Abstract
Bakgrunn
Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter som havn epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) mutasjoner dra nytte fra å motta en EGFR-tyrosinkinase-inhibitor (TKI); Men post-progresjon overlevelse (PPS) etter EGFR-TKI behandling har ikke blitt tilstrekkelig undersøkt.
Metoder
Vi retrospektivt gjennomgått kliniske data fra scenen IV eller tilbakevendende NSCLC pasienter som næret EGFR mutasjoner og som fikk EGFR-TKI som sin førstelinjebehandling i vårt institutt mellom 2009 og 2011.
Resultater
i alt 36 pasienter fikk EGFR-TKI behandling som sin førstelinjebehandling. Av de 36 pasientene, 30 opplevde tilbakefall og ble inkludert i denne studien. Median progresjonsfri overlevelse (PFS) av disse pasientene var 8,2 måneder. Tolv pasienter fikk EGFR-TKI behandling utover den diagnose av progressiv sykdom (PD), og 8 fikk andrelinjeterapi. PPS etter EGFR-TKI behandling var 9,1 måneder, og overlevelse etter avslutningen av EGFR-TKI behandling hos pasienter som behandles med andre kjemoterapi var 13,9 måneder. Stedet for tilbakefall ble undersøkt og PFS i EGFR-TKI-behandlede pasienter med tilbakefall i hjernen (11,6 måneder) viste en trend mot en lengre PFS sammenlignet med pasienter med tilbakefall på andre områder (8,2 måneder). Median PPS etter EGFR-TKI behandling viste også den samme trenden i hver gruppe (12,9 og 9,2 måneder, henholdsvis).
Konklusjoner
PPS etter EGFR-TKI behandlingssvikt var 9,1 måneder, mens overlevelsen av pasienter som gjennomgikk andre kjemoterapi etter opphør av EGFR-TKI behandling var 13,9 måneder, sammenlignbare med den generelle overlevelsen av EGFR mutasjon-negative pasienter, som tidligere rapportert. Prognosen av disse NSCLC pasienter med EGFR mutasjoner varierte i henhold til de områder av tilbakefall etter førstelinje EGFR-TKI behandling. Legg spesielt merke var prognosen for pasienter med hjernemetastaser, som hadde en tendens til å være bedre enn for pasienter med metastaser til andre nettsteder
Citation. Kogure Y, Saka H, Oki M, Saito TI, Ahmed SNM, Kitagawa C, et al. (2015) Post-Progresjon overlevelse etter EGFR-TKI for avansert ikke-småcellet lungekreft skjuler EGFR mutasjoner. PLoS ONE 10 (8): e0135393. doi: 10,1371 /journal.pone.0135393
Redaktør: Alfons Navarro, Universitetet i Barcelona, Spania
mottatt: 1 mai 2015; Godkjent: 21 juli 2015; Publisert: 11 august 2015
Copyright: © 2015 Kogure et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser: forfatterne har lest journalen politikk og har følgende konkurrerende interesser. Hideo Saka mottar tilskudd fra Daiichi-Sankyo Co, Ono Pham. Co, Astrazeneca Co, Ili Lilly Co og Bayer Co Kazuyoshi Imaizumi mottar tilskudd fra Astrazeneca Co og Ili Lilly Co. Det er ingen konflikter å erklære for de resterende forfattere. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
I tidligere rapporter, avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter husing epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) mutasjoner fått en EGFR-tyrosinkinase inhibitor (TKI) og oppnådde et progresjonsfri overlevelse (PFS) på 10 måneder og en total overlevelse (OS) på 24 måneder [1-5]. Det var en markert forbedret prognose når sammenlignet med den rapporterte OS på ca 14 måneder som ble oppnådd i EGFR mutasjon-negative pasienter som fikk behandling med et cytotoksisk middel mot kreft [6, 7].
Post-progresjon overlevelse (PPS) er definert som overlevelsestiden med progressiv sykdom (PD) etter primærbehandling [8]. PPS kan anslås ved å beregne differansen mellom OS og PFS. PPS etter EGFR-TKI behandling er estimert til å være ca 14 måneder, men det er foreløpig ingen publiserte data på PPS etter EGFR-TKI behandling. Hos pasienter med avansert NSCLC som kjemoterapi er indisert, er det ikke kjent om operativsystemet i EGFR mutasjon-negative pasienter tilsvarer PPS av EGFR mutasjon-positive pasienter etter EGFR-TKI behandlingssvikt. I denne studien, PPS etter EGFR-TKI behandlingssvikt og behandlinger følgende EGFR-TKI behandling ble undersøkt.
