Abstract
Bakgrunn
En voksende svulst i kroppen kan betraktes som en kompleks økologisk og evolusjonær system. En ny øko-evolusjonære hypotese (det «vekstrate hypotesen», GRH) foreslår at svulster har forhøyet fosfor (P) krever på grunn av økt tildeling til P-rik nukleinsyrer, spesielt ribosomalt RNA, for å møte protein syntese kravene til akselerert spredning .
metodikk /hovedfunnene
Vi bestemte element (C, N, P) og nukleinsyre innhold sammenkoblede ondartede og normale vev fra tykktarm, lunge, lever, eller nyre for 121 pasienter . I samsvar med den GRH, lunge og tykktarm tumor, var signifikant høyere (med omtrent to ganger) i P-innhold (fraksjon av tørr vekt) og RNA-innhold og lavere i nitrogen (N): P-forhold enn paret normalt vev, og P i RNA bidratt med en betydelig større andel av den totale biomassen P i ondartet forhold til normalt vev. Videre pasientspesifikke forskjeller for% P mellom ondartede og normale vev ble positivt korrelert med slike forskjeller for% RNA, både for den samlede data og innen tre av de fire organ nettsteder. Men betydelige forskjeller i% P og% RNA mellom ondartede og normale vev ble ikke sett på lever og nyre, og totalt RNA bidro bare ~11% av innholdet vev P.
Konklusjon /Betydning
data for lunge- og tykktarmskreft gi støtte til GRH i menneskelig kreft. De to-fold forsterkning av P-innhold i tykktarm og lungesvulster kan sette scenen for potensielle P-innskrenke deres spredning, som slike forskjeller ofte gjør for raskt voksende biota i økosystemer. Men ikke data for nyre og lever ikke støtter GRH. Å redegjøre for disse motstridende observasjonene, foreslår vi at lokale miljøer i enkelte organer velger for neoplastiske celler som bærer mutasjoner øker celledeling rate ( «r-valgt,» som i tykktarm og lunge) mens forholdene andre steder kan velge for redusert dødelighet ( «K -selected, «som i lever og nyre)
Citation. Elser JJ, Kyle MM, Smith MS, Nagy JD (2007) biologisk støkiometri i human Cancer. PLoS ONE 2 (10): e1028. doi: 10,1371 /journal.pone.0001028
Academic Redaktør: Fredrik Adler, University of Utah, USA
mottatt: 26 april 2007; Godkjent: 17 september 2007; Publisert: 10. oktober 2007
Copyright: © 2007 Elser et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble finansiert av National Science Foundation /National Institutes of Health stipend (NSF DMS-0342388) til JJE og JDN og av NSF /NIH og NIH tilskudd (NSF DMS-0342325 og NIH GM060792) til MSS.
Konkurrerer interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Til tross for en kraftig utvidet kunnskapsbase, har post-forekomst kreft overlevelse vist bare beskjedne forbedringer i de siste tiårene [1].. Dermed er nye tilnærminger nødvendig som kan integrere ulike kroppen av kunnskap på dette feltet for å gi en bedre forståelse av kreft og bedre tilgjengelig behandling. En stadig viktigere vekt i kreft biologi er å vurdere den neoplasma og verten som et komplekst økologisk system i hvilket genetisk heterogene svulstpopulasjonene gjennomgå evolusjonær endring [2], [3]. Denne vektleggingen blir stadig mer overbevisende i lys av resultatene av «kryptisk kreft», der moderne molekylær screening viser utbredelsen av celler som inneholder kjente onkogen-spesifikke mutasjoner i ellers friske vevet [4]. Mens slike «precancers» kan fortsatt mangler viktige mutasjoner for fullstendig onkogene transformasjon, slike observasjoner tyder også på at viktige aspekter ved en genetisk avvikende celle miljø kan være kritisk i sin endelige utvikling i en fysiologisk betydelig svulst. Men miljø evolusjonære tilnærminger er ennå ikke utbredt og noen forsøk har blitt gjort for å operasjonalisere de økologiske mekanismene på spill i et tumor-host økosystemet.
