Abstract
Radioisotope som avgir elektroner (beta-partikler), for eksempel radiojod, effektivt kan drepe målceller , inkludert kreftceller. Vandig
32P [PO
4] er en ren beta-emitter som har vært brukt i flere tiår for å behandle ikke-ondartede menneskelige myeloproliferative sykdommer.
32P [PO
4] ble direkte sammenlignet med en kraftigere ren beta-emitter, klinisk viktig
90Y isotop.
In vitro
,
32P [PO
4] var mer effektive i å drepe celler enn det som var kraftigere isotopen
90Y (P ≤ 0,001) og også forårsaket vesentlig mer dobbelttrådet DNA pauser enn gjorde
90Y.
In vivo
, et enkelt lav dose intravenøs dose av vandig elemental
32P betydelig hemmet tumorvekst i syngene murine kreft modell (
P
≤ 0,001). Denne effekt oppnås ved direkte inkorporering i voksende DNA-kjeder, noe som resulterer i dobbeltrådet brudd, en unik mekanisme ikke duplicatable av andre, kraftigere elektron-emitterende radioisotoper.
32P [PO
4] bør vurderes for kliniske studier som en potensiell ny anti-kreft narkotika
Citation. Cheng Y, Kiess AP, Herman JM, Pomper MG, Meltzer SJ, Abraham JM (2015) Fosfor-32, en klinisk Tilgjengelig Drug, hemmer kreft vekst ved å indusere DNA Dobbelt Strand brekkasje. PLoS ONE 10 (6): e0128152. doi: 10,1371 /journal.pone.0128152
Academic Redaktør: Abhijit De, ACTREC, Tata Memorial Centre, INDIA
mottatt: 19 desember 2014; Godkjent: 22 april 2015; Publisert: 01.06.2015
Copyright: © 2015 Cheng et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Cancer Institute CA133012-01, National Institutes of Health Roadmap DK087454-01, National Cancer Institute CA146799, National Cancer Institute CA190040 og Sidney Kimmel Cancer Senter Pilotprosjekt Grant. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Beta partikler (elektroner) som sendes ut av radioisotoper er kjent for å effektivt drepe kreftceller. Dette funnet har allerede blitt klinisk utnyttes ved bruk av
131I å behandle skjoldbruskkjertelkreft [1], en strategi fortsatt ansatt med suksess i mer enn 50% av slike pasienter i USA, med over 90% kur rate. Tilsvarende beta partikkel-utslipp radiomerkede antistoffer rettet mot CD20, inkludert
131I-Bexxar (tositumomab) og
90Y-Zevalin (ibritumomabtiuksetan), har blitt brukt mot non-Hodgkins lymfom [2,3]. Dessuten
90Y-merkede somatostatin reseptor ligand anvendes for å behandle nevroendokrine tumorer [4]. Elektroner som utsendes av
32P ha et energinivå mellom de for
131I og den kraftigere
90Y, noe som resulterer i en banelengde på opptil 5 mm i humant vev [5]. Elektroner som sendes ut fra radioisotoper kan streiken tusenvis av celler. Den resulterende bystander effekt forsterker den dødelige potensialet av hver betapartikkel som slippes ut i eller i nærheten av en svulst. Men som vi skal vise nedenfor, har vi oppdaget at blant alle tilgjengelige beta-emitting isotoper,
32P har en unik kjemisk og radiologisk baserte dobbel tråd brudd mekanisme, som gir større anti-tumor effekt enn andre beta emittere av tilsvarende makt.
menneske~~POS=TRUNC utvunnet etablert i immunsupprimerte mus er et verdifullt verktøy for å teste effektiviteten av kandidat anti-kreft agenter [6-9]. Vi har tidligere funnet ut at et enkelt, lav-dose intravenøs injeksjon av [
32P] ATP hemmer betydelig tumorvekst i flere uker i murine xenograft modeller [10,11]. Fordi ATP er en liten naturlig forekommende molekyl, utgjør dens radiomerket skjema noen fordeler over større syntetiske forbindelser som en potensiell anti-kreft terapeutiske, inkludert lavere immunogenisitet, større svulst penetrasjon, og overlegen farmakokinetikk [12]. Uorganiske [
32P] PO
4, er en enkel vandig ion, har vært brukt i flere tiår som et terapeutisk middel for polycytemi vera og essensiell trombocytemi [13]. Dette ion ble også tidligere ble brukt for lindring av bensmerte som følge av metastaser, der det ble antatt å være inkorporert i den ekstracellulære matriks [14]. Men vandig
32P bruk har aldri blitt etablert som en primær anti-kreft strategi
per se
.
