammenslutning av
FAS-1377 G /A
polymorfismer og kreft ble identifisert ved å søke i PubMed og Wanfang databaser. Gjennom abstrakt vurdering, ble 59 artikler identifisert som kvalifisert for fulltekst vurdering. Fra disse ble ytterligere 19 artikler (2 duplikasjoner, 6 anmeldelser, 2 kliniske forsøk, 4 bokstaver /kommentarer og 5 meta-analyser) ekskludert. Endelig 41 artikler som involverer 44 case-control design, og data fra disse ble trukket ut for videre vurdering i meta-analysen.
-1377
G-allel frekvensen er 0,612 i asiatiske populasjoner og 0,855 i kaukasiere. G-allelet frekvens i asiatiske tilfeller var lavere enn i europeiske tilfeller (
P
0,001). Vertikal linje: G-allel frekvens; Horisontal linje. Etnisitet typen
-1377
G-allel frekvensen er 0,623 i asiatiske populasjoner og 0,862 i kaukasiere. G-allelet frekvens i asiatiske tilfeller var lavere enn i europeiske tilfeller (
P
0,001). Vertikal linje: G-allel frekvens; Horisontal linje. Etnisitet typen
Kvantitativ syntese
Resultatene fra den samlede meta-analyse antydet en redusert sammenheng mellom
FAS-1377G /A SNP Hotell og kreft mottakelighet (homozygot sammenligning: OR = 0,86, 95% CI = 0,78 til 0,96,
P
heterogenitet = 0,004,
P
= 0,006, dominerende modellen: OR = 0,85, 95 % CI = 0,78 til 0,94,
P
heterogenitet = 0,010,
P
= 0,001 og allel kontrast: OR = 0,95, 95% CI = 0,91 til 1,00,
P
heterogenitet = 0,000,
P
= 0,038). Den samlede foreningen ikke endres etter unntatt de fem studier som ikke er enig med HWE (tabell 1).
Variabler
N
a
Cases /kontroller
Allelic kontrast
homozygot sammenligning
heterozygote sammenligning
Dominant arve model
OR(95%CI)
P
b
P
cOR(95%CI)
P
b
P
cOR(95%CI)
P
b
P
cOR(95%CI)
P
b
P
cTotal4417858/243110.95(0.91-1.00)0.0000.0380.86(0.78-0.96)0.0040.0061.00(0.94-1.06)0.0150.9800.85(0.78-0.94)0.0100.001HWE3815671/216580.95(0.90-1.00)0.0000.0400.85(0.77-0.96)0.0050.0090.99(0.93-1.06)0.0060.8760.85(0.77-0.94)0.0190.001EthnicityAsian2911059/142010.95(0.90-1.01)0.0010.0860.87(0.77-0.98)0.0010.0201.03(0.96-1.09)0.1570.4190.86(0.77-0.95)0.0020.004Caucasian156799/101300.94(0.85-1.05)0.0160.2781.00(0.99-1.00)0.4330.1630.99(0.97-1.01)0.5850.3261.00(0.99-1.00)0.4950.194Source av controlHB195518/75460.94(0.87-1.02)0.0160.1350.81(0.67-0.96)0.0190.0171.02(0.99-1.02)0.2030.1530.97(0.96-0.99)0.1030.000PB2511623/159450.96(0.90-1.02)0.0010.1570.90(0.79-1.03)0.0310.1130.91(0.80-1.03)0.0550.1220.90(0.79-1.02)0.0220.114Cancer typeGastric cancer71747/23280.98(0.95-1.01)0.3000.1280.95(0.91-0.99)0.4040.0301.01(0.95-1.08)0.8760.7200.97(0.95-0.99)0.4000.015Prostate cancer2794/9271.05(1.00-1.11)0.1380.0631.06(0.97-1.06)0.2970.1791.00(0.94-1.07)0.7710.9621.01(0.97-1.05)0.7530.486Leukemia31424/23080.94(0.65-1.36)0.0000.7451.01(0.62-1.64)0.0290.9751.02(0.97-1.07)0.6710.5251.01(0.99-1.03)0.1330.840Cervical cancer41100/17061.01(0.97-1.05)0.3340.4891.01(0.96-1.07)0.3620.6290.98(0.93-1.03)0.2240.4771.00(0.97-1.02)0.3060.815Esophageal carcinoma2776/9720.97(0.93-1.02)0.0820.3190.84(0.41-1.77)0.0380.6580.73(0.33-1.61)0.0260.4330.79(0.37-1.70)0.0230.544Lung cancer43806/34430.99(0.97-1.01)0.1770.2240.85(0.59-1.22)0.0500.3770.79(0.56-1.12)0.0640.1840.82(0.58-1.16)0.0440.255Ovarian carcinoma2389/3851.00(0.94-1.07)0.2980.963—Melanoma31039/17891.01(0.99-1.04)0.1700.1821.01(1.00-1.02)0.7430.2081.02(0.97-1.07)0.4370.4271.01(1.00-1.02)0.6930.239Skin carcinoma2570/16700.97(0.95-1.00)0.3220.0360.99(0.97-1.01)0.3020.2020.98(0.93-1.03)0.4470.4370.99(0.98-1.01)0.3290.238Breast cancer42406/25930.97(0.95-0.99)0.3150.0390.96(0.94-0.99)0.3390.0050.96(0.92-1.01)0.1180.1100.98(0.96-1.00)0.1730.025Other cancers113807/62100.97(0.95-0.99)0.0110.0020.96(0.94-0.98)0.0000.0000.95(0.92-0.98)0.1190.0020.97(0.96-0.99)0.2040.000Smoking statusSmoker71968/1993—0.92(0.90-0.95)0.1040.000Non-smoker61175/1974—0.95(0.92-0.98)0.0730.004Sexual statusMan3908 /1074 — 0,93 (0,89 til 0,96) 0.2300.000Women2168 /221 — 0,95 (0,88 til 1,03) 0.3600.205Table 1. Total og stratifisert analyse av Fas -1377G /A SNP på kreftrisiko.