Økologisk støkiometri er studiet av balansen av energi og flere kjemiske elementer i økologiske interaksjoner [5]. Mer nylig har denne tilnærmingen blitt utvidet til et bredere sett av evolusjonære og funksjonelle spørsmål utover økologi; denne utvidede teorien er biologisk støkiometri [6]. I denne sammenheng har det nylig blitt foreslått at tumorceller presenterer et eksempel på en støkiometrisk syndrom hvor det er nære positiv assosiasjon mellom veksthastighet, biomasse RNA-innhold (fraksjon av tørr masse), og biomasse fosfor (P) innhold [7] . Disse foreningene oppstår fordi raskt prolifererende celler generelt øke bevilgningen til P-rik ribosomalt RNA for å møte de høye proteinsyntese kravene til høy vekst. Denne «vekstrate hypotesen» (GRH heretter) har fått stor støtte i nyere studier som involverer mangfoldig biota alt fra frukt flyr til bakterier [8]. En konsekvens av denne hypotesen er at alt annet er likt, P-rik biota bør oftere begrenset av miljø eller kosttilskudd forsyning P [8]. Dermed spår GRH at svulster kan være utsatt for
in vivo
P-begrensning av vekst [7]. Vi testet GRH i sammenheng med kreft biologi ved evaluering av nitrogen (N), P, og nukleinsyre (RNA, DNA) Innholdet i parvise maligne og tilstøtende normal vevsbiopsier som stammer fra tykktarm, lever, nyre og lunge.
Metoder
Eksempel Analyser og Database
biopsiprøver ble innhentet via Cooperative menneskelig vev Network (CHTN) av National Cancer Institute. Prøvene ble oppnådd nesten utelukkende av primære tumorer med opprinnelse i fire organer (lever, nyre, tykktarm /endetarm, eller lunge). I henhold til standard prosedyrer, CHTN prøver av tumor og sunne tilstøtende vev ble oppnådd, med en porsjon undersøkt av en patolog for diagnose og det gjenværende materialet hurtigfrosset i flytende nitrogen og holdes ved -70 ° C inntil frakt på tørris til ASU hvor de ble holdt ved -80 ° C inntil videre behandling. For nukleinsyre-analyse, ble delprøvene fra hver biopsiprøve fraktureres på tørris og 50-100 mg prøver ble umiddelbart homogenisert med en ml Trizol (Invitrogen ™). Følgende etablerte ekstraksjonsmetoder [9], etter inkubasjon i 10 minutter ved værelsestemperatur en femtedel volum kloroform ble tilsatt og blandet, hvoretter fasene ble separert ved sentrifugering ved 12.000 g i 15 min ved 4 ° C. Den organiske fase ble re-ekstrahert, og den samlede vandige fase ble utfelt med isopropanol og sentrifugert ved 12.000 g i 10 min ved 4 ° C. Pelleten ble deretter vasket med kald 75% etanol og på nytt sentrifugert, i henhold til produsentens protokoll. Det endelige RNA-produkt ble behandlet med RNAse-fri DNAse ved hjelp av DNA-frie reagenser (Ambion). DNA ble ekstrahert fra frosne underprøver ved bruk av QIAamp DNA MINIKIT (QIAGEN ™). Nukleinsyre konsentrasjoner av ekstraktene ble så kvantifisert ved anvendelse av en NanoDrop® ND-1000 spektrofotometer. Siden prøver for nukleinsyre analyse ikke kunne tørkes for sammenligning med element-analyser, for hvert organ vi utviklet en empirisk faktor for å omdanne ferskt frosset vekt til tørrvekt. For å vurdere mulig RNA-degradering i løpet av prøvehåndtering, ble alle ekstrakter også underkastet en kvantitativ real-time PCR assay for amplifisering av det 177 bp mRNA av hypoksantin guanin fosforibosyltransferase 1 (HPRT) husholdningsgenet [10]. Prøvene indikerer mulig RNA degradering ble ekskludert fra analysen. Sub-prøver for elementanalyse ble tørket og veiet og deretter analysert for P ved hjelp av kolorimetri [11], eller for karbon (C) og N (via en PerkinElmer modell 2400 Elemental Analyzer). Alle resultater ble da uttrykt som en prosent av tørrvekten. For å beregne hvor mange prosent av total biomasse P bidratt med RNA, ble RNA innhold multiplisert med 0,086, massen brøkdel av RNA bidratt med P [5], og deretter sammenlignet med totalt innhold P.
