Abstract
Bakgrunn
Fare for non-Hodgkin lymfom (NHL) er høyere blant personer med en familie historie eller en tidligere diagnose av andre kreftformer. Genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) har foreslått at noen genetisk mottakelighet varianter er forbundet med flere komplekse egenskaper (pleiotropi).
Mål
Vi har undersøkt om felles risikovariantene identifisert i kreft GWAS kan også øke risikoen for å utvikle NHL som den første primære kreft.
Metoder
som en del av folke Architecture ved hjelp av Genomics og epidemiologi (PAGE) konsortium, 113 kreftrisiko varianter ble analysert i 1441 NHL tilfeller og 24,183 kontroller fra tre studier (BioVU, multietniske Cohort Study, Women Health Initiative) for deres tilknytning til risikoen for generelle NHL og felles subtyper [diffuse store B-celle lymfom (DLBCL), follikulært lymfom (FL), kronisk lymfatisk leukemi eller liten lymfatisk lymfom (KLL /SLL)] med en additiv genetisk modell justert for alder, kjønn og etnisitet. Studie konkrete resultater for hver variant ble meta-analyse på tvers av studier.
Resultater
Analysen av NHL subtype-spesifikke GWAS SNPs og generell NHL foreslo en felles genetisk mottakelighet mellom FL og DLBCL, spesielt involverer varianter i de store histocompatibility kompleks region (rs6457327 i 6p21.33: FL OR = 1,29,
p
= 0,013; DLBCL OR = 1,23,
p
= 0,013; NHL OR = 1,22,
p
= 5,9 × E-05). I pleiotropi analyse ble seks risikovarianter for andre kreftformer forbundet med NHL risiko, herunder varianter for lunge (rs401681 i
TERT
: OR per C allel = 0,89,
p
= 3,7 × E -03, rs4975616 i
TERT
: OR per Et allel = 0,90,
p
= 0,01; rs3131379 i
MSH5
: OR per T allel = 1,16,
p
= 0,03), prostata (rs7679673 i
TET2
: OR per C allel = 0,89,
p
= 5,7 × E-03; rs10993994 i
MSMB
: OR per T-allelet = 1.09,
p
= 0,04), og bryst (rs3817198 i
LSP1
: OR per C allel = 1,12,
p
= 0,01) kreft , men ingen av disse foreningene forble signifikant etter flere test korreksjon
Konklusjon
Denne studien støtter ikke sterke pleiotrope effekter av ikke-NHL kreftrisiko varianter i NHL etiologi.; imidlertid større studier garantert
Citation. Lim U, Kocarnik JM, Bush WS, Matise TC, Caberto C, Park SL, et al. (2014) pleiotropi of Cancer Følsomhet Varianter på risikoen for Non-Hodgkin lymfom: Siden Consortium. PLoS ONE 9 (3): e89791. doi: 10,1371 /journal.pone.0089791
Redaktør: Ludmila Prokunina-Olsson, National Cancer Institute, National Institutes of Health, USA
mottatt: 20 juli 2013; Godkjent: 27 januar 2014; Publisert: 05.03.2014
Copyright: © 2014 Lim et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Folke arkitektur Bruke Genomics og epidemiologi (PAGE) programmet er finansiert av National human Genome Research Institute (NHGRI), støttet av U01HG004803 (Calico), U01HG004798 (EAGLE), U01HG004802 (MEC), U01HG004790 (WHI), og U01HG004801 (Coordinating senteret) og deres respektive NHGRI Arra kosttilskudd. Den fullstendige listen over HOVED medlemmer kan bli funnet på https://www.pagestudy.org. Dataene og materialer som inngår i denne rapporten resultat av et samarbeid mellom følgende studier: Den «Epidemiologiske Architecture for genene var knyttet til miljø (EAGLE)» er finansiert gjennom NHGRI PAGE program (U01HG004798-01 og dens NHGRI Arra supplement). Genotyping tjenester for utvalgte nhanes III SNPs som presenteres her ble også levert av Johns Hopkins University i henhold til føderal kontrakt nummer (N01-HV-48195) fra NHLBI. Deltagerne kommer fra National Health and Nutrition Examination Surveys (nhanes), og disse studiene er støttet av Centers for Disease Control and Prevention. Datasettet som brukes for analysene beskrevet ble hentet fra Vanderbilt University Medical Center BioVU som er støttet av institusjonelle midler og ved Vanderbilt CTSA gi UL1 TR000445 fra NCATS /NIH. Den multietnisk Cohort studie (MEC) karakterisering av epidemiologiske arkitektur er finansiert gjennom NHGRI PAGE program (U01HG004802 og dens NHGRI Arra supplement). MEC Studien er finansiert gjennom National Cancer Institute (R37CA54281, R01 CA63, P01CA33619, U01CA136792, og U01CA98758). Finansiering støtte for «Epidemiology av mulige genetiske varianter: The Women Health Initiative» Studien er gitt gjennom NHGRI PAGE