a Antall sammenligninger,
b
P
verdien av Q-test for heterogenitet test,
c
P
-verdi av
Z
-test for betydelig test CSV Last ned CSV
i stratifisert analyse av krefttype, ble en signifikant sammenheng identifisert mellom
FAS-1377G /A SNP Hotell og magekreft, hudkreft, brystkreft og andre kreftformer (gastric kreft: OR = 0,95, 95% CI = 0,91 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,404,
P
= 0,030 for GG vs AA og OR = 0,97, 95% KI = 0,95 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,400,
P
= 0,015 for GG + GA vs AA, hudkreft: OR = 0,97, 95% CI = 0,95 til 1,00
P
heterogenitet = 0,322,
P
= 0,036 for G-allelet vs A-allelet, brystkreft: OR = 0,97, 95% CI = 0,95 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,315,
P
= 0,039 for G-allelet vs A-allelet, OR = 0,96, 95% CI = 0,94 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,339,
P
= 0.005 for GG vs AA, OR = 0,98, 95% CI = 0,96 til 1,00,
P
heterogenitet = 0,173
P
= 0,025 for GG + GA vs AA; Andre kreftformer: i alle fire genetiske modeller). Tilsvarende vil en betydelig redusert foreningen ble funnet i HB gruppen (tabell 1).
Når studiene ble stratifisert etter etnisitet, var det en betydelig redusert sammenheng mellom
FAS-1377G /A
SNP og kreft mottakelighet asiater (OR = 0,87, 95% CI = 0,77 til 0,98,
P
heterogenitet = 0,001,
P
= 0,020 for GG vs AA og OR = 0,86, 95% CI = 0,77 til 0,95,
P
heterogenitet = 0,002,
P
= 0,004 for GG + GA vs AA) (tabell 1).
Interessant, sammenlignet med AA genotyper, personer med GG + GA genotyper hadde lavere risiko for kreft hvis de var også røykere (GG + GA vs AA: OR = 0,92, 95% CI = 0,90 til 0,95,
P
heterogenitet = 0,104,
P
= 0,000) sammenlignet med ikke-røykere (GG + GA vs AA: OR = 0,95, 95% CI = 0,92 til 0,98,
P
heterogenitet = 0,073,
P
= 0,004). Menn som bar -1377G allelet (GG + GA) syntes også å ha en lavere forekomst av kreft (GG + GA vs AA: OR = 0,92, 95% CI = 0,90 til 0,95,
P
heterogenitet = 0,230,
P
= 0.000) enn kvinner som bar samme allel (GG + GA vs AA: OR = 0,95, 95% CI = 0,88 til 1,03,
P
heterogenitet = 0,360,
P
= 0,205) (tabell 1).
for å evaluere genotype-genotype interaksjon, vi analysert sammenhengen mellom kreftrisiko og de kombinerte genotyper av
FAS-1377G /A Hotell og
Fasl-844T /C
. Personer som er gjennomført både
FAS
-1377
(GG
+
GA) Twitter /Fasl-844
(TT
+
TC)
genotyper hadde en redusert kreftrisiko sammenlignet med dem som utførte både
FAS-1377 AA /Fasl-844 CC
genotyper (OR = 0,47, 95% CI = 0,25 til 0,90,
P
heterogenitet = 0,000,
P
= 0,023) (tabell 2, figur 5). Den reduserte innflytelse for kreftrisiko var lavere enn
FAS
-1377 G /A polymorfisme alene genotyper
sak
.
