Abstract
Innledning
Det er behov for å vurdere risikoen for andre primære kreft i prostata kreft (PCA) pasienter, spesielt siden PCa behandling kan være forbundet med økt risiko for andre primære svulster .
Metoder
Vi beregnet standardiserte forekomst forholdstall (SIRs) for andre primære svulster sammenligne menn diagnostisert med PCa mellom 1980 og 2010 i kantonen Zürich, Sveits (n = 20 559), og generelle mannlige befolkningen i Canton.
Resultater
(henholdsvis 15 og 13%) totalt 1,718 menn utviklet en andre primærtumor etter PCa diagnose, med lunge og tykktarm kreft er den vanligste . SIR for overordnet andre primære kreft var 1,11 (95% CI: 01.06 til 01.17). Stedsspesifikke SIRs varierte fra 1,19 (1,05 til 1,34) til 2,89 (2,62 til 4,77) for lunge og skjoldbruskkjertelkreft, henholdsvis. Når stratifisert etter behandling, ble den høyeste SIR observert for skjoldbruskkjertelkreft (3,57 (1,30 til 7,76)) når gjennomgår kirurgi, mens leverkreft var vanlig ved behandling med stråleterapi (3,21 (1,54 til 5,90)) og nyre blæren var mest utbredt for de på hormonell behandling (3,15 (1,93 til 4,87)). ble observert Stratifisering av tiden siden PCa diagnose viste en lavere risiko for kreft for menn med PCa sammenlignet med den generelle befolkningen for de første fire årene, men deretter en bratt økning i risiko.
Konklusjon
i kantonen Zürich, var det en økt risiko for andre primære kreft blant menn med PCa sammenlignet med den generelle befolkningen. Økt diagnostisk aktivitet etter PCa diagnose kan delvis forklare økt risiko i løpet av de første årene av diagnose, men tids stratifisert analysene indikerte at økt risiko forble og selv økt over tid
Citation. Van Hemelrijck M, Feller A, Garmo H, Valeri F, Korol D, Dehler S, et al. (2014) Forekomst av andre maligniteter for prostatakreft. PLoS ONE 9 (7): e102596. doi: 10,1371 /journal.pone.0102596
Redaktør: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, Taiwan
mottatt: 02.04.2014; Godkjent: 20 juni 2014; Publisert: 21.07.2014
Copyright: © 2014 Van Hemelrijck et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. Dataene er tilgjengelige fra Kreftregisteret Zurich og Zug, Zürich, Sveits for forskere som oppfyller kriteriene for å få tilgang til konfidensielle data
Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
antall menn som lever med prostatakreft (PCA) er raskt voksende.. I USA i dag mer enn to millioner mennesker er PCA overlevende som sykdommen kan ofte behandles med hell [1]. I Sveits prevalens av PCa ble anslått til 580,5 per 100.000 i 2010, sto for 45,421 menn som lever med sykdommen [2]. Det er derfor av betydning for folkehelsen å vurdere risikoen for andre primære kreft i disse menn, spesielt siden det er antatt at PCa behandling kan også være forbundet med en økt risiko for andre primærsvulster [3] -. [7]
En svensk studie basert på National Prostate Cancer Register (NPCR) konkluderte med at ca 17% av alle PCa skjedde i kombinasjon med en annen primær kreft (før eller etter PCa diagnose) [8]. En studie basert på Israel Kreftregisteret, inkludert 29,593 menn diagnostisert med PCA fant en økt risiko for kreft i endetarmen hos menn behandlet med strålebehandling sammenlignet med de som administreres av kirurgi [9]. Men gjorde en fersk retrospektiv kohortstudie av 24,038 amerikanske menn diagnostisert med lokaliserte PCa ikke å finne en sammenheng mellom androgen deprivasjon terapi (ADT) og risiko for andre primære kreft [3].
