Abstract
Bakgrunn
Tallrike studier har gitt inkonsistente resultater når det gjelder forholdet mellom p53 status og responsen på neoadjuvant stråling basert behandling hos pasienter med endetarmskreft. Vi gjennomførte en meta-analyse for å avklare forholdet mellom p53 status og respons på stråling basert terapi i endetarmskreft.
Metoder /Funn
I alt 30 tidligere publiserte utvalgte studier inkludert 1,830 tilfeller ble identifisert og tatt med i denne meta-analyse. Wild-type form av p53 status (lav ekspresjon av p53 protein og /eller vill-type p53-genet) var assosiert med patologisk respons i endetarmskreftpasienter som fikk neoadjuvant stråling basert terapi (god respons: risikoforholdet [RR] = 1,30; 95% konfidensintervall [CI] = 1,14 til 1,49; p 0,001; komplett respons RR = 1,65; 95% CI = 1.19 til 2.30; p = 0,003; dårlig respons RR = 0,85; 95% CI = 0,75 til 0,96; p = 0,007). I ytterligere stratifisert analysene, forble denne foreningen for undergrupper av god og dårlig respons på neoadjuvant radioterapi (RT) innstilling, god og fullstendig respons i kjemoradioterapi (CRT) innstilling. Og sammenhengen mellom respons og tilstedeværelsen av p53 genmutasjoner var sterkere enn mellom respons og protein positivitet.
Konklusjon
Resultatene fra dagens meta-analyse viser at P53 status er en prediktiv faktor for respons i endetarmskreftpasient under neoadjuvant stråling basert terapi
Citation. Chen MB, Wu XY, Yu R, Li C, Wang LQ, Shen W, et al. (2012) P53 Status som Predictive biomarkør for pasienter som får Neoadjuvant Stråling basert behandling: A Meta-Analysis i endetarms kreft. PLoS ONE 7 (9): e45388. doi: 10,1371 /journal.pone.0045388
Redaktør: Gayle E. Woloschak, Northwestern University Feinberg School of Medicine, USA
mottatt: 31. mai 2012; Godkjent: 22 august 2012; Publisert: 25.09.2012
Copyright: © Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Science Foundation Natural i Jiangsu-provinsen (BK2010160, BK2011374) og National Natural Science Foundation (81108676, 81101801). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
i 2011 er det anslått at 39,870 nye tilfeller av endetarmskreft vil skje i USA. I det samme året, vil anslagsvis 49,380 mennesker dør av rektal og tykktarmskreft comined [1]. I dag den økende bruken av neoadjuvant stråling basert terapi (det er stort sett RT og CRT) og forbedringer i kvaliteten på endetarmskreft kirurgi, spesielt standardisering av total mesorectal eksisjon (TME), er kombinasjonen av disse strategiene anbefalt som en standard prosedyre for behandling av lokalavansert endetarmskreft [2] – [4]. Men til tross for generelt høye responsrater, en liten andel av pasientene ikke klarer å svare på neoadjuvant stråling-basedtherapy, eller til og med fremgang i løpet av behandlingen. Det er nå betydelig bevis for at biologiske markører kan være nyttig for å identifisere de pasientene som ville ha nytte av neoadjuvant terapi [5].
Til dags dato er p53 den mest studerte responsen prediktor i endetarmskreft [6]. Det er en hoved gen i stressrespons som spiller en viktig rolle i utviklingen av kreft. P53 tumor suppressor-gen er den mest muterte genet i human tumorgenese, med mutasjoner som forekommer i minst 50% av humane cancere [7]. p53 koder for en transkripsjons aktivator hvis mål kan omfatte gener som regulerer genomisk stabilitet, den cellulære respons på DNA-skade, og progresjon cellesyklus [8]. Prekliniske studier har vist at villtype p53 var nødvendig for strålings-indusert celledød i mus thymocytter [9]. Thymocytter båret p53-homozygot mutanter kan motstandsdyktig mot 5,0 Gy, og p53 heterozygote thymocytter var forholdsvis resistente mot den samme stråledose; mens vill-type p53-celler var svært følsomme for den samme stråledose [9]. Disse resultatene har blitt bekreftet i modeller av kolorektal kreft
in vitro Hotell og
in vivo product: [10], [11].