Kontroll
OR (95% KI)
P for heterogenitet
P
Egger test
FAS -1377 (GG + GA) /Fasl-844 (TT + TC)
1.116.356
FAS -1377 AA /Fasl-844 CC
17.612.460,47 (0,25 til 0,90) 0.0000.023T = 0,15,
P
= 0.886Table 2. Association test for kreftrisiko med Fas /Fasl gen-gen interaksjon.
CSV Last ned CSV
For hver studie, odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) verdier er tiltalt. Størrelsen på hver boks er proporsjonal med vekten av hver studie. Diamonds viser sammendrags effekter basert på alle studier. Rutene og horisontale linjer tilsvare OR og 95% CI, og diamant representerer sammendraget OR og 95% CI.
Følsomhetsanalyse og bias diagnose
Ved hjelp av en sensitivitetsanalyse undersøkte vi om endring av inklusjonskriteriene for meta-analyse påvirket de endelige resultatene. Ingen annen enkeltstudie påvirket sammendraget eller kvalitativt (data ikke vist). Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet og å gi statistisk bevis for trakt tomten symmetri, og data viste bevis for publikasjonsskjevhet.
Diskusjoner
Studier tyder på at nedregulering av
FAS
gen kan beskytte tumorceller mot eliminering av anti-tumor immunresponser. Videre
Fasl
genet oppregulering kan øke muligheten for kreftceller til å kontre immunsystemet via indusere apoptose av FAS-sensitive lymfocytter [64,65]. Endring av
FAS Hotell og
Fasl
genuttrykk reduserer mobil apoptotiske kapasiteter, slik at mange kreftceller å unngå eller undertrykke immunsystemet. De fleste tidligere studier indikerer at redusert
FAS
uttrykk og /eller økt
Fasl
uttrykk var et fellestrekk ved malign transformasjon og en tidlig arrangement i forbindelse med utviklingen av de fleste menneskelige kreftformer, blant annet magekreft, prostatakreft, nasofaryngeal karsinom, nyrecellekarsinom og muntlig plateepitelkarsinom [25-27,55,66]. Gitt de kritiske rollene til FAS og Fasl i apoptotiske prosessen, er det biologisk sannsynlig at en endring i en av disse faktorene via en genetisk polymorfisme kan påvirke kreftrisikoen.
Så langt vi kjenner til, er dagens rapport er en betimelig, oppdatert analyse som kombinerer resultatene av alle tidligere publikasjoner som vurderte
FAS-1377G /A SNP Hotell og kreftrisiko. Vi utførte en meta-analyse som involverer 17,858 krefttilfeller og 24,311 friske kontroller. I den samlede analysen, ble en redusert assosiasjon funnet mellom
FAS-1377G
allel og kreft mottakelighet i de tre genetiske modeller. Fem studier strid med HWE ble slettet for å øke kraften i dagens analyse. Lignende funn ble også indikert for samlet kreftrisiko. I tillegg avbrudd i
FAS-1377G /A SNP
avtar promoter aktivitet og minsker
FAS
genuttrykk. Disse funnene tyder på at -1377G allel i
FAS
genet beskytter mot utvikling av kreft og at -1377A allelet overfører en økt risiko for utvikling av kreft.
En viktig egenskap ved gen polymorfismer er deres betydelig variasjon i forekomst mellom ulike etniske populasjoner. I etnisitet subgruppeanalyse, fant vi at en signifikant sammenheng mellom
FAS-1377G
allel og en redusert risiko for kreft hos asiater, noe som tyder på genetisk-baserte etnisk mangfold. To mulige årsaker kan forklare denne forskjellen. På den ene siden, forskjeller i genetiske og miljømessige bakgrunn eksisterer mellom ulike etnisiteter. På den annen side er forskjellige populasjoner vanligvis har forskjellige koblingsulikevekt mønstre. En polymorfisme kan være i nær tilknytning forskjellige, men nærliggende årsaks varianter i ulike populasjoner [67].
I subgruppeanalyse krefttype, ble signifikante assosiasjoner oppdaget mellom
FAS-1377 G /A SNP
og hud karsinom, brystkreft og «andre kreftformer «, snarere enn mage, lunge og prostata kreft. En mulig forklaring på dette fenomenet er at kreft er en multi-faktoriell sykdom som resultat av komplekse interaksjoner mellom mange genetiske og miljømessige faktorer. Dermed er et enkelt gen eller en enkelt miljøfaktor ikke er sannsynlig å ha en stor virkning på kreft mottagelighet [68].