klinisk anvendelse av
32P ble først forsøkt i 1930-årene [15 -18]. Siden den gang har
32P bruk generelt vært begrenset til en kolloidal suspensjon skjema, hvor
32P danner en del av en kompleks, uløselig partikkel [19-22]. Denne form for
32P blir vanligvis injisert direkte inn i tumoren, med det kolloidale suspensjon hindrer radioisotopen fra å forlate den tiltenkte mål og spre seg i hele kroppen. Administrasjonen av vandig
32P som en primær middel mot kreft ikke er undersøkt, bortsett fra sin palliativ bruk for lindring av smerter på grunn av skjelettmetastaser.
Nyere eksperimentelle funn har ført til utvikling og bruk av alfa- og beta-emitter
223Ra å selektivt målet benmetastaser hos pasienter med kastrering resistent prostatakreft [23,24]. Opprinnelig utviklet av et norsk selskap Algeta ble Alpharadin godkjent for bruk i USA i 2013, og er nå markedsføres av Bayer under navnet Xofigo [25]. Dermed
223Ra er den nyeste enkel radioaktivt element å bli en effektiv anti-kreft narkotika.
Vi melder nå at en enkelt, low-dose intravenøs injeksjon av vann
32P fører til hurtig, betydelig veksthemming av pre-etablerte tumorvekst i en immunkompetente (syngene) murine modell. Vi viser også at
32P er mer effektiv enn tilsvarende doser av høyere energi ekstracellulære elektroner, slik som de som sendes ut av
90Y, en beta-emitterende radioisotopen i vanlig bruk i dag. Vi gir bevis for at denne høyere effektivitet resulterer fra den direkte inkorporering av
32P inn i begynnende DNA, forårsaker dobbeltkjedet DNA brudd via en kombinert kjemisk-radiologiske mekanisme som ikke kan kopieres av andre beta-emitterende radioisotoper, slik som
131I og
90Y. Dette funnet har umiddelbare konsekvenser for utvidet behandling av primære humane kreftformer.
Metoder
Måling av
in vitro
celledreping av
32P og
90Y
To tusen celler av den murine BALB /c CRL2836 cellelinje eller den humane HeLa S3 cellelinje ble dyrket i fullstendig medium i en 96-brønns plate og ble utsatt på dag 0 til enten 0, 1, 2,5, eller 5 uCi
90Y radioisotop eller [
32P] PO
4 radioisotop i fullstendig medium. Etter en 24 timers inkubering, ble radioisotopen inneholdende medium fjernet og erstattet med ikke-radioaktive komplett medium (dag 1). WST-1 proliferasjonsanalyser (Roche Applied Science, Indianapolis, IN) ble utført på dagene 1, 2, 3, 4, eller 5 for å direkte måle cellevekst. Hvert forsøk ble utført in triplo. Cellelinjer ble oppnådd fra American Type Culture Collection (Manassas, Virginia) og brukes innen seks måneder etter kjøpet.