Bruk av p53 status som en biologisk markør for å forutsi responsen av kreft i endetarmen for å neoadjuvant terapi, er imidlertid skuffende, og resultatene hittil har vist seg motstridende resultater [6], [12] – [15]. Flere studier har funnet at pasienter med villtype form av p53 ofte hadde bedre respons på behandling enn de med mutasjon p53 [16] – [19]. Andre studier har imidlertid evaluert p53 status i endetarmskreftpasienter og trakk ulike konklusjoner [12] – [15]. Disse motstridende resultatene kan skyldes den begrensede deteksjon kraften i studier som tester små undergrupper av pasienter. Vi utførte derfor en meta-analyse av verdien av p53 status for å forutsi respons på neoadjuvant stråling basert terapi i endetarmskreft.
Materialer og metoder
Publisering Søk
PubMed, Embase, og Web of Science databaser ble søkt (opp til 8. mai, 2012) ved hjelp av søkeord: «TP53», «p53», «p53 protein», «p53 mutasjon», ’17p13 genet «, og «endetarmskreft «. Alle potensielt kvalifiserte studier ble hentet og deres bibliografier ble nøye skannet for å identifisere andre kvalifiserte studier. Ytterligere studier ble identifisert ved en manuell gjennomsøking av de referanser som er sitert i de opprinnelige studiene. Når flere studier av samme pasientpopulasjon ble identifisert, inkludert vi den publiserte rapporten med den største utvalgsstørrelsen. Bare studier publisert på engelsk ble inkludert i denne meta-analysen.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studier inkludert i denne meta-analysen måtte møte alle følgende kriterier : (a) vurdering av p53 status for å forutsi respons på neoadjuvant stråling basert terapi i tidlig stadium endetarmskreft, lokalt avansert kreft i endetarmen, (b) beskrevet terapeutisk patologisk respons, (c) retrospektiv eller prospektiv kohortstudie, (d ) inkludering av tilstrekkelige data for å tillate estimering av risiko ratio (RR) med 95% konfidensintervall (95% KI), og (e) studier publisert på engelsk. Anmeldelser, leserinnlegg og artikler publisert i bøker ble ekskludert.
Data Utvinning og definisjoner
I henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor, er følgende dataene ble hentet for hver undersøkelse: den første forfatterens etternavn, årstall, opprinnelsesland, antall pasienter analysert, behandling, typer målinger og over uttrykk for TP53 protein og /eller TP53 genmutasjon frekvens. Data om de viktigste resultatene ble lagt inn i tabeller som viser de patologiske reaksjoner på stråling-basert behandling med hensyn til p53 status. Informasjon ble nøye og uavhengig hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner av to av forfatterne (Chen og WU). Enhver uenighet mellom forskerne ble løst ved diskusjon før en enighet ble nådd. Hvis de ikke klarte å komme til en enighet, ble en tredje etterforsker (Lu) konsultert for å løse tvisten.
Vi brukte definisjoner og standardizations for «p53» og «reaksjon på stråling-baserte terapi». For konsistens, brukte vi «p53 status «for å referere til både gen- og proteinmarkører. Vill-type p53 form av status betyr pasienter med lav ekspresjon av p53-protein og /eller villtype p53-genet. Patologisk respons etter neoadjuvant stråling basert terapi i ulike studier ble i henhold til ulike tumor regresjon Karakter (TRG) systemer, de fleste av studiene brukte TRG systemet beskrevet av Dworak et al. [20] og Rodel et al. [21], som kategorisere tumorregresjon i fire grader, og TRG 2 og 3 bestemmelsen blir semikvantitativt definert som mer /mindre enn 50% tumorregresjon, respektivt. Andre karaktersystemer er blitt foreslått å kategorisere tumorregresjon i tre karakterer der mellom respondere er gruppert [22]. For konsistens, vi definert den patologiske svar klassifiseringen i tabell 1. Kort, dårlig respons (resttumor rente ≥75%); god respons (resttumor hastighet 50%); komplett respons (resttumor hastighet = 0%).