Statistical Analysis
Alle sammenlignings tiltak, dvs.% P,% N, N: P-forhold,% RNA,% DNA og% av P bidratt med RNA, ble håndtert på samme måte. For hvert vev av opprinnelse (tykktarm /endetarm, nyre, lever og lunge), ble dataene analysert direkte eller etter å ha blitt oppsummert i parvis måte for hver enkelt pasient som et forhold mellom ondartet vev til det normale. Forholdstall for andel av P bidratt med RNA var log-transformert. Uteliggere, definert som en måling faller mer enn 1,5 indre-kvartil områder utover den nærmeste indre kvartil for et bestemt vev, ble fjernet før videre analyser. Ikke mer enn en eller to datapunkter ble fjernet som klart avvikende verdier i en gitt analyse. Avvik fra normalitet ble undersøkt med D’Agostino test for skjevhet og Anscombe-Glynn tester for kurtose. Vi testet homogenitet av varians forutsetninger og også sammenlignet variasjoner av normale og maligne vev for alle tiltak som bruker Fligner-Killeen test for homogenitet av varians, både for den samlede datasettet og for hvert organ område. I hvert tilfelle, men to, avtalt Fligner-Killeen med en analog Bartlett test. I begge unntak ble Bartlett algoritmen åpenbart påvirket av skjevhet i dataene. Hvis normalitet og varians forutsetninger er oppfylt, ble absolutte data analysert ved to-veis analyse av varians (ANOVA) med organ (lever, nyre, tykktarm, lunge) og vevs-type (normal, ondartet) som uavhengige variabler. De parvise ondartede /normale forhold ble evaluert for signifikante forskjeller mellom ondartede og normale vev for de fire orgel områder ved hjelp av en-utvalg
t
-UNDERSØKELSER på nullhypotesen om at alle (fire) para forholdstall tangert enhet . Dersom forutsetningene for normalitet ikke var oppfylt, utførte vi analoge one-sample Wilcoxon tester på analoge null. Oppnådd betydning for disse multiple sammenligninger ble justert ved hjelp Holm prosedyre for hver komparativ tiltak. I tillegg, for å evaluere blant stedet for forskjeller i kjemisk sammensetning mellom friskt vev, har vi også gjort Kruskal-Wallis tester for hver parameter. Denne testen er robust mot brudd på forutsetningene for ANOVA. Vi rapporterer også Pearsons produktmoment korrelasjonskoeffisient mellom total P og RNA innhold. Alle statistiske beregninger ble utført ved hjelp av R statistisk programvare, versjon 2.1.1.