Materialer og metoder
Fag
Data ble samlet inn retrospektivt fra medisinske journaler. Pasientene hadde stadium IIIB /IV eller tilbakevendende NSCLC med aktive EGFR mutasjoner, en ECOG performance status (PS) på 0-3, og fikk EGFR-TKI behandling i vårt institutt. Studien ble gjennomført mellom januar 2009 og desember 2011. I rutinemessig klinisk praksis, er EGFR-TKI behandling ofte fortsatte til klinisk PD utover Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) PD. I denne studien ble PD ikke er basert på RECIST ver. . 1.1, men på klinisk vurdering av behandlende lege
Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board av Nagoya Medical Center den 19. februar, 2014 (godkjenningsnummer: 2013-722). Ingen informert samtykke ble innhentet fordi denne studien var en observasjonsstudie. Pasientjournaler ble anonymisert og avidentifisert før analyse. PFS og OS ble målt fra tidspunktet for å starte EGFR-TKI behandling. Overlevelse etter EGFR-TKI behandling avslutning ble målt fra tidspunktet for avslutning av behandling med EGFR-TKI.
statistiske metoder
PFS, PPS, og OS ble vurdert ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og sammenlignet med log-rank test. Analysene ble utført ved bruk av PASW Statistikk 21,0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Resultater
Tretti pasienter som i utgangspunktet fikk EGFR-TKI behandling og viste PD mellom januar 2009 og desember 2011 ble inkludert (figur 1), og deres egenskaper er vist i tabell 1.
EGFR, epidermal vekstfaktor-reseptor; m +, mutasjonspositive; PD, progressiv sykdom; . BSC, best supportive care
De fleste av pasientene var kvinner (86,7%) og median alder var 76 år (range: 38-97). Bare en pasient fikk erlotinib som sin EGFR-TKI, mens de andre fikk gefitinib. Det vanligste stedet for første tilbakefall var pleuravæske (13 tilfeller), etterfulgt av lunge (8 tilfeller), bein (6 tilfeller), og hjernen (5 tilfeller, inkludert flere tilbakefall). Den vanligste ECOG PS ved tidspunktet for PD med EGFR-TKI-behandling var 1 (16 pasienter). Etter PD, 8 pasienter gjennomgikk andrelinjebehandling, 12 fortsatte EGFR-TKI behandling, og 10 fikk best supportive care (BSC). Alle 12 av pasientene som fikk EGFR-TKI behandling etter sitt første PD fortsatte behandlingen uten å ta en EGFR-TKI behandling ferie. Blant pasienter som gjennomgikk andrelinjebehandling, 6 pasienter fikk carboplatin + pemetrexed, fikk en pasient S-1, og en pasient fikk pemetrexed. Median PFS hos alle pasienter var 8,1 måneder (range: 03.09 til 12.03, Fig 2A), mens median OS var 20,5 måneder (range: 14,8 til 26,3, Fig 2B). Median PPS var 9,1 måneder (range: 7,1 til 11,0; Fig 2C)., Som var litt lavere enn anslått PPS på 12,4 måneder
A, progresjonsfri overlevelse (PFS); B, total overlevelse (OS); og C, etter progresjon overlevelse (PPS).
PPS av pasientene ble analysert basert på etterfølgende behandling (fig 3A) og viste forbedringer i andrelinjebehandling (11,4 måneder) sammenlignet med dem i alle fag. PFS av pasientene som fikk andrelinjebehandling var 3,4 måneder (range: 0,0 til 10,8; Fig 4A). Ett av 5 pasienter fikk cellegift etter progresjon av EGFR-TKI behandling utover PD. Totalt fikk 9 pasienter kjemoterapi etter opphør av EGFR-TKI behandling og deres median overlevelse var 13,9 måneder. (Område: 2,5 til 24,4; fig 4B)
A, Post-progresjon overlevelse (PPS) i henhold til sekvensiell terapi; B, progresjonsfri overlevelse (PFS) i EGFR-TKI-behandlede pasienter med tilbakefall nettstedet .; C, PPS ifølge tilbakefall nettstedet. PD, progressiv sykdom; BSC, best supportive care
A, PFS av pasientene som fikk andrelinjebehandling.; B, Survival tid etter opphør av EGFR-TKI behandling blant pasienter som fikk andre kjemoterapi. PFS, progresjonsfri overlevelse.
Den post-progresjon påfølgende behandling ble undersøkt ved åsted for tilbakefall. Alle pasienter med hjernemetastaser fortsatte EGFR-TKI behandling. De fleste pasienter med lunge- og pleuravæske residiv ble byttet til ulike kreftlegemidler (fig 5). PFS ble undersøkt ved siden av tilbakefall (Fig 3B). PFS av hjernemetastaser gruppen (11,5 måneder, Område: 2,9 til 20,0) var lengre enn den for gjentakelse gruppen (8,1 måneder, Område: 05/06 til 10/06), men ingen signifikant forskjell ble observert (p = 0,605). PPS på stedet av tilbakefall viste en lignende trend: 12,7 måneder for hjernen metastaser gruppen og 9,1 måneder for de andre gruppene (p = 0,465; figur 3C)
Diskusjoner
. Forrige fase III studier ble utført for å sammenligne PFS mellom EGFR-TKI og et middel mot kreft som førstelinjebehandling for EGFR muterte NSCLC pasienter. Foreliggende studie fokuserte på etterbehandlingen PPS for første gang. I denne studien, PFS (8,1 måneder) og OS (20,5 måneder) var kortere enn de som tidligere er rapportert med EGFR-TKI som den første behandlingen (PFS: 10 måneder, OS: 24 måneder) [1-5], men var innenfor den forventede området med tanke på at de ble hentet fra databasen for rutinemessig klinisk praksis, hvor pasienter med dårlig PS og de med organdysfunksjon blandes (i motsetning til i kliniske studier). Også PPS (9,1 måneder) var relativt kortere.