Statistical Analysis
RR med 95% CI’er ble brukt til å estimere sammenhengen mellom p53 status og respons på neoadjuvant stråling basert terapi i endetarmskreft pasienter. Subgruppeanalyser ble utført for å evaluere effekten av ulike behandlingsregimer (CRT og RT) og ulike metoder for p53-genet besluttsomhet (protein og genet). Tilstedeværelsen av statistisk heterogenitet ble vurdert med Cochran Q test (som betydelig for Ph 0,10). Den sammenslåtte RR ble beregnet ved hjelp av en fast effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) eller en tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metoden), i henhold til heterogenitet. Trakt tomter og Egger test ble brukt for å estimere mulig publikasjonsskjevhet. Vi utførte også sensitivitetsanalyse ved å utelate hver undersøkelse eller spesifikke studier for å finne potensielle uteliggere. Statistiske analyser ble utført ved bruk av Stata (versjon SE /10; StataCorp, College Station, TX). p-verdiene for alle sammenligninger var tosidige og statistisk signifikans ble definert som p. 0,05 for alle tester, unntatt de for heterogenitet
Resultater
Kvalifisert Studier
En total av 467 artikler ble hentet av et litteratursøk i PubMed, Embase, og Web of Science databaser, ved hjelp av ulike kombinasjoner av sentrale begreper. Som angitt i søkeflytdiagrammet (figur 1), 30 studier [12] – [15], [17] – [19], [26], [27], [30] – [49] rapporterte minst én av utfallet av interesse og ble til slutt inkludert i meta-analysen. Karakteristikken av de kvalifiserte studiene er oppsummert i tabell 2. Atten brukt neoadjuvant CRT og seks brukt neoadjuvant RT, mens fem inkluderer både CRT og RT (tabell 2), Tjuefem av de sysselsatte protein deteksjon (inkludert immunhistokjemi) studier, syv ansatt genetisk testing (inkludert genomisk sekvensering, Polymerase Chain Reaction-Single Strand Konformasjon Polymorphism [PCR-SSCP] etc.), to er ansatt begge metoder (tabell 2). Utvalgsstørrelsene i alle de kvalifiserte studiene varierte fra 22-111 pasienter (median = 58 pasienter, mener = 61 pasienter, standardavvik [SD] = 4,73). Totalt sett er kvalifisert studier inkluderte 1,830 pasienter. Atten av studiene ble gjennomført i europeiske eller nordamerikanske populasjoner med blandede men stort sett hvite deltakere (1,127 pasienter), mens ti ble gjennomført i østasiatiske populasjoner (703 pasienter).
Evidence Synthesis
blant studiene av endetarmskreftpasienter som fikk neoadjuvant stråling basert terapi, 28 studier med 1,769 pasienter bidro data på god respons setting. Vill-type p53 form av status var signifikant assosiert med økt god respons hos pasienter behandlet med neoadjuvant strålings-behandling (RR = 1,30; 95% CI = 1,14 til 1,49; p 0,001, figur 2). Ti studier med 646 pasienter bidro data på komplett respons setting. Wild-type form av p53 status ble signifikant assosiert med forbedret komplett respons (RR = 1,65; 95% CI = 1.19 til 2.30; p = 0,003, figur 3). Til slutt, 24 studier med 1,478 pasienter gitt informasjon på dårlig respons innstilling. Wild-type form av p53 status var signifikant assosiert med reduksjon i dårlig respons innstilling (RR = 0,85; 95% CI = 0,75 til 0,96; p = 0,007, figur 4).
subgruppeanalyse
Blant de 30 studier i neoadjuvant gruppen, 18 anvendes neoadjuvant CRT og seks brukt neoadjuvant RT, mens fem omfatte både CRT og RT (tabell 3). Resultatene av neoadjuvant CRT og RT ble derfor beregnet separat. Wild-type form av p53 status ble assosiert med økt respons i endetarmskreftpasienter som fikk neoadjuvant CRT (god respons: RR = 1,20, 95% CI = 1,01 til 1,43, p = 0,043, komplett respons: RR = 1,92, 95% KI = 1,26 til 2,91, p = 0,002), men ikke med dårlig respons (RR = 0,91, 95% CI = 0,68 til 1,12; p = 0,284). Wild-type form av p53 status ble assosiert med god respons på neoadjuvant RT innstillinger (RR = 1,90, 95% CI = 1,44 til 2,51, p 0,001), og med redusert dårlig respons (RR = 0,81; 95% CI = 0.69- 0,94; p = 0,007), men ikke med fullstendig respons (RR = 2,80, 95% CI = 0,88 til 8,86, p = 0,081)
Ulike målinger av p53 status (enten ved protein eller gen deteksjon) har. blitt anvendt for å evaluere forbindelser med gunstige respons på neoadjuvant strålebasert terapi. Vi beregnet derfor assosiasjoner med både protein og genet statusene p53. Resultatene av undergruppeanalyse er vist i tabell 3. For genetisk testing, ble villtype p53-genet signifikant assosiert med øket respons (god respons: RR = 1,48, 95% CI = 1,15 til 1,91, p = 0,002, komplett respons: RR = 2,78, 95% CI = 1,40 til 5,50, p = 0,003), og med nedsatt dårlig respons (RR = 0,79; 95% CI = 0,64 til 0,98; p = 0,033) hos pasienter som ble behandlet med neoadjuvant terapi. For protein-basert deteksjon, var lav ekspresjon av p53-protein signifikant assosiert med øket god respons (RR = 1,18, 95% CI = 1,02 til 1,36; p = 0,025) hos pasienter som ble behandlet med neoadjuvant terapi, men ikke med fullstendig respons (RR = 1,35; 95% CI = 0,92 til 1,98; p = 0,124) og dårlig respons (RR = 0,91; 95% CI = 0,79 til 1,05; p = 0,191)
publikasjonsskjevhet
Begg-tallet. trakt tomt og Egger test ble brukt for å beregne publikasjonsskjevhet av den medfølgende litteratur. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri (figur 5), og Egger test viste fravær av publikasjonsskjevhet (p 0,05). Dessuten ble sensitivitetsanalyse utført for å vurdere innvirkningen av individuelle studier på sammendraget virkning. Ingen selvstudium dominert denne meta-analysen, og fjerning av en enkelt studie hadde ingen signifikant effekt på det samlede resultatet (data ikke vist).
Diskusjoner
p53 status hadde vist seg å spiller en sentral rolle i respons til strålebasert terapi [6], [50]. Tidligere studier antydet at endetarms kreft med p53 mutasjoner kan være enten resistent eller følsomme for neoadjuvant stråling basert terapi. Men problemet kan ikke løses, fordi de fleste av de tilgjengelige kliniske rapporter involvert små utvalg, og resultatene var derfor ute av stand til å fastslå verdien av p53 status for å forutsi respons på neoadjuvant stråling basert terapi. Vi konkluderte derfor med at en meta-analyse var den beste måten å vurdere sammenhengen mellom p53 status og respons på neoadjuvant stråling basert terapi i en stor befolkning.
Den aktuelle meta-analyse av 30 studier evalueres systematisk foreningen mellom p53 status og respons på neoadjuvant stråling basert terapi i en stor befolkning. Resultatene tyder på at villtype form av p53 status kan forutsi gode responsrater til neoadjuvant terapi hos pasienter med endetarmskreft. Vill-type p53 form av status var forbundet med forbedret god og fullstendig respons, redusert dårlig respons. Stratifisering i henhold til ulike behandlinger viste at denne foreningen holdt seg for undergrupper av god og dårlig respons på RT, god og fullstendig respons i CRT, med unntak av dårlig respons på CRT og fullstendig respons i RT. Ytterligere fordeling ved genetisk testing avslørte unøyaktige resultater, men amplifikasjon av villtype p53-genet ble også assosiert med relevante økninger i god og fullstendig respons, redusert dårlig respons; imidlertid, selv om lav ekspresjon av p53 var forbundet med relevante økninger i god resonse, det var ikke assosiert med fullstendig respons og dårlig respons. Gene deteksjon ble forbundet med fordeler angående responsrater til neoadjuvant stråling basert terapi hos pasienter med endetarmskreft. Den nåværende meta-analyse antyder at p53 status som en uavhengig prediktiv faktor for neoadjuvant strålebasert terapi utfall hos pasienter med rektal kreft, og genet påvisning kan være en bedre analyse til bruk i evaluering av p53 status og følsomhet for neoadjuvant strålingsbaserte terapi. Radiosensitive svulster kan identifiseres ved påvisning av p53 status, kan en selektiv og individualisert form for chemoradiation settes. Novel molekylbehandlingsstrategier spesielt utformet for å reaktivere p53 innenfor resistente tumorer kan brukes som kombinert modalitet protokoller for å forbedre lokal responsrate [5].
I tolke resultatene av den aktuelle meta-analyse, noen begrensninger må bli adressert. For det første kan den meta-analyse har blitt påvirket av publikasjonsskjevhet; selv om vi prøvde å identifisere alle relevante data og hente ytterligere upublisert informasjon, noen mangler data var uunngåelig. For det andre studiene benyttet ulike målinger av p53 status (enten protein eller gen deteksjon), og forskjellige tumor regresjon karakteren systemer. Standardisering er derfor av stor betydning for å få en nøyaktig vurdering av den kliniske betydningen av p53 status. Selv om vi har gjort en betydelig innsats for å standardisere definisjoner, noen ulikheter i definisjoner av metoder, målinger og resultater blant studiene var uunngåelig, noe som kan føre til en feilklassifisering bias. For det tredje, Forskjellige målinger av p53-status (enten byIHC eller ved hjelp av DNA-sekvenseringsteknikker) er blitt anvendt til å evaluere assosiasjon med positiv respons til neoadjuvant strålebasert terapi. Cut-off verdier av p53 for både overekspresjon av IHC og genamplifikasjon av PCR var ikke det samme i hver studie, som kan føre til inkonsistente resultater mellom disse studiene. Derfor er standardisering spesielt viktig når man vurderer p53 status (gen og protein), noe som vil bidra til å oppnå nøyaktige data med klinisk betydning. Fjerde, vår analyse var observasjons i naturen, og vi kan derfor ikke utelukke forvirrende som en potensiell forklaring på de observerte resultatene. Til tross for disse begrensninger, denne meta-analyse hadde flere fordeler. Først ble et stort antall tilfeller samlet fra forskjellige studier, og 1,830 fag representerer et betydelig antall, i betydelig grad øke den statistiske kraften av analysen. Dernest ble det ikke publiseringsskjevheter oppdaget, noe som viser at de samlede resultatene kan være objektiv.
Denne studien er den første meta-analyse for å vurdere nytten av p53 status for å forutsi responsen av endetarmskreftpasienter til neoadjuvant radiation- basert terapi. Våre data støtter p53 status som et nyttig prediktiv faktor for å vurdere behandlingsrespons til neoadjuvant stråling basert terapi i endetarmskreftpasienter. Men fremtidige studier med større utvalgsstørrelser, mer avanserte og nøyaktige deteksjonsmetoder og mer omfattende studiedesign nødvendig for å bekrefte våre funn.