Bortsett fra den potensielle risikoen for uønskede behandlingseffekter, er det også av interesse å vurdere risikoen for andre primære kreft hos menn med PCa å identifisere potensielle bakenforliggende årsaksmekanismer [8], [10]. Gitt den økende bevis for en forbindelse mellom insulinlignende vekstfaktor (IGF) -I og risiko for PCa, den svenske PCBaSE studien evaluerte risikoen for andre IGF-I er relatert kreft (tykktarm, rektum, skjoldbruskkjertel og hematologiske kreftformer) og funnet en økt risiko blant de menn som behandles med ADT [8].
for ytterligere å greie sammenhengen mellom PCa og risikoen for andre primære kreft vi derfor beregnet standardiserte forekomsten forhold (SIRs) sammenligner menn diagnostisert med PCa mellom 1980 og 2010 og den generelle mannlige befolkningen i kantonen Zürich, Sveits, samtidig som vi tar hensyn til behandling informasjon.
Metoder
Study befolkningen
indeksen kohort for denne studien inkluderte alle menn diagnostisert med primær PCa mellom 1980 og 2010 i kantonen Zürich, Sveits, som er registrert ved Kreftregisteret Zurich og Zug (n = 20 559) [11]. Ingen av kreft ble diagnostisert ved obduksjon eller co-diagnostisert med en annen type kreft. Kreftregisteret Zurich og Zug dekker mer enn 1,3 millioner innbyggere, slik at det omfatter om lag en tredjedel av alle registrerte krefttilfeller i Sveits. Alle saker er registrert basert på International Classification of Disease for Oncology (ICD-O) sammen med grunnlaget for diagnosen (dvs. histologi, obduksjon, klinisk undersøkelse). Kreftregisteret bekreftet komplett og systematisk sammenstilling av hendelsessaker og død poster som for 1997, men for perioden før 1997 dette skillet kunne ikke bestemmes for kantonen Zürich. Dekning av registeret er nesten ferdig, men det er en viss underregistrering på grunn av utilstrekkelig rettslige reguleringen av kreft registrering på distrikts nivå for årene 2007-2010 [11]. Den prosentvise dødsattesten kun tilfeller (DCO%) er anslått til 2,8% for perioden 1997-2010 og andelen av morfologisk bekreftede tilfeller (MV%) er 93,9% for perioden 1980-2010 [12]. Kreftregisteret inneholder også data om diagnosedato, alder ved diagnose, tumor klasse, modusen for deteksjon, primærbehandling, sivil status, samt dato for død. Diagnoser av første primære kreft etter PCa ble også tatt fra Kreftregisteret [11]. Disse ble kategorisert i henhold til Eurostat europeiske shortlist for dødsårsak [13].
I tillegg til generelle kreft, vi også studert de spesifikke krefttyper. Sammenligningen kohort eller bakgrunn befolkningen besto av alle menn i live i Zürich mellom 1980 og 2010, delt inn og endte på 85 + 5-års alderskategorier.
statistiske metoder
Siden Kreftregisteret Zurich er basert på hele Zurich befolkningen det var mulig å beregne standardiserte forekomst forholdstall (SIRs) for å sammenligne risikoen for en andre primærtumor i PCA pasientgruppen med risiko for en primær svulst i den mannlige befolkningen i kantonen Zürich. SIR er definert som forholdet mellom de observerte antall primærsvulster til de forventede tall. Den observerte antall primærsvulster ble regnet blant indeksen kohort etter alder (5-års kategorier) og kalender-time kategorier (delt per år). Forventet antall primærsvulster ble regnet blant sammenligningen kohort ved å multiplisere tidspunktet for oppfølging med de tilsvarende alders og periodespesifikke forekomst. Tidspunktet for oppfølging ble tatt fra de observerte tallene og alders og periodespesifikke insidensrater (5-års aldersgrupper og per år kalender tid) ble definert som antall saker i forhold kohort dividert med tilsvarende person -Tid i denne kohorten. 95% konfidensintervall for SIRs ble estimert ved å anta at de observerte tilfellene hadde en Poisson fordeling hjelp Byar normale tilnærming [14], [15]. Vi utførte stratifiserte analyser av primærbehandling, klasse, diagnoseår og gang siden PCa diagnose. For sistnevnte analysen vi gjennomførte en ytterligere oppsplitting av dataene ved oppfølgingstiden (0,5-1 år, 2 år, 3 år, 5år, og mer enn 10 år) .For adresse deteksjon skjevhet vi gjentok også ovennevnte analyser for alle urologiske kreftformer kombinert (nyre, blære, testis, og peniskreft). For å evaluere potensielle årsaksmekanismer, utførte vi alle analyser for alle IGF-1 assosiert kreft (tykktarm, endetarm, skjoldbruskkjertelen, og hematologiske kreftformer) [16]. Til slutt har vi gjennomført en sensitivitetsanalyse hvor vi ekskludert de tumorer som oppstod innen 6 måneder etter diagnose av den første primærtumor. Den sistnevnte adresser diagnostisk skjevhet og tar hensyn til forskjellen mellom synkrone og metachronous kreft [17]. Statistiske analyser ble utført med statistiske analysesystemer (SAS) slipper 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultater
De fleste menn diagnostisert med PCa var over 65 år gammel (76% ) og hadde en klasse II tumor (45%). En mer detaljert oversikt over pasientens egenskaper er vist i tabell 1. Totalt 1,718 mann utviklet en andre primærtumor etter PCa diagnose, med lunge og tykktarmskreft som er den mest vanlige (15 og 13%, henholdsvis, tabell 2).