Det er velkjent at røyking er en risikofaktor for forskjellige sykdommer, inkludert kreft og at kronisk røyking øker FAS og Fasl uttrykk i perifert blod lymfocytter, noe som kan resultere i lymfocytt selvutslettelse eller lymfocyttmediert ødeleggelse av andre lymfocytter og påfølgende immunfunksjon hos røykere [69,70].
FAS-1377 SNP
G-til-A substitusjon ødela bindende element av transkripsjonsfaktor STAT1, redusert transkripsjon aktivitet og redusert FAS uttrykk. Muligens, enkeltpersoner som bærer
FAS-1377 A
allel og røyk kan ha en høyere risiko for kreft, og dette konseptet ble støttet av dataene i vår meta-analyse.
I stratifisert analyse av «kilde av kontroll-gruppen, ble moderat styrke observert i HB, men ikke PB kontroller. Denne uoverensstemmelse kan skyldes en differensial påvirkning av utvalgskriteriene i ulike kreftformer, så vel som vekten av hver undersøkelse, som ble diktert av prøvestørrelsen i vår meta-analyse. HB kontroller var ikke strengt friske individer, og konfunderende resultatene kan ha oppstått fra inkludering av kontroller som ikke var sykdomsfrie, noe som fører til dårlig statistisk representasjon og publikasjonsskjevhet.
Det ble observert en additiv gen-gen samspill mellom
FAS-1377G /A Hotell og
Fasl-844T /C
polymorfismer og redusert risiko for kreft [71], noe som tyder på at begge polymorfismer kan være aktive i samme årsakskjeden. Den statistiske samspillet mellom
FAS-1377G /A Hotell og
Fasl-844T /C
polymorfismer er biologisk plausibel fordi disse to molekyler omfatter en reseptor-ligand system, og apoptotisk celledød krever både normal FAS og Fasl [72]. Derfor, hvis en celle bærer funksjonelle polymorfismer i begge gener som påvirker ekspresjon, er en større enn additiv effekt kan forventes. I kreftutvikling, transformerte celler som bærer Fasl-844CC genotype som uttrykker økt Fasl kan skape en immun-priviligert område ved å drepe cytotoksiske immunceller, og dermed rømmer vert immuno-overvåking. I motsetning til dette reduserte FAS ekspresjon på grunn av FAS-1377AA genotype kan bistå de transformerte celler i å gå utenom FAS- mediert celledød. Dermed kunne fagene som frakter både FAS-1377AA og Fasl-844CC ha høyere risiko for å utvikle kreft enn de som bærer enten FAS-1377AA eller Fasl-844CC alene [45,73,74]. Med andre ord, individer som bærer både FAS -1377 (GG + GA) og Fasl -844 (TT + TC) genotyper kan være i lavere risiko for å utvikle kreft enn de som bærer enten FAS-1377 (GG + GA) alene, som var konsistent med våre resultater.
Meta-analyse er en effektiv metode for å undersøke ulike kliniske spørsmål ved å oppsummere og vurdere publiserte, kvantitative studier. Begrensninger i dagens meta-analyse omfatter suboptimal antall publiserte studier for en omfattende analyse, spesielt med tanke på å knytte røykestatus, kjønn og andre krefttyper. For det andre kan gen-genet og genet-miljø interaksjoner samt interaksjoner mellom ulike polymorfe loci av det samme gen modulere kreftrisiko. Derfor bør disse faktorene tas med i fremtidig forskning og analyse. I tillegg ble vår meta-analyse basert på ujusterte estimater. bør gjennomføres en mer presis analyse om individuelle data er tilgjengelige for å justere for andre kovariater som alder, kjønn, familiehistorie, miljøfaktorer, kreft stadium, og livsstil. Endelig kontroller kan ikke ha vært helt friske individer. Til tross for disse begrensninger, var det to fordeler med den meta-analyse. Først ble et betydelig antall saker og kontroller samlet fra forskjellige studier, som i betydelig grad økt den statistiske kraften i analysen. For det andre, kvaliteten på case-control studier med i den aktuelle meta-analyse ble tilfredsstillende basert på våre utvelgelseskriterier.
I sammendraget, i nåtiden meta-analyse, en betydelig redusert sammenheng ble funnet mellom
FAS-1377 G /A SNP Hotell og kreftrisiko. Spesielt the-
1377G allel
ble ansett å være en beskyttende faktor mot kreft. Derfor ytterligere store studier, særlig undersøke gen-gen og gen-miljø interaksjoner, er garantert. Disse fremtidige studier kan føre til en bedre og mer helhetlig forståelse av sammenhengen mellom
FAS-1377 G /A
polymorfisme og utvikling av kreftrisiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Study egenskaper fra publiserte studier om forholdet mellom Fas -1377 G /A SNP og kreftrisiko.
doi: 10,1371 /journal.pone.0073700.s001 plakater (DOC)