program (U01HG004790 og dens NHGRI Arra supplement). WHI Programmet er finansiert av National Heart, Lung, and Blood Institute; NIH; og US Department of Health and Human Services gjennom kontrakter N01WH22110, 24152, 32100-2, 32105-6, 32108-9, 32111-13, 32 115, 32118-32119, 32122, 42107-26, 42129-32, og 44221. A fullstendig liste over WHI etterforskere finner du på: https://www.whiscience.org/publications/WHI_investigators_shortlist.pdf. Ytterligere støtte for Dr. Kocarnik ble gitt av R25CA94880 fra NCI. Bistand med fenotype harmonisering, SNP utvalg og merknader, data rengjøring, datahåndtering, integrasjon og formidling, og generell studiekompetanse koordinering ble gitt av PAGE Coordinating Senter (U01HG004801-01 og dens NHGRI Arra supplement). The National Institutes of Mental Health bidrar også til støtte for Coordinating Center. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Non-Hodgkin lymfom (NHL) er den sjette vanligste hendelsen kreft i USA [1]. Selv immunsuppresjon, autoimmune sykdommer og visse smittestoffer har blitt identifisert som sterke risikofaktorer for NHL, vanlige verts egenskaper er også sannsynlig å bli involvert i etiologien av NHL [2]. Fare for NHL har blitt rapportert å være større blant personer med en første-graders familiehistorie med blodkreft kreft [3]. NHL er også et vanlig andre primær kreft blant overlevende voksen leukemi, strupe /svelget kreft, nyrecellekreft og føflekkreft, noe som tyder felles genetisk og /eller miljø etiologi, selv om det er vanskelig å utelukke en behandlingseffekt fra første kreft [4 ] – [6]. I å søke etter den delte genetiske grunnlaget for sykdom, har genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) oppdaget en rekke risiko varianter som demonstrerer assosiasjoner med to eller flere komplekse egenskaper (pleiotropi) [7]. En systematisk gjennomgang av det amerikanske National Human Genome Research Institute (NHGRI) Katalog av Publisert GWAS rapporterte at 16,9% av gener og 4,6% av enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i katalogen har vist slike pleiotrope foreninger [8], [9]. Andelen pleiotrope variantene var høyere enn ventet ved en tilfeldighet, og var særlig høy blant kreftrisiko varianter, så vel som blant de varianter assosiert med endret immunitet og metabolsk syndrom. Således kan genetiske variasjoner som er involvert i kreft-relaterte reaksjonsveier øke risikoen for kreft av flere typer [10], inkludert NHL. Et godt eksempel er de mange kreft språk foreninger rapportert for varianter på 8q24 [10], [11], en region der noen lymfoide maligniteter også vise trans og en felles mottakelighet SNP [12] -. [15]
i denne studien undersøkte vi om etablert risikovariantene identifisert i publisert GWAS av 17 vanlige kreftformer som finnes pleiotrope assosiasjoner med risikoen for NHL og dets histologiske subtyper i tre veldefinerte studier, som en del av folke Architecture ved hjelp av Genomics og epidemiologi (PAGE) konsortium [16]. Vi har også undersøkt om varianter som er identifisert for spesifikke NHL subtyper er også forbundet med generelle NHL risiko, og om slike assosiasjoner varierer på tvers av etniske grupper.
Materialer og metoder
Studie Bestander
Siden konsortium ble etablert i 2008 av det amerikanske National human Genome Research Institute for å undersøke godt kopiert genetiske varianter for komplekse sykdommer i flere store, etnisk mangfoldige studier (https://www.pagestudy.org) [16]. Tre HOVED studier deltok i denne analysen. Biorepository av Vanderbilt University (BioVU), den multietniske Cohort Study (MEC) og kvinner Health Initiative (WHI)
BioVU er en studie ved Vanderbilt University Medical Center at koblinger de identifiserte elektronisk pasientjournal (EPJ) til en DNA biobank [17], [18]. Ut av ~130,000 BioVU deltakere, ble over 6098 krefttilfeller identifisert 2009-2011 gjennom kobling med sykehuset svulst registret eller leting etter diagnosekoder i EPJ. Rase /etnisitet ble registrert av sykehuspersonalet i EPJ (hvit, African American, latino eller Asian American) og bekreftet ved hjelp av rektor komponenter analyse av avstamning-informative markører (AIMS). Styrer inkluderte 9,152 BioVU pasienter uten forutgående eller utbredte kreftdiagnