Abstract
Bakgrunn
Adjuvant kjemoterapi for kolorektal kreft er i hovedsak basert på en kombinasjon av 5-fluorouracil, folinsyre og oxaliplatin (FOLFOX-4). Den farmakologiske målet for oksaliplatin fortsatt intracellulær og derfor avhengig av sin inntreden i cellene. Den intracellulære fordeling av oksaliplatin er mediert av organiske kationtransportører 1, 2 og 3 (Oct1, 2 og 3), kobber transportør 1 (CTR1) og ATPase Cu
2+ transport av beta-polypeptid (ATP7B), og kan modulere virkningen av oksaliplatinbasert kjemoterapi. Målet med denne studien var å utføre en retrospektiv studie for å vurdere forholdet mellom uttrykket av oksaliplatin transportører i tykktarmskreft før kjemoterapi og responsen på FOLFOX-4 adjuvant kjemoterapi i svaret og ikke-responder pasienter.
Metoder
Denne retrospektive studien ble gjennomført ved et enkelt senter (Universitetssykehuset i Clermont-Ferrand, Frankrike). Målgruppen var pasienter med resektabel kolorektal kreft opererte mellom 2006 og 2013. Inklusjonskriteriene ble definert for de responspasienter som ikke kreft tilbakefall 3 år etter avsluttet kjemoterapi, og for de ikke-responder pasienter som kreft tilbakefall innen ett år. Andre inklusjonskriteriene var stadier IIb-IV kreft, første linje adjuvant FOLFOX-4 kjemoterapi, og tilgjengeligheten av resected primær tumorprøver. Eksklusjonskriterier var preoperativ kjemoterapi og /eller strålebehandling, en målrettet terapi, andre kreft narkotika, kreft tilbakefall mellom første og det tredje året etter avsluttet kjemoterapi og oppfølging 3 år. Farging av oksaliplatin transportører (Oct1, 2, 3, CTR1 og ATP7B) og Ki-67 ble vurdert i tumorprøver.
Resultater
I ettertid har 31 pasienter blitt valgt i henhold til inkludering og ekskludering kriterier (15 respondere og 16 ikke-respondere). Før FOLFOX-4 diett, OCT3 uttrykk var betydelig lavere i responder pasienter sammenlignet med ikke-respondere (p 0,001). Ifølge multivariat analyse, OCT3 forblir et selvstendig kriterium for adjuvant FOLFOX kjemoterapi respons (p = 0,039). Ingen signifikant relasjon er rapportert mellom kjemoterapi reaksjon og ekspresjon av Oct1 (p = 0,49), OCT2 (p = 0,09), CTR1 (p = 0,45), ATP7B (p = 0,94) og Ki-67 (p = 0,34) i tumorer .
Konklusjoner
Høy uttrykk for OCT3 kan være en faktor knyttet til motstand mot FOLFOX-4 kjemoterapi
Citation. Le Roy B, Tixier L, Pereira B, Sauvanet P, Buc E, Pétorin C, et al. (2016) Vurdering av forholdet mellom uttrykk av oksaliplatin transportører i tykktarmskreft og Response til FOLFOX-4 adjuvant kjemoterapi: En kasus-kontrollstudie. PLoS ONE 11 (2): e0148739. doi: 10,1371 /journal.pone.0148739
Redaktør: Shrikant Anant, University of Kansas School of Medicine, USA
mottatt: 5 oktober 2015; Godkjent: 22 januar 2016; Publisert: 9. februar 2016
Copyright: © 2016 Le Roy et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Forkortelser: ATP7B, ATPase Cu
2 + transport beta polypeptid; BMI, body mass index; CRC, tykktarmskreft; CTR1, Kobber Transporter 1; FOLFOX, 5-fluorouracil, folinsyre og oksaliplatin; HMS, hematoxylin /eosin /safranin; Oct1, Organisk kationtransportører 1; OCT2, Organisk kationtransportører 2; OCT3, Organisk kationtransportører 3; SLC, oppløst stoff carrier familien; TNM, tumormetastaser
Bakgrunn
Den totale overlevelsen av pasienter med høy risiko kolorektal kreft (CRC) (faser II, III eller IV) er forbedret ved adjuvant kjemoterapi [1,2] . Førstelinje kjemoterapi vanligvis assosierer 5-fluorouracil, folinsyre og oksaliplatin i FOLFOX-4-protokollen. Men, nesten halvparten av pasientene som fikk adjuvant behandling ikke dra nytte av oksaliplatin [2,3]. Platina-salter (f.eks oxaliplatin) form platina addukter på DNA-dobbelt garn, hvilket resulterer i inhibering av DNA-replikasjon. Følgelig er den cellulære fordeling av platina salter anses å være en betydelig faktor å bestemme medikamentsensitivitet [4]. Membran transportører av xenobiotics er viktige faktorer involvert i den intracellulære fordeling og effekt av kreftmedisiner [4].