Resultater og Diskusjon
Analyse av variansen indikerte at de fire organene samplede signifikant forskjellig både totalt i nesten alle tiltak elementært og biokjemiske sammensetning (tabell 1). P-innhold (prosent av tørr masse) var forholdsvis høy i normale prøver (figur 1A) fra både nyre og lever (~0.75-0.85%) sammenlignet med prøver fra tykktarm og lunge (~0.55%), selv om denne generelle forskjell var bare marginalt signifikant (p = 0,06). I kontrast, vev N-innholdet var signifikant forskjellig mellom organer (p 0,015), hovedsakelig på grunn av en noe redusert% N i leveren (figur 1C). N: P-forhold i normalt vev omvendt reflekterte de for P-innhold (Figur 2A) og signifikant forskjellig mellom organer (p 0,015), noe som reflekterer lavere N: P i nyre og spesielt leveren. Blant-organ forskjeller i både RNA innhold (prosent av tørrvekt) og DNA-innhold for normalt vev (figur 3A og 3C) var svært signifikant (p 10
-4), er høyere i leveren (~1.3% og 0,75 % henholdsvis) i forhold til normale prøver fra nyre, tykktarm og lunge (0,5-0,7% og 0,25-0,35%, henholdsvis). Til slutt, blant organ forskjeller i% P i RNA for normale vev også signifikant forskjellig (p 10
-4). Prosentandelen av den totale P bidro med P i RNA for normale vev (figur 2C) varierte fra 7% (lunge) til 14% (lever). Som forventet fra den forholdsvis ensartet% C av store biomolekyler [5], ble% C ikke skiller seg meget mellom organene, selv om blant stedet forskjeller var statistisk signifikant (p 0,01). Median% C-verdier for de fire organene var: 48,9% (lunge), 51,2 (colon), 51,2 (nyre), 51,4 (leveren)
A.. og B. P innhold. C og D. N-innhold. Antallet observasjoner som bidrar til hver gjennomsnittet er gitt med antall tilknyttet hver bar eller punkt. Dataene i de høyre paneler er uttrykt som gjennomsnittet av de pasientspesifikke forhold av ondartet vev i forhold til normale verdier (m /N-forholdet) for hver parameter. Den horisontale linje viser en m /n-forholdet av en, noe som indikerer ingen forskjell mellom ondartede og normale vev. Feilfelt angir ± ett standardavvik. Stjernene ved siden av hvert symbol i de høyre paneler indikerer resultatene av den organspesifikke
t-test
å undersøke hvorvidt m /n-forholdet er forskjellig fra en for det organ (*** = p 0,0001; * * = 0,0001 p 0,001; * = 0,001 p 0,05;. ingen stjerne = ikke-signifikant)
A. Absolutte verdier og B. relative verdier for N: P-forhold. C. Absolutte verdier og D. relative verdier for% P i RNA. Data er uttrykt som i figur 1.
A. og B. RNA innhold. C og D. DNA innhold. Data er uttrykt som i figur 1.
Neste vi vurdere forskjeller mellom ondartede og normale vev. Det var generelt større variasjon i% P og% RNA i maligne vev i forhold til normalt vev (se figur 4 og 5), både for den samlede datasettet og for hvert organ område vurderes for seg (p 0,04 fra Fligner-Killeen test, unntatt for RNA-innhold i leveren hvor p = 0,80). Disse forskjellene sannsynligvis gjenspeiler det faktum at ondartede vevsprøver inneholde variable blandinger av både normale og transformerte celler mens normale prøver bare inneholde normale celler. I samsvar med den GRH, ondartet vev var signifikant forskjellig fra normale vev i alle parametre analysert {bortsett% N (p = 0,15 i to-veis ANOVA) og% C (p = 0,89); oppmerksom på at disse ikke er spådd til å variere under GRH}. Men disse forskjellene var avhengig av det organ fra hvilket tumorprøver ble erholdt (figur 1-5, tabell 1). Disse forskjellene er mer presist vurderes ved å vurdere pasientspesifikke data for hver parameter i sammenkoblede ondartede og normale vev (høyre hånd paneler i figurene 1-3 og scatter-plott for paret% P og% RNA data i figur 4 og 5). I tykktarm og lunge, tumor P innholdet var omtrent dobbelt så høy som i normalt vev (p 10