Vurdering av dobbel tråd DNA pauser
Ti tusen HeLa S3 celler ble sådd ut lab-TekII kammer lysbilder (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA). På dag 0, ble cellene behandlet med 0 eller 3 uCi av
32P eller
90Y i komplett medium. På dag 1, ble alle brønnene vasket forsiktig og fersk ikke-radioaktive medium ble tilsatt. På dag 1, dag 2, eller Dag 3, ble cellene fiksert med 10% formalin ved romtemperatur i 10 minutter, vasket med PBS i to minutter, og permeabilisert med 0,2% Triton X-100 med 10% FBS i PBS i 15 min . Etter en skylling med PBS, primær mus anti-humant H2AX antistoff ved 1: 1000 fortynning (Millipore, Billerica, MA) ble inkubert i 1 time ved omgivelsestemperatur, deretter vasket to ganger med PBS i 5 min. En fortynning på 1: 400 geit-anti-mus-IgG med Alexa Fluor (Life Technologies, Grand Island, NY) ble inkubert i 1 time ved romtemperatur og vasket to ganger med PBS i 5 min. Cellene ble farget med Hoechst løsning. (1: 1000)
vurderingsordningen av
32P inkorporert i DNA
Ett hundre og femti tusen mus CRL2836 eller menneske HeLa S3 celler ble sådd ut på en seks -godt cellekulturplate og dyrket i 24 timer (definert som dag 0). Cellene ble deretter enten inkubert over natten med
32P [PO
4], dyrket i 2 dager i ikke-radioaktive medium og DNA ekstrahert (3 dager); eller dyrket i 24 timer, inkubert med
32P [PO
4] i 24 timer, dyrket i 24 timer i ikke-radioaktive medium, og DNA ekstrahert (2 dager); eller dyrket i 48 timer, inkubert med
32P [PO
4] i 24 timer, vasket med fullstendig medium og nukleinsyren utvinnes (1 dag). DNA ble ekstrahert ved hjelp av DNAeasy blod og vev Kit (Qiagen, Valencia, CA) og aliquoter ble inkubert med eller uten fire enheter av DNase I (New England Biolabs, Ipswich, MA) i to timer ved 37 ° C før prøvene ble kjørt på en 5% polyakrylamidgel, eksponert for film over natten ved 4 ° C og utviklet.
analyse for apoptose i cellelinjer inkubert med
32P.
Ett hundre tusen mus CRL2836 celler eller HeLa S3-celler ble sådd i hver brønn av seks-brønners kulturplater og dyrkes i 24 timer. Cellene ble deretter inkubert med 0, 2,5, 5, 10 eller 20 pCi
32P [PO
4] i to ml komplett medium i 24 timer, og ikke-radioaktive medium tilsatt i ytterligere 24 timer. Protein ble ekstrahert fra hver brønn med RIBA buffer (Cell Signaling Technology, Boston, MA), ble proteinet kvantifisert ved anvendelse av en BCA proteinanalysesett (Pierce, Rockford, IL), og identiske mengder ble kjørt på en 10 til 20% polyakrylamidgel og blottet til nitrocellulose. En western blot ved anvendelse av et primært antistoff til spaltet caspase-3-protein (Cell Signaling Technology, Boston, MA) ble anvendt for å analysere for apoptose. En annen western blot med identiske proteinmengder ble undersøkt med antistoff mot beta-aktin (Cell Signaling Technology, Boston, MA).
Etablering av mus svulster
syngene BALB /c mus svulster ble etablert ved å injisere 2 X 10
6 BALB /c-tumor CRL2836-celler (American Type Cell Culture, Manassas, VA) i et volum på 0,2 ml (50% Matrigel, 50% 1 x PBS) subkutant i den venstre bakre og høyre bakre flanke. Alle musene var kvinner og 10 ukers alder, og kjøpt fra Charles River Laboratories (Wilmington, MA).
32P-mediert tumorvekstinhibitering
Etter ti dager, hvorav tid godt vaskularisert svulster ble veletablert, en injeksjon av 5 uCi monofosfatderivatet form av
32P (Perkin-Elmer, Cat. # NEX06000, Waltham, MA) ble injisert intravenøst
via
nålevenen i 0,1 ml av 1 x HBSS. Seks svulster (tre dyr) ble undersøkt for hver gruppe. Etter injeksjonen ble tumorvekst målt tre ganger i uken med et digitalt skyvelære, og volumet ble bestemt ved å bruke formelen: volum = ½ (bredde)
2 X (lengde). Mus ble opprettholdt ved Johns Hopkins University Facility i samsvar med Forsøksdyr Resources kommisjonens standarder under tilsyn og godkjenning av Johns Hopkins University Institutional Animal Care og bruk Committee (IACUC).
Statistisk analyse
dataene fra WST-1 celle-proliferasjon ble presentert som gjennomsnitt ± standard avvik, og signifikans ble bestemt ved anvendelse av uparede Students
t
test. Tumorvolumer av de ubehandlede og behandlede mus ble vist som middel ± SE; ingen uteliggere ble ekskludert eller annen grunn. Betydning ble bestemt ved bruk av uparede Student
t
test.