In vitro
studier har vist at økologisk kationtransportører Oct1, OCT2 og OCT3, som tilhører det oppløste bære familien 22 (SLC22a1, SLC22a2 og SLC22a3, henholdsvis), er involvert i cellulært opptak av platina salter, spesielt for oksaliplatin [5-7]. Kobber Transporter 1 (CTR1), som tilhører det oppløste bæreren familien 31 (SLC31A1), er også knyttet til tilstrømningen av platina salter slik som oksaliplatin i celler, mens dens utstrømning kan knyttes til kobber transportøren, ATPase Cu
2+ transport av beta-polypeptid (ATP7B) [8]. Derfor, i sammenheng med CRC, svulsten uttrykk for Oct1, OCT2, OCT3, CTR1 og ATP7B kan påvirke responsen på FOLFOX-4 kjemoterapi. Men til denne datoen, svært lite kliniske studier har vært gjort i CRC og ingen studie i sammenheng med adjuvant kjemoterapi. I metastatisk CRC, har et høyt uttrykk for OCT2 vært forbundet med en bedre prognostisk og et høyt uttrykk for ATP7B med en dårlig prognostisk [9-11]. Ingen klinisk studie har noen gang vurdert forholdet mellom kjemoterapi respons og uttrykk for Oct1, OCT3 og CTR1 i CRC. Målet med denne studien var å utføre en retrospektiv vurdering, viste prøver tatt etter operasjonen og før kjemoterapi, av forholdet mellom uttrykket av oksaliplatin transportører (Oct1, OCT2, OCT3, CTR1 og ATP7B) og responsen på adjuvant FOLFOX-4 kjemoterapi i reagert og ikke-responder pasienter.
Metoder
pasienter og studiedesign
Denne retrospektive studien ble gjennomført ved et enkelt senter, Universitetssykehuset i Clermont-Ferrand ( Frankrike). Målgruppen var pasienter med resectable CRC operert i Digestive Surgery Unit ved University Hospital of Clermont-Ferrand (Frankrike) mellom 2006 og 2013. Inklusjonskriteriene ble definert for de responspasienter som ikke kreft tilbakefall (oppdaget i avbildning eller koloskopi) 3 år etter avsluttet kjemoterapi, og for de ikke-responder pasienter som kreft tilbakefall innen ett år etter avsluttet kjemoterapi. Andre inklusjonskriteriene var stadier IIb, IIc, III eller IV CRC, første linje adjuvant FOLFOX-4 (folinsyre, 5-fluorouracil og oksaliplatin) kjemoterapi etter CRC reseksjon, og tilgjengeligheten av resected primær tumorprøver. Eksklusjonskriterier var preoperativ kjemoterapi og /eller strålebehandling, en målrettet terapi, andre kreft narkotika, kreft tilbakefall mellom første og det tredje året etter avsluttet kjemoterapi og oppfølging 3 år. Etisk godkjenning er innhentet fra den lokale etikkkomité (CPP sud-est 6; IRB: 00008526). Tatt i betraktning hvor alvorlig denne type sykdom (CRC), fravær av genetisk undersøkelse og i samsvar med fransk lov, har den lokale etikkomiteen gitt sin godkjenning for fritak fra plikten til å informere pasientene.
Tissue prøver og histopatologi analyse
Etter tumorreseksjonen ferske prøver ble fraktet til patologi laboratorium, fast i eddiksyre /formalin, alkohol (AFA), innstøpt i parafin, skåret i 5 mm skiver, og analysert med HMS flekken (hematoxylin /eosin /safranin). Svulster ble iscenesatt i henhold til svulsten metastaser (TNM) klassifisering av 7
th amerikanske Joint Committee on Cancer /Union for International Cancer Control. Følgende elementer ble også vurdert for hver svulst. Grad av differensiering (dårlig, moderat eller høy), perinevral invasjon, vaskulær og /eller lymfesystemet emboli, og margin status
Immunohistochemistry
Fem- mikrometer deler av parafin-embedded tissue ble merket med kanin polyklonale antistoffer: anti-Oct1 (1: 125, Novus biologiske, UK), anti-OCT2 (01:50, Atlas antistoffer, USA), anti-CTR1 (1: 200, Novus Biologicals, UK), anti-ATP7B (01:25, Abcam, Frankrike), monoklonale kanin-antistoffer: anti-OCT3 (klon EPR6630, 1: 300, Abcam, Frankrike) og anti-Ki-67 (klon MIB-1, klar til bruk, Dakko, Danmark). Ki-67 ble anvendt som en markør for cellulær proliferasjon og en prognostisk faktor i CRC [12]. Farging ble utført med Ultra Vis Detection Kit på en Benchmark XT Stainer (Ventana Medical Systems, USA). Evalueringen ble utført uavhengig av 2 erfarne patologer (forfattere: LT og PD) som evaluerte OCT, CTR1, ATP7B og Ki-67 uttrykk ved lysmikroskopi. OCT og CTR1 ble scoret semi-kvantitativt med en H-score, som beskrevet tidligere [13]. Fargeintensitet ble gradert fra 0 til 3+ (0: ingen farging, 1+: svak farging, 2+: moderat farging, 3+: sterk farging). Prosentandelen av fargede tumorceller ble evaluert for hver intensitet og en H-score (0-300) ble beregnet som følger: (1 x prosentandel av celler som svak farging 1+) + (2x prosentandel av celler som moderat farging 2+) + (3x prosentandel av celler som sterk farging 3+). ATP7B og Ki-67 ble vurdert ved prosentandelen av fargede celler. Når det var avvik mellom observatørene ble prøvene anmeldt til enighet ble nådd.
Databehandling og statistisk analyse
Studie data ble samlet inn og administreres ved hjelp av redcap (Research Electronic Data Capture) søknad vert på Universitetssykehuset i Clermont-Ferrand [14]. Statistisk analyse ble utført ved hjelp av Stata 13 software (StataCorp LP, College Station, USA). Testene var tosidig, med en type I-feil settes til α = 0,05. Det virket vanskelig å foreslå en sample size estimering i henhold til mangel på kunnskap om litteratur om hovedmålet og tilhørende utfall i denne populasjonen. Også utvalgsstørrelsen ble fastsatt etter rekrutteringsevne og i henhold til sekvensiell design uten type I feil inflasjon [15]. Men
a posteriori
statistisk styrke beregning ble foreslått. Disse aspektene ble avklart i diskusjonen. Baseline karakteristikker ble presentert som gjennomsnitt (± standardavvik) eller median [indre kvartilområdet] for kontinuerlige data (forutsetningen om normalitet vurdert ved hjelp av Shapiro-Wilk test), og som antall pasienter og tilhørende prosenter for kategoriske parametere. Sammenligninger av pasientenes karakteristika mellom uavhengige grupper (kjemoterapi sin respons) ble gjort ved hjelp av