Tabell 3 viser SIRs for bestemte krefttyper. Totalt var det en økt risiko for en annen primærtumor blant menn med PCA sammenlignet med befolkningen generelt (SIR: 1,11 (95% CI: 01.06 til 01.17)). Stedsspesifikke SIRs varierte fra 1,07 (95% KI: 1,05 til 1,34) til 2,89 (95% KI: 2,62 til 4,77). For testikkelkreft og skjoldbruskkjertelkreft, (Tabell 3)
Når stratifisert ved behandling, ble den høyeste SIR for skjoldbruskkjertelkreft (3,57 (95% KI: 1,30 til 7,76)) når gjennomgår kirurgi, mens leverkreft var mest vanlig ved behandling med stråleterapi (3,21 (95% KI: 1,54 til 5,90)) og nyre blæren var mest utbredt for de som er på hormonell behandling (3,15 (95% KI: 1,93 til 4,87)). (tabell 4)
Stratifisering av svulst klasse viste den høyeste SIR for non-Hodgkin lymfom ( 3,05 (95% CI: 02.13 til 04.14)) for menn med en karakter jeg svulst, mens for menn med en klasse II svulst SIR var høyest for skjoldbruskkjertelkreft. (3,34 (95% KI: 1,44 til 6,58, tabell 5) Nyre kreft viste høyest statistisk signifikant SIR for menn med en grad III /IV tumor (2,56 (95% KI: 1,52 til 4,05)).
for de PCa kreft diagnostisert før 1995, den generelle SIR var 1,05 (95% KI: 0,98 til 1,12), mens det var 1,17 (95% KI: 1,10-1,25) for de diagnostisert i 1995 og senere (resultater ikke vist). Utelukkelse av de som har 6 måneders oppfølging, resulterte i en samlet SIR på 1,03 (95% KI: 0,97 til 1,08). Disse rettighetene varierte fra 1,14 (95% KI: 1,00 til 1,30) for lungekreft til 2,56 (95% KI: 1,32 til 4,47). For skjoldbruskkjertelkreft (resultater ikke vist)
Til slutt, vi plottet SIRs av tid siden PCa diagnose (figur 1A) som viste en lavere risiko for kreft for menn med PCa sammenlignet med den generelle befolkningen for de første fire årene, men deretter ble det observert en bratt økning i risiko. Ytterligere fordeling av primærbehandling (figur 1B) vist en økning fra 0,89 (95% KI: 0,51 til 1,45) 2 år etter diagnose til 2,56 (95% KI: 1,84 til 3,46) på mer enn 10 år poste diagnose for menn på strålebehandling . Denne økningen over tid var mindre uttalt for menn som gjennomgår kirurgi eller ADT: 0,86 (95% KI: 0,64 til 1,14) 1,69 (95% KI: 1,37 til 2,06) og 0,74 (95% KI: 0,50 til 1,07) 1,32 (95 % KI: 0,89 til 1,87), henholdsvis
Diskusjoner
den aktuelle studien vurdert i detalj risikoen for andre primærsvulster for menn diagnostisert med PCa i kantonen Zürich.. Vi fant en svak økt risiko for generelle kreft, men et komplekst mønster ble observert når man ser på spesifikke krefttyper og PCa behandling og scene. Urologiske kreftformer var konsekvent mer utbredt blant menn med PCA uavhengig av kreftbehandling eller kreft stadium. Den økte risikoen for andre primærsvulster økt over tid og var sterkest 10 år etter diagnose for menn som gjennomgikk strålebehandling.