Resultater
Celler som utsettes for [
32P] PO
4 ble sammenlignet med de som utsettes for identiske tellinger per minutt av den mer kraftige beta-partikkel-emitter,
90Y, hvoretter WST-1 celle-proliferasjon ble utført (figur 1). Forskjellige cellelinjer ble forventet å oppvise varierende grad av følsomhet for radioisotoper. Den 1 uCi dose viste at HeLa-celler som var mindre utsatt for beta-emitting isotoper enn var BALB /c mus CRL2836 celler, som oppstod som et osteosarkom og ble isolert etter at det hadde spredning til lungene. Både 2,5 uCi og 5 pCi doser viste lignende resultater i begge cellelinjer. Selv
90Y ville blitt forventet å være mer dødelig enn
32P (basert på sine høyere energi elektroner),
32P drept cellene mer effektivt enn gjorde
90Y. I sammenligninger av 2,5 pCi og 5 pCi doser, [
32P] PO
4 produsert overlevelse på dag 5 som var knapt halvparten av de som produseres av
90Y.
WST- en proliferasjonsanalyse ble utført for å bestemme nivået av celledreping ved
32P eller ved
90Y. BALB /c-tumor CRL2836 celler eller HeLa S3-celler ble eksponert for 0-Ci, 1 uCi, 2,5 uCi, eller 5 uCi i komplett medium. Etter 24 timer ble mediet forandret, og cellene ble dyrket i ikke-radioaktive komplett medium. WST-1 celle proliferasjonsanalyser ble gjort på dagene 1, 2, 3, 4 og 5 i tre eksemplarer. Gjennomsnittet er vist pluss /minus standardavviket. Studentens tosidig t-test bestemt
P
verdi vist.
H2AX analyser ble brukt for å sammenligne dobbel tråd DNA brudd i celler inkubert med
32P
vs
.
90Y (fig 2) [26,27]. Denne analyse nøyaktig oppdager brudd i begge DNA-tråder i det samme genomiske locus. Nuclear farging av HeLa S3 celler demonstrert betydelig, tidsavhengig dobbel tråd DNA brudd i celler eksponert for
32P, mens de utsettes for samme nivåer av
90Y-baserte stråling hatt mye mindre eller ingen påviselig DNA dobbel tråd brekkasje. Fordøyelse med DNase jeg viste at administreres
32P hadde vært direkte inkorporert i cellulære DNA (figur 3A). Mer enn halvparten av
32P holdes tilbake av de celler som ble inkubert med
32P [PO
4] i 24 timer og deretter dyrket i ikke-radioaktive medium i 48 timer før DNA ble ekstrahert hadde vært permanent inkorporeres i cellulært DNA. For å bestemme hvorvidt celledød innebærer apoptose, så vel som nekrose, mus CRL2836 celler eller HeLa S3-celler ble inkubert med varierende mengder av
32P i 24 timer ble erstattet med ikke-radioaktive medium i ytterligere 24 timer, og cellene ble analysert etter western blot med hensyn til nærvær av spaltet caspase-3, som angir apoptose (figur 3B). De CRL2836 celler tydelig vist at apoptose var involvert i cellulær død, mens HeLa S3-celler viste ingen påvisbare spaltes caspase-3 (data ikke vist). Antistoff rettet mot beta-aktin ble benyttet for å bekrefte lik lasting av proteinmengder i gelen brønnene. HeLa S3 celler uttrykker E6 fra HPV18 og gjengis p53 null som sterkt hemmer apoptose funksjoner [28,29].
HeLa S3 celler eller mus BALB /c CRL2836 celler ble dyrket i flere deler av kammer lysbilder og utsatt for 0 jiCi eller 3 uCi av [
32P] PO
4 eller
90Y i fullstendig medium på dag 0. Etter 24 timer ble mediet forandret, og cellene ble dyrket i ikke-radioaktive komplett medium. På dag 1, 2, eller 3 nærværet av dobbeltkjedet DNA pauser i cellene ble bestemt ved å farge for fosforylerte H2-AX histoner som indikerer dobbeltkjedet DNA-skade.
A.
32P er direkte innarbeidet i cellulær DNA. Mus CRL2836 eller menneskelige HeLa S3 cellelinjer ble inkubert over natten med
32P [PO
4] og deretter dyrket i 48 timer i ikke-radioaktive medium (kolonnene 1 til 4), eller dyrket i 24 timer i ikke-radioaktive medium, dyrket i 24 timer med
32P [PO
4], og deretter dyrket i 24 timer i ikke-radioaktive medium (kolonnene 5 til 8), og dyrket i 48 timer i ikke-radioaktive medium, så dyrket i 24 timer med
32P [PO
4] (baner 9 til 12). De ekstraherte nukleinsyrer ble inkubert med DNase I, ble nedbrytingsproduktene kjørt på en 5% polyakrylamidgel og eksponert for film. B. apoptose indusert av
32P i mus CRL2836 celler. Mus CRL2836 celler ble inkubert med 0, 2,5, 5, 10 eller 20 pCi
32P [PO
4] i 24 timer, og ikke-radioaktive medium tilsatt i ytterligere 24 timer. Protein ble ekstrahert fra hver brønn og analysert for apoptose ved Western blot ved bruk av antistoff mot spaltet caspase-3-protein (kolonnene 1 til 5). Antistoff mot beta-aktin ble brukt til å bekrefte identiske mengder protein ble lastet (spor 6 og 10).
Tidligere viste vi signifikant hemming av HeLa S3 celle xenograft vekster i hårløse mus av en enkelt lav -dose intravenøs (IV) injeksjon av [
32P] ATP. Her, valgte vi immunocomponent syngene BALB /c-mus for nærmere å rekapitulere human malignitet. En enkelt intravenøs injeksjon av vandig [
32P] PO
4 inhiberte signifikant etablert syngeniske tumorvekst hos BALB /c-mus (figur 4). Det var ingen åpenbare skadelige virkninger av [
32P] PO
4 som sammenligner vekten av de behandlede mus til kontrollgruppene (data ikke vist).
syngene BALB /c CRL2836 tumorer ble etablert i de bakre flankene av BALB /c mus ved dag 0. Etter ti dager, der svulstene ble godt vaskularisert, mus fikk en injeksjon av 5 uCi [
32P] PO
4 intravenøst via halevenen. De tumorvolumer er vist som middelverdien av seks tumorer pluss /minus standardfeil av gjennomsnittet. Studentens tosidig t-test bestemt
P
verdi vist. Innfelt: representativt bilde 35 dager etter CRL2836 celleinjeksjon, som viser to kontrollmusene på venstre side, og en mus som fikk en 5 uCi [
32P] PO
4 dose (til høyre)
.
Diskusjoner
denne studien dokumenterer vår oppdagelse at en enkelt intravenøs dose av
32P radioisotop hemmer betydelig vekst av pre-etablerte svulster i en murine syngene modell, samtidig etablere mekanismen bak denne anti -cancer effekt. Nærmere bestemt viser vi at vandige
32P inkorporeres i begynnende DNA, hvor isotopiske forråtnelse sakser begge trådene, som fører til dobbel-trådbrudd som påvist ved fosforylering av histon-H2-AX. Våre
in vitro
forsøk viser også at den rene beta-emitter
32P er overlegen i forhold til den mer kraftige rene beta-emitter
90Y i tumor cytotoksisitet, og endelig bidrar at apoptose til denne cytotoksisitet.
figur 5 viser en foreslått mekanisme for
32P-indusert celledreping. I denne skjematiske,
32P inkorporeres direkte i en tråd av replikerende DNA. Radioaktiv nedbrytning av
32P til
32S forårsaker kjemisk brudd av den samme DNA-tråden. Deretter elektron utgitt av denne nedbrytning arrangementet trenger å reise bare 2 nm for å nå den kontralaterale tråd av dobbeltspiralen ved å avbryte den og dermed forårsaker en dobbel tråd pause på denne genomiske locus. Denne mekanisme står i sterk kontrast til ikke-inkorporert beta-emitterende radioisotoper, hvor bare en liten brøkdel av utsendte elektroner reiser i en nøyaktig orientering er nødvendig for å innlede en tråd pluss den motsatte tråden og føre til en dobbeltkjedet DNA skift [30,31] . Med
32P, den ekstreme nærhet av den kontralaterale målet tråden til nedbrytning produserte elektron gjør denne dobbelttrådbrudd mye mer sannsynlig å oppstå [32].
radioisotop er innarbeidet i ribose-fosfat ryggrad av DNA i delende celler. Prosessen med råtnende til svovel (
32S) bryter ryggraden bindingen av den opprinnelige tråden på en 67% rente og frigjør høy energi betapartikkel (elektron) som må bare reise to nm over helix til motsatt mål strand. Selv om en utsendes elektron som beveger seg i den perfekte orientering fra denne
32P forråtnelse å kutte den motsatte tråd vil bare finne sted ved en lav prosentdel av tiden, er det fortsatt mye høyere og mer effektiv enn de elektroner som er generert av andre beta produserende radioisotoper på celleoverflaten eller i cytosol som må reise avstander som vanligvis er tusen ganger eller mer lenger i lengde.
Vann [
32P] PO
4 tilbyr mange potensielle fordeler i forhold til andre anti-kreft terapeutiske midler. For det første gir det mulighet for hurtig systemisk fordeling og innblanding i primærsvulster og
32P fortrinnsvis blir absorbert ved hurtig prolifererende celler, slik som kreftceller. I tillegg [
32P] PO
4 forbedrer på forrige direkte injeksjon av partikkel kolloidalt
32P inn i primære svulster, siden vandig [
32P] PO
4 åpner for en enkel intravenøs injeksjon [33-35].
For det andre
32P er allerede en FDA-godkjente stoffet, med en kjent lav toksisitet profil [36]. Tidligere kliniske studier av
32P-ortofosfat [PO
4] i vandig oppløsning for polycytemi vera og essensiell trombocytemi har etablert tolererbare doser, spesielt med hensyn til myelosuppresjon [36]. I denne sammenheng er det verdt å merke seg at ingen åpenbare toksiske bivirkninger oppstod i en hvilken som helst av de modellsystemer vi har studert hittil. Den andre bekymringen med sin bruk i disse godartede hematologiske lidelser har vært en økt forekomst av påfølgende akutt myelogen leukemi (AML) [37,38], men hos pasienter med langtkomne solide tumorer dette er mindre av en bekymring, ettersom påfølgende AML forekommer i bare 10%
ti år
etter
32P behandling [39]. Videre har denne nye indikasjon og fremgangsmåte for anvendelse av en eksisterende medikament sparer betydelig tid og kostnader i forhold til investeringene som kreves for nye anticancermidler.
For det tredje, i motsetning til andre beta-emitterende isotoper så som
131I og
90Y,
32P er innarbeidet direkte i begynnende DNA [40,41]. Våre data antyder at denne inkorporering dramatisk øker celledrepende effektivitet av
32P, fordi nedbrytning av inkorporert
32P til svovel kjemisk bryter den første tråden av DNA og den frigjorte elektron trenger å reise bare 2 nm for å oppnå sin kontralateral DNA-tråden. Således bevirker denne fremgangsmåte effektivt dobbeltkjedet DNA-brudd, noe som er nødvendig for å overvinne iboende DNA-reparasjonsbaner og oppnå celledød. I motsetning til
32P, andre elektron-emitting isotoper (for eksempel
131I og
90Y) sender ut elektroner fra avstander på 1000 til 5000 nm bort fra DNA, noen 500 til 2500 ganger lengre enn avstanden av en innarbeidet
32P atom fra sin søster DNA-tråden [42-44].
Det er interessant å merke seg at tidlige forskere utfører Sanger-sekvensering med [
32P] dATP i 1980 bemerket at sekvense produkter kreves elektroforese i løpet av to dager etter sekvenseringsreaksjon, ellers band så ut til å dispergere og var vanskelige å tolke [45]. Det samme prinsippet kan operere med over
32P som et anti-cancer middel. Nedbrytning av
32P til svovel kjemisk skjærer tråden av DNA inn i hvilket det er inkorporert. Vi hypotese at denne hendelsen, kombinert med ekstremt nærhet av innlemmet radioisotop til sin søster DNA-tråden, resulterer i en dramatisk økning i celledrepende effektivitet
vs
. andre beta-partikkel emittere som
131I og
90Y, som ikke er innarbeidet i begynnende DNA. De resulterende implikasjoner for den potensielle klinisk behandling av primære humane tumorer er åpenbare og vidtrekkende.
Takk
Vi ønsker å takke Mr. Gilbert Green for sakkyndig teknisk bistand i å injisere mus.