chi-squared eller Fishers eksakte tester for kategoriske variabler (kjønn, type kirurgi, primær tumorlokalisering, histologisk status, nevro klasse) og Student t-test eller Mann-Whitney dersom forutsetningene for t-test ble ikke oppfylt ((1) normalitet og (2) forutsetningen om homoscedasticity studert ved hjelp av Fisher-Snedecor test) for kvantitative parametre (alder, kroppsmasseindeks (BMI), serumkreatinin, tumor biomarkører, antall kjemoterapi sykluser, kumulative doser av oksaliplatin). Forholdet mellom kvantitative parametre ble undersøkt ved bruk av korrelasjonskoeffisientene (Pearson eller Spearman i henhold til statistisk fordeling). En multivariat logistisk regresjonsmodell ble brukt til å studere forholdet mellom uttrykket av oksaliplatin transportører i kjemoterapi respons (avhengig variabel), ved å vurdere justeringer på relevante kliniske parametre: tumor beliggenhet, TNM klassifisering, lymfatiske og venøse emboli, perinevral invasjon, antall isolerte noder, kumulative oksaliplatin doser og antall kjemoterapi sykluser. På grunn av den relativt lille prøvestørrelse, ble en bootstrap estimering regnes for å fullføre den multivariate analysen. Den endelige modell ble validert ved en to-trinns prosess bootstrapping. I hvert trinn, ble 1000 bootstrap prøver med erstatninger laget fra treningssettet. I den første, ved hjelp av den trinnvise fremgangsmåten, bestemmes at det er prosentandelen av modeller, inkludert hver av de innledende variable. I det andre trinnet, vi uavhengig beregnet Logistisk regresjon parametrene av den endelige modell. Bootstrap beregninger av hver kovariat koeffisient og standard feil av gjennomsnittet var i gjennomsnitt fra disse gjentak. En analyse ved hjelp av en ROC (mottaker drift karakteristikk) kurve ble foreslått og flere indekser ble deretter beregnet (Youden indeks, Liu indeks, effektivitet) for å undersøke grenseverdien for optimalisering av sensitivitet og spesifisitet OCT3 uttrykk for å forutsi kjemoterapi respons. Når det er hensiktsmessig (for området under ROC-kurven (AUC-ROC) og odds-ratio), 95% konfidensintervall ble estimert. AUC-ROC ble sammenlignet med 0,75 [16].
Resultater
Pasient egenskaper
I ettertid har 31 pasienter blitt valgt i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriteriene (fig 1) . Femten pasienter ble definert som respondere og 16 pasienter som ikke-respondere. De kliniske, patologiske og terapeutiske resultater av disse 31 pasientene er oppsummert i tabell 1. Alle pasientene var hvite og uten noen diagnose av kreft i løpet av de siste 5 år. Ingen forskjell mellom responder og ikke-responder pasienter ble identifisert for alder, kjønn, BMI, kirurgisk prosedyre, postoperative komplikasjoner, lokalisering av primær tumor, histologiske data, venøse, lymfatiske eller nervøs invasjon, tumor differensiering, eller tumor biomarkører. Imidlertid er antallet av kjemoterapi sykluser og de kumulative doser av oksaliplatin var betydelig høyere for de responder pasienter sammenlignet med de ikke-respondere (p = 0,004 og p = 0,04, henholdsvis).
Pasienter ble identifisert og valgt fra databasen av Digestive Surgery Unit mellom 2006 og 2013.