En annen sveitsisk studie basert på kreftregistre av kantonene Vaud og Neuchâtel allerede undersøkt risikoen for andre primære svulster i 1999. de sammenlignet menn diagnostisert med PCa mellom 1974 og 1994 med den generelle befolkningen og funnet en SIR på 0,8 (95% KI: 0,6-0,8) [18]. En nyere sveitsisk studie basert på Genève Kreftregisteret viste at den samlede SIR for sekundær kreft i PCA pasienter behandlet med strålebehandling var 1,35 (p = 0,056), med forhøyede SIRs spesielt for tykktarmskreft (4,0 (95% KI: 01.08 til 07.06 )) [19] Våre resultater bekrefter disse mer nylige funn; men SIR for tykktarmskreft var bare 1,40 og ikke statistisk signifikant. Sistnevnte kan være delvis på grunn av en mindre utvalgsstørrelsen. Når vi beregnet SIRs av studieperioden, observerte vi en lavere SIR på 1,05, noe som ikke var statistisk signifikant, for kreft diagnostisert mellom 1980 og 1995. Dermed, vår inkonsekvens med resultatene av Levi et al. kan skyldes det faktum at i tidligere tider ble PCa ofte diagnostiseres på et avansert stadium med kortere overlevelse. Sjansen for å utvikle en andre primærtumor var lavere enn i dag. Dette er også i tråd med vår observasjon av høyeste SIR hos menn diagnostisert med stadium I PCA men ikke statistisk signifikant SIR blant menn diagnostisert med avanserte, dvs. stadium III og scene IV, kreft.
Dessuten vår resultatene er lik i forhold til en bayersk studie [10], som observerte at den samlede risikoen for andre primærsvulster for menn med PCa ble betydelig økt med 14% sammenlignet med den generelle mannlige befolkningen. Med hensyn til bestemte krefttyper, ble en betydelig økt risiko finnes for kreft i blære, nyre, bukspyttkjertel, tyroid, tynntarm, hjerne /nervesystemet, og melanom i hud, leukemi, og myelom. I den svenske studien som sammenligner alle menn diagnostisert med PCa mellom 1997-2006 og den mannlige bakgrunn befolkningen, var det også en generell økt risiko for andre primærsvulster [8]. Denne studien ser ikke på alle krefttyper som omtalt i det aktuelle prosjektet. Imidlertid fant de også en øket risiko for tykktarm, blære og hjerne kreftformer, så vel som melanom og non-Hodgkins lymfom. De fant en lavere risiko for nyrekreft, men data rapportert i den svenske studien fokusert på bestemt tidsramme på fem år poste PCa diagnose, mens det i vår studie har vi en lengre oppfølging. Interessant, da etterforsker dødskreft utfall, en amerikansk studie fokusert på menn som gjennomgikk radikal prostatektomi, fant inverse forening for alle dødsfall på grunn av andre kreftformer [20]. Disse resultatene kan imidlertid ikke sammenlignes med våre funn som denne studien ved Eifler et al. fokusert på fatale hendelser i en undergruppe av menn med PCA som sannsynligvis vil være sunnere enn den totale PCa befolkningen og den totale mannlige befolkningen.
Totalt var det en økt SIR for nesten alle krefttyper. Disse rettighetene ble særlig økt for nyre, blære, og skjoldbrusk kreft samt non-Hodgkins lymfom. En økt risiko for urologiske kreftformer er i overensstemmelse med tidligere funn og reflekterer mest sannsynlig den beslektede øket diagnostisk aktivitet for PCA menn [8].