EGFR-TKI behandling er bare effektiv for EGFR mutasjon-positive pasienter. Dermed terapeutiske strategier og prognoser varierer avhengig av tilstedeværelse eller fravær av EGFR mutasjon. Av notatet, er den positive frekvensen av EGFR mutasjon i Øst-Asia (30%), inkludert Japan, høyere enn i Europa og USA (8%) [9-11]. Fase III komparative studier, ved hjelp av OS som primært endepunkt, har delt pasientene inn EGRF-positive og negative grupper, og dermed senket antall saker akkumulert og begrenset analysene eller konklusjoner som kan trekkes fra dataene.
OS avanserte NSCLC EGFR mutasjon-negative pasienter i Japan er ca 14 måneder [6, 7]. Overlevelsestiden av EGFR mutasjon-positive pasienter som fikk andrelinje cellegift etter EGFR-TKI behandling avslutning var 13,9 måneder, som vist i denne studien. Således OS of EGFR mutasjon-negative pasienter som var ekvivalent med overlevelsestiden av EGFR mutasjon-positive pasienter. Om operativsystemet til EGFR mutasjon-negative pasienter er ekvivalent med overlevelsestiden av EGFR mutasjon-positive pasienter, kan kvaliteten av studien opprettholdes selv om EGFR mutasjon-positive pasienter med EGFR-TKI behandlingssvikt inngår i en konvensjonell klinisk studie av EGFR mutasjon-negative pasienter. Planlegger du en klinisk studie med slike kriteriene vil akselerere gjennomføringen av studien sammenlignet med en konvensjonell studie som inkluderte bare EGFR mutasjon-negative pasienter.
tilbakefall av hjernemetastaser er rapportert å være lav hos pasienter som får EGFR-TKI behandling [12, 13]. EGFR-TKI såvidt passerer gjennom blod-hjerne-barrieren [14, 15]; dermed effekten av EGFR-TKI behandling på hjernemetastaser fortsatt kontroversielt. I denne studien, fire av fem pasienter med hjernemetastaser etter EGFR-TKI behandling gikk strålebehandling for hjernemetastaser, og alle fortsatte EGFR-TKI behandling. PFS tendens til å være lengre hos pasienter med hjernemetastaser enn i de med tilbakefall i andre områder. I NSCLC pasienter med fokus progresjon etter EGFR-TKI behandling, ble EGFR-TKI behandling fortsatte sammen med lokalbehandling, og gir langvarig sykdomskontroll [16]. Disse resultater antyder at selv hos pasienter med hjernemetastaser, hvor EGFR-TKI behandling er mindre effektiv, kan overlevelse forlenges ved å fortsette EGFR-TKI behandling etter radioterapi, så lenge som EGFR-TKI behandling fortsetter å være effektive i ekstra-hjerne lesjoner.
Nylig Nishie et al. [17] og Watanabe et al. [18] rapporterte effekten av EGFR-TKI behandling som fortsetter selv etter at EGFR-TKI behandlingssvikt (såkalt utover PD). Watanabe et al. ikke beskrive områder av tilbakefall i tilfeller av EGFR-TKI behandlingssvikt, men Nishie et al. rapportert at, som et resultat av multivariat analyse, ble hjernemetastaser ikke korrelert med overlevelse. I denne studien, bare pasienter med tilbakefall i intra-hjerne lesjoner gjennomgikk behandling utover PD etter EGFR-TKI behandlingssvikt. Dette tyder på at avgjørelsen om ikke å fortsette EGFR-TKI behandling i rutinemessig klinisk praksis er beregnet basert på tuftene av tilbakefall etter EGFR-TKI behandlingssvikt. I fremtiden, i planleggingen av en klinisk studie på effekten av EGFR-PKI behandling utover PD etter førstelinje EGFR-TKI behandlingssvikt, bør vi samle inn data på nettstedene til gjentakelse for å undersøke om nettstedene korrelerer med effekten av EGFR TKI behandling utover PD.
Dette retrospektiv studie med varierende bilde perioder var begrenset av det faktum at PFS ikke kunne være nøyaktig bestemt. I tillegg ble det etterfølgende behandling ikke spesifisert.
Konklusjoner
PPS og OS resultatene i denne studien bør bekreftes av en potensiell eller kohortstudie for å øke evnen til å akkumulere tilfeller fremtiden klinisk studier. Prognoser variert med nettstedene til tilbakefall etter førstelinje EGFR-TKI behandling. Av notatet, prognosene av pasienter med hjernemetastaser tendens til å være bedre enn i de med metastaser til andre nettsteder. Disse resultatene vil rette for utvikling av terapeutiske strategier utover PD diagnose etter førstelinje EGFR-TKI behandlingssvikt.