uttrykk for OCT, CTR1 og ATP7B transportører
Farging av Oct1 og ATP7B avslørt corpuscular subnuclear lokalisering mens OCT2 og OCT3 var plassert på den cytoplasmiske membranen og også i cytoplasma. CTR1 for sin del ligger i cytoplasma (fig 2). Ingen signifikant forskjell i median H-Poengsummen ble funnet mellom responder og ikke-responder pasienter for Oct1 (80 [20-160]
vs
65 [6-170], p = 0,49), OCT2 (130 [100 -185]
vs
175 [148-203], p = 0,09), CTR1 (95 [80-110]
vs
80 [48-130], p = 0,45) og ATP7B (35 [4-60]
vs
33 [2-70], p = 0,94) (figur 3). For OCT3 uttrykk i tumorer, median H-resultatet var betydelig lavere for responder pasienter sammenlignet med ikke-responder pasienter (5 [0-60]
vs
123 [70-178], p 0,001) (fig 3). Uttrykk av OCT3 i normal tarmvevet har blitt vurdert i 5 prøver av responder pasienter og 5 prøver av ikke-responder pasienter. Sammenlignet med colonic kreftprøver, farging intensitet var lav i normalt vev. Ingen forskjell på OCT3 farging har blitt satt i bevis blant gruppen av pasienter (responder pasienter: 3 pasienter uten farging og 2 pasienter med en farging, ikke responder pasienter: 2 pasienter uten farging og 3 pasienter med en farging). Eksempler på OCT3 immunofarging i normalt tarmvev er vist i figur 4.
Various intensitet av farging: (A) Negativ kontroll, (b) høy ekspresjon (3+) av Oct1, (C) OCT2, ( D) OCT3, (E) CTR1 og (F) ATP7B (x400; skala bar = 25 mikrometer)
(NS. ikke signifikant, p 0,05; ***: p 0,001).
Various intensiteten i farging: (A) ingen uttrykk i en responder pasient, (B) høy uttrykk for en responder pasient, (C) ingen uttrykk i en ikke-responder pasient, (D) høy uttrykk i en ikke-responder pasient. (x400; skala bar = 25 mikrometer)
forholdet mellom uttrykket av OCT i tumorer og respons til FOLFOX-4 kjemoterapi ble vurdert ved multivariat analyse (med tanke på følgende variabler: tumor beliggenhet, TNM klassifisering, lymfatiske og venøse emboli, perinevral invasjon, antall isolerte noder, kumulative oksaliplatin doser og antall kjemoterapi sykluser). Multivariat analyse viste at kun lav OCT3 uttrykk i tumorer bevart uavhengig prognostisk betydning av respons på kjemoterapi (odds ratio = 0,95 IC
95% [0,91 til 0,98]; p = 0,039). Etter analyse med en ROC-kurve (AUC-ROC = 0,92 IC
95% [0,82-1]) og bestemme den diskriminanten indeksen for H-score på OCT3, ble en terskelverdi på 67,5 funnet å være den mest diskriminerende verdien mellom responder og non-responder pasienter (sensitivitet = 87% IC
95% [60% -98%], spesifisitet = 88% IC
95% [62% -98%]) (figur 5). Vurderer dette H-poengsum terskelen til 67,5, 86,7% (13/15) av responspasienter som var under denne terskelen mot bare 12,5% (2/16) av ikke-responder pasienter (p 0,001).
x -aksen: 1-spesifisitet, y-aksen. følsomhet
uttrykk for Ki-67
Ingen forskjell på Ki-67 uttrykk har blitt funnet mellom responspasienter og ikke-respondere (65 [40-80]
vs
52.5 [43,75 til 60], p = 0,34) (figur 3). Ki-67 uttrykk ble ikke korrelert til OCT3 uttrykk i tumorprøver (Spearmans rho = -0,12).