Interessant, stratifisering ved behandling viste noen forskjellige mønstre hvorved SIRs for thyroid kreft var høy for menn som gjennomgår kirurgi, strålebehandling, eller overvåking. Tilsvarende non-Hodgkins lymfom hadde SIRs 2 for menn som gjennomgår overvåking og strålebehandling. I den sistnevnte gruppen SIR for leukemi var også av denne størrelsen. Observasjonene for menn som gjennomgår overvåkings er vanskelige å tolke i denne innstillingen som vi ikke kunne skille mellom de som er på overvåking og de med manglende data for behandling. Men funnene for strålebehandling er i samsvar med funn fra den amerikanske seer database. Sammenlignet med menn som ikke fikk PCA- rettet stråling, menn som fikk ekstern stråle strålebehandling hadde økt risiko for blære, endetarm, tykktarm, hjerne, mage, melanom, og lungekreft [21]. Som allerede nevnt, kan mangelen på en statistisk signifikant sammenheng for tykktarmskreft skyldes mangel på statistisk styrke.
Patterns sykdom scenen må også ta hensyn til mønstre ved behandling som lavere klasse svulster er mer sannsynlig som skal behandles curatively med kirurgi eller radioterapi. Likevel SIRs for urologiske kreft var konsistente på tvers av klasse og bare litt høyere for de som gjennomgår radikal prostatektomi; igjen bekrefter den økte diagnostisk aktivitet for PCA menn. Videre stratifisering etter behandling, samt tid siden diagnose bekreftet tidligere funn av Murray et al. [22]. Den samlede SIR for menn på strålebehandling var 1.19, men økte til 2,56 for menn fulgt opp i mer enn 10 år, mens denne økningen over tid var mye mindre uttalt for menn som gjennomgikk kirurgi eller ADT.
Når det gjelder etiologiske mekanismer, vår analyse for disse kreftformer antas å være assosiert med IGF-1, viste en konsekvent økt risiko, også når stratifisert ved behandling. Bare for menn på ADT, var det ingen forskjell med bakgrunnen befolkning. Men på ADT hadde mest sannsynlig en mer alvorlig svulst og dermed lavere levealder, noe som også gjenspeiles i analysen for IGF-1 relatert kreft stratifisert etter tumorstadium. Dette observasjonsstudie kan ikke kreve kausalitet, men den støtter ytterligere bevis for hypotesen om at IGF-1 veien er involvert i utviklingen av epiteliale kreftformer, som også ble vist i en studie for andre primære svulster hos pasienter med hode- og nakkekreft [23 ]. Høyere IGF-1 nivåene ble assosiert med, og økt risiko for andre primære svulster med en hasardratio på 2,78 (95% KI: 1,62 til 4,77).
Dekning av registeret er nesten ferdig, men det er noen under -registrering grunn av utilstrekkelig rettslige reguleringen av kreft registrering på distrikts nivå [11]. Under-registrering av PCA tilfeller på grunn av begrenset tilgang til to patologi institutter (4-10%), men bare skjedde mellom 2007 og 2010, og dermed bare rammet de siste årene av vår analyse. En annen begrensning er at vi bare har informasjon om «stråleterapi» og vi kan ikke skille mellom ekstern stråle strålebehandling (EBRT) og brachyterapi. Bare i løpet av de siste årene Kreftregisteret startet samlet mer detaljert behandling informasjon (dvs. overgang fra kurativ til palliativ behandling), slik at det ikke var mulig å gjøre ytterligere forskjeller mellom behandlingsforløp. Vi bare samlet inn informasjon fra diagnosetidspunkt. Moon et al. har tidligere vist at pasienter som får EBRT hadde høyere odds for å utvikle kreft sammenlignet med menn som får ingen strålebehandling, men oddsen var ikke økt for menn som mottar radioaktive implantater eller isotoper [21]. Men ikke alle studier bekrefter denne forskjellen [5].
Konklusjoner
Analysen viste en detaljert vurdering av risiko for andre primærsvulster følgende PCa diagnose. Det var en klar økt risiko, men mønstre ved stadium av sykdommen og behandlingen var komplisert og variert for forskjellige tumortyper. Totalt sett er funnene illustrerer behovet for forsiktig forvaltning av menn med PCa som de er mer utsatt for å utvikle en annen primærtumor.