-3, basert på en-utvalg
t
-test, figur 1B), mens nyre og leversvulster gjorde skiller seg ikke (p 0,5) i P-innhold fra normalt vev. Siden N-innholdet var lik i ondartede og normale vev (unntatt leveren, hvor N-innholdet var noe høyere i maligne prøver, figur 1D), N: P-forhold (figur 2B) var også betydelig lavere i tykktarm og lunge tumorprøver ( p 0,01), men ikke forskjellig i nyre og lever (p 0,08). I samsvar med den GRH, var det en bred likhet mellom mønstrene observert for P-innholdet og for RNA-innhold (sammenlign figur 3B med Figur 1B og Figur 5 med Figur 4), som RNA-konsentrasjoner i ondartet vev ble ~2.5-ganger høyere enn hos normalt vev for tykktarm og lunge (p 10
-4), men ikke for nyre og lever (p 0,8). Dette mønsteret også holdt for DNA-konsentrasjoner (p 0,02 for tykktarm, lunge, og nyre, men p 0,4 for leveren, figur 3D), som sannsynligvis gjenspeiler økt ploidinummer nivåer som ofte observeres i avanserte svulster [12]. Til slutt, prosentandelen av P bidro med RNA var ~1.5-ganger høyere i ondartet i forhold til normale vev i alle de organer (figur 2D), men dette var signifikant bare for kolon og lungekreft (p 0,003; p 0,3 etter lever og nyre). Vi utførte også paret ANOVA for hver parameter og fått resultatene svært forenlig med en-utvalg
t
-UNDERSØKELSER. Ytterligere støtte for den GRH kommer fra sammenligningen av pasientspesifikke «rester» fra% P og% RNA data som er vist i figurene 4 og 5. Til slutt bestemmes vi de pasientspesifikke forskjeller mellom tumor og normal% P og mellom tumor og normal% RNA og evaluert for datasettet som helhet og i hvert organ område, i hvilken grad pasienter med store økninger i% P i tumorvevet i forhold til normalt vev var også tilsvarende store avvik i% RNA. Det var signifikante positive korrelasjoner mellom disse pasientspesifikke forskjeller både for den samlede datasettet (p 10
-8,
r
2 = 0,28) og for tre av de fire organ nettsteder ( p 0,05,
r
2 = 0,09 til 0,36, for kolon, p = 0,18,
r
2 = 0,02). Dette gir bevis for at GRH holder ikke bare på den samlede omfanget av de samlede gjennomsnitt, men også på omfanget av den enkelte pasient
Den stiplede linjen angir en. 1 forhold. Et datapunkt som ligger over streken indikerer at P-innhold er forhøyet i maligne vev, i forhold til det normale, ved at pasienten
Den stiplede linjen angir en. 1 forhold. Et datapunkt som ligger over streken indikerer at RNA innhold er forhøyet i maligne vev, i forhold til det normale, ved at pasienten.
Mens funnene nettopp har beskrevet er stort sett i samsvar med GRH, i våre prøver RNA bare bidro ~ 10% av den totale P, i motsetning til en tidligere funn på -50% for bakterier, krepsdyr, og insekter [8]. Den relativt lave bidraget fra RNA til P i våre prøver kan reflektere metodiske virkninger eller reelle forskjeller mellom disse menneskelige vev og virvelløse og bakterieprøver analysert tidligere. For eksempel, RNA-degradering før prøve frysing kan føre til undervurdering av bidraget av RNA til samlet P. Men siden vi brukte analyse av den HPRT husholdningsgenet for å fjerne RNA prøver som kan ha blitt vesentlig forringet, er det lite sannsynlig å ha bidratt vesentlig til våre funn. En annen mulighet er at RNA-ekstraksjon effektivitet fra vår relativt store og biokjemisk heterogen tumor og normale prøver var lav sammenlignet med RNA-utvinning fra små virvelløse dyr og bakterier. Hvis ja, så en lavere bidrag av RNA til samlet P ville bli observert. Imidlertid er det relativt lav verdi vi har observert for humane vev sannsynlig å være realistisk, ettersom bidraget av RNA til biomasse P er anslått til å avta fra mennesker til små virvelløse dyr fordi vekstrate og den totale metabolske proliferasjon også avta med økende kroppsstørrelse [13] .
til tross for disse problemene, i gjennomsnitt totalt innhold P og RNA innhold for ondartet eller normalt vev for de fire organtypene viste en sterk og signifikant positiv sammenheng (p 0,001,
r
2 = 0,72). Til sammen disse resultatene tyder på at tumor utvikling i lunge og tykktarm innebærer skift av biokjemiske bevilgninger, inkludert både RNA og DNA, noe som resulterer i mer enn en dobling i massespesifikke behov for fosfor. Vi merker oss at denne økningen er sannsynligvis en undervurdering av de forhøyede P kravene til transformerte celler, som biopsiprøver av tumorvev sannsynlig innebære en ubestemt blanding av både transform og normale celler sammen med acellulær stromal matrise.
En åpenbar spørsmål som kommer ut fra våre data er grunnen til at tumorvevet er anriket i P og nukleinsyrer i tykktarm og lunge, men ikke i lever og nyre. Langvarige teori om r /K-utvalget fra evolusjonær økologi [14] gir en hypotese. I R /K-seleksjon, blir miljøforhold som forstyrrelse eller høy forekomst av rovdyr antatt å favorisere personer med rask utvikling hastighet og høy fruktbarhet, med en generell avveining ved at de er svake konkurrenter når ressursene blir begrensende [14]. Dette er «r valg.» ( «R» refererer til maksimal hastighet på befolkningsøkningen i befolkningen dynamiske ligninger.) I motsetning til «K selection» innebærer et scenario hvor stabile forhold resulterer i et miljø der ressursene kan ofte være utilstrekkelig å støtte maksimal vekst, og dermed favoriserer redusert dødelighet og bedre konkurranseevne. ( «K» refererer til bæreevnen parameter i befolknings ligninger.)
Bruk av disse ideene til våre data, hypoteser vi det, fordi eksterne epitelvev oppleve rutinemessig ustabile forhold imponerende høye nivåer av ekstern dødelighet (for lunge, spesielt under betingelser med ytre stress, for eksempel fra sigarettrøyk), kan tumorer i lunge og tykktarm reflekterer resultatet av langvarige utvalg som favoriserer celletransformasjoner øker celledelingshastigheten ( «r-valgt»). I kontrast, kan mer stabile lokale forhold i lever og nyre i stedet hovedsakelig favør forvandlet celler som har fått lavere forekomst av celle dødelighet, for eksempel redusert apoptose ( «K-valgte»). Under GRH, krever r-strategi for et bestemt biokjemisk fordeling påvirker biomasse P-innholdet, men en K-strategi ikke. Disse ideene kan testes ved å karakterisere de spesielle genetiske transformasjoner som dominerer i P-rik svulster kontra de som dominerer i svulster lav-P. Vår hypotese spår at P-rik tumorer bør være dominert av celler med genetiske lesjoner i konflikt med passende nedregulering av ribosom-produksjon eller andre celle-sykluskontroll mens tumorer lav-P bør være dominert av celler med mutasjoner som fører til feilaktig lave priser av apoptose eller alderdom.