Diskusjoner
Oct1, ble OCT2, OCT3, CTR1 og ATP7B oppdages ved immunhistokjemi på ulike nivåer i CRC vevsprøver etter operasjonen og før adjuvant kjemoterapi. Til tross for lite antall pasienter, høy uttrykk for OCT3 i tumorprøver forble en faktor av betydning for CRC frafall på adjuvant FOLFOX-4 kjemoterapi. Uttrykket av Oct1, OCT2, CTR1 og ATP7B var ikke relatert til FOLFOX-4 respons. Som det ble nevnt i de statistiske betraktninger (se ovenfor), på grunn av vanskeligheter med å foreslå utvalgsstørrelsen estimering,
a posteriori
statistisk styrkeberegning ble foreslått i henhold til resultatene observert for primær utfallet. Med n = 15 respondere og n = 16 ikke-responder pasienter var statistisk kraft var større enn 95% for å vise en forskjell på 118 poeng for OCT3 ekspresjon i tumorer (H-score: 5 [0-60]
vs
123 [70-178]), sampsi kommando av Stata programvare vurderer ikke-normalfordeling [17]. Dette statistisk styrke virket tilfredsstillende. For uttrykk for OCT2, den statistiske kraften var rundt 80% (H-score: 130 [100-185]
vs
175 [148-203]). Hvis forskjellen virket klinisk relevant for uttrykk for OCT2, det var mer tvetydig for uttrykk for Oct1, CTR1 og ATP7B. Som indikert ved Feise [18], det må være forsiktig med å fokusere ikke bare på statistisk signifikans, men også av kvaliteten på forskningen innen studiet og størrelsen av forskjellen. Endelig størrelse-effekt (forskjell mellom de midler delt på standardavvik) for OCT3 uttrykk mellom respondere og non-respondere var omtrent 1,84 [0,98; 2,68], som kan betraktes som store (≥0.8) [19].
In vitro
, uttrykk for Oct1, OCT2, OCT3 og CTR1 ble positivt relatert til tilstrømningen av oksaliplatin inn i celler og cytotoksisitet mens ATP7B var knyttet til sin utstrømming og motstand [5,7,8]. Når det gjelder CRC, har forholdet mellom Oct1, OCT3 og CTR1 og kjemoterapi respons aldri blitt undersøkt i kliniske studier. Kun to studier har observert en positiv relasjon mellom OCT2 uttrykk i metastatisk CRC med bedre progresjonsfri overlevelse og tumorrespons [9,10]. Imidlertid er sammenlignet med våre resultater heller vanskelig, fordi bare metastaserende CRC-pasienter ble inkludert, ble behandlet med FOLFOX-4 kjemoterapi, med eller uten bevacizumab. De eneste kliniske utfall var progresjonsfri overlevelse og tumorrespons. Videre er antall pasienter behandlet med bevacizumab, kjemoterapi sykluser og kumulative doser av oksaliplatin var ukjent [9,10]. De samme kommentarene kan gjøres med den tidligere kliniske studien etablere en sammenheng mellom høyt ATP7B uttrykk og et dårlig resultat i CRC pasienter som fikk oksaliplatinbasert kjemoterapi [11]. Denne studien inkluderte bare metastatisk CRC pasienter og behandlere egenskaper ble ikke nevnt [11].
I lys av
in vitro
resultatene av Yokoo
et al
., Vi kunne forvente at protein uttrykk for OCT3 i CRC vil være positivt relatert til kjemoterapi respons [7]. OCT3 genekspresjon var signifikant høyere i CRC vev enn i normalt vev og celler transfektert med human cDNA OCT3 akkumulert betydelig mer platina enn de tom vektor-transfekterte celler [7]. Men
in vivo
, forblir den nøyaktige funksjonen til Oct1, OCT2 og OCT3 i den cellulære fordeling av xenobiotics fortsatt uklart [20]. OCT er tilrettelagt diffusjon toveis transportører av et bredt spekter av xenobiotika og translocate deres substrater ned den elektrokjemiske gradient over membranen [20]. Basert på litteraturen, OCT2 syntes å være uttrykt på basolateral side av enterocyttene, OCT3 på den apikale side og Oct1 på begge sider [21-23]. I mus, kan Oct1 lette tarm utskillelse av tetraetylammonium fra blod til tarmlumen [24]. Også nyere arbeider på akkumulering av metformin og sekresjon i spyttkjertler foreslå at OCT3 kan formidle både tilstrømningen og utstrømming av metformin i spyttkjertlene [25]. OCT3 transporter i ikke-metastaserende CRC kunne delta til utstrømningen av oksaliplatin fra kreftceller, og til slutt redusere cytotoksisiteten av oksaliplatin i disse kreftceller. Men vi må ta forholdsregler for å tolke alle disse resultatene, fordi ekstrapolering mellom
in vitro Hotell og
in vivo
resultater er her motstridende. Det ville være interessant å vurdere i dyrkede celler og dyremodeller av CRC uttrykker OCT3 transporter, distribusjon og cytotoksisitet av oksaliplatin, vurderer ulike uttrykk eller aktivitet av OCT3 transporter. Selv om disse foreløpige resultatene må bekreftes, kan det være interessant å diskutere alternativ strategi for å overvinne OCT3 overekspresjon i CRC pasienter. Irinotecan (CPT-11) har vist en god effekt hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft [26,27] og ville være en interessant kandidat som en erstatning av oksaliplatin, hos pasienter med høyt uttrykk for OCT3 protein. Irinotecan synes å være både et substrat og hemmer av Oct1 [28,29] og ingen informasjon faktisk er tilgjengelig om sin interaksjon med OCT3. På samme måte kan flere legemidler, slik som protonpumpeinhibitorer inhibere OCT3 transport [30], og dermed ville være i stand til å øke oksaliplatin cytotoksisitet i CRC.
Enkelte kritikk kan gjøres på vårt arbeid. En kvantitativ vurdering av gen- og proteinuttrykk på ferske tumorprøver og korrelasjonsanalyser vil forsterke våre resultater. På samme måte, siden 5-FU er også en nøkkel medikament i CRC kjemoterapi, ville det ha vært interessant å utforske 5-FU og nukleosid-transportører. For eksempel, høy uttrykk for den menneskelige nukleosidlikevektstransportør 1 (hENT1) kan være relatert til dårlig klinisk respons i CRC [31]. I responspasienter, antall FOLFOX-4 sykluser og kumulative doser av oksaliplatin var høyere enn i ikke-responder pasienter (p = 0,004 og p = 0,04, henholdsvis). Disse forskjeller ble forklart av behandlingssvikt. For alle pasienter, ble respons på kjemoterapi vurderes etter 6 sykluser med FOLFOX-4 med computertomografi skanninger. For ikke-responder pasienter, har kjemoterapi protokollen er endret fra oksaliplatin til irinotecan (FOLFIRI) og for responder pasienter FOLFOX-4 kjemoterapi ble opprettholdt inntil 12 sykluser. Deretter i de ikke-responder pasienter, kreft størrelser tendens til å bli større (PT, respondere
vs
non-respondere, p = 0,07) og 3 pasienter av dem var på et metastatisk nivå. Disse 3 metastatiske pasientene hadde bare en levermetastase og primære og sekundære svulster er blitt reseksjon innenfor det samme kirurgiske prosedyren. Patologisk analyse av hvert resected lesjoner har rapportert en R0 reseksjoner. Med en R0 reseksjon av alle metastatisk sykdom, 5-års overlevelse blitt rapportert å være så høy som 58% [32]. Den reseksjon av metastatisk lever fortsatt den mest effektive strategien for å oppnå langsiktig total overlevelse og den eneste kurative alternativet for kolorektale levermetastaser spesielt med bare en metastatisk lesjon [33]. Til slutt, den høye OCT3 uttrykk i denne gruppen kan også være relatert til kreft aggressivitet eller progresjon, men multivariat analyse av OCT3 uttrykk forble signifikant uansett TNM status av pasienter, og ingen sammenheng har blitt satt i bevis mellom OCT3 og Ki-67 uttrykk .
Konklusjon
Denne studien er den første til å ta opp forholdet mellom OCT3 uttrykk i CRC og FOLFOX-4 respons. I denne retrospektive kliniske studien, var uttrykk for OCT3 i tumorer omvendt relatert til kjemoterapi respons. Større skala og prospektive studier er nødvendig for å bekrefte disse foreløpige resultatene og videre
i /ex vivo
studier er nødvendig for å belyse den intime rolle OCT3 i farmakokinetikken til platina salter.
Støtte Informasjon
S1 datasett.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0148739.s001 plakater (XLSX)
Takk
Vi takker Emmanuel Bourgeois for hans hjelp i immunhistokjemisk farging