Eksisterende data hint på potensialet gyldigheten av et slikt rammeverk. For eksempel er det kjent at over-uttrykk for c-
myc
protein fører til økt celleproliferasjon via forsterket priser av ribosom biogenesis [15] og at
myc
er over-uttrykt i 70 % av tykktarm kreft [16], i samsvar med P-rik signatur som vi dokumentere (figur 1). Dermed cellulær transformasjon via
myc
representerer en mulig vei til en P-rike «r-valgt» svulst. Vi foreslår en tilsvarende situasjon for tumorigenesis via mutasjoner som involverer retinoblastom-protein, som er involvert i reguleringen av RNA-polymeraser I og III [17]. Med hensyn til utviklingen av «K-valgt» svulster, kan mulige genetiske mekanismene inkluderer tap-av-funksjon mutasjoner i
Fas
formidlet [18] eller
COX
formidlet [19] signale veier til apoptose. Faktisk
Fas
formidlet apoptose gir en evolusjonær mekanisme som kreftceller unngå apoptose signaler via DcR3, en «decoy reseptor» for Fas protein ligand, Fasl. DcR3 binder effektivt Fasl og nøytraliserer dens effektivitet som et effektor-molekyl for cytotoksiske T- og NK-celler. DcR3 har vist seg å bli betydelig forsterket i 50% av primær lungesvulster og tykktarms [20]. Dette bevis for utvalg for redusert apoptotisk tap (en vei i tråd med K-utvalget, ikke r-utvalget) i lunge og tykktarmskreft er i strid med våre argument at P-rike lunge- og tykktarmskreft er produkter av r valget. Men siden mange tumorsuppressorgener og onkogener har flere direkte og indirekte virkninger på
både
cellulær replikasjon og cellulær død (
p53
være et fremtredende eksempel [21]), er det sannsynlig at tumorutviklingen reflekterer samtidig drift av flere mekanismer. Det er også viktig å erkjenne at R /K-seleksjon foreslår ikke en kvalitativ kategorisering av evolusjonære utfall, men i stedet foreslår en kontinuerlig gradient av relative bidrag av r-valgt og K-valgte egenskaper for en gitt art. Dette sannsynligvis gjelder også for svulster. Utfordringen, blant de aller kompleksiteten av kreft genetikk og genekspresjon, gjenstår å identifisere hvilke alternative baner (replikering akselerasjon vs. dødelighet reduksjon) dominerer under hvilke forhold og hvorfor. Emerging genomisk og transcriptomic tilnærminger hold betydelige løftet for funksjonelt kategorisere ulike svulster langs en r /K kontinuum. For eksempel kan genomiske analyser av tumorer med høy-P viser at de er dominert av celler inneholdende mutasjoner forbundet primært med cellesyklusregulering eller ribosom biogenese mens tumorer lav-P kan være dominert av celler som genetisk endring som resulterer i redusert forekomst av apoptose eller mobilnettet senescence.
Økologiske studier har vist at p-rik organismer er generelt mer utsatt for P-begrenset vekst på grunn av utilstrekkelige forsyninger av P fra det ytre miljø eller diett [5]. Enten svulster med forsterket P-innhold (for eksempel ~ 2 ganger økning av P-innhold i tykktarm og lungesvulster) også oppleve P-begrenset vekst gjenstår å bli testet. Men eksisterende kliniske data foreslår at forhøyede P kravene til prolifererende svulster kan ha body-wide fysiologiske effekter. For eksempel har onkologisk hypophosphatemia vært en teori i noen tilfeller å reflektere overføring av serum PO
4 inn replikere kreftceller [22]. Tumorindusert osteomalasi [23], en relativt sjelden tilstand der tumorcellene slipper (nylig identifiserte) phosphatonins som fører til forhøyet nyre PO
4 tap og mobilisering av PO
4 fra bein, er et annet spennende eksempel på en sammenheng mellom tumorutvikling og P homeostase. Mens foreløpige, våre funn tyder på at, i minst noen svulster, krav til de viktigste næringselement fosfor avvike vesentlig fra de av normalt vev. Fremtidige studier er nødvendig for å vurdere om forsterkning av P-innholdet i tumorvev at vi dokumenterer har fysiologiske betydning, og om det kan gi ytterligere muligheter for terapi. Merarbeid ytterligere karakteriserer støkiometriske underskrift av tumorvev og undersøke dynamiske konsekvenser av de observerte forskjeller for tumorprogresjon og for valg blant klonale linjene er nødvendig i tillegg.
Takk
Vi takker medlemmene av ASU-KU intern sykdom Dynamics gruppe for deres samarbeid. Papiret ble forbedret med kommentarer av to anonyme anmeldelser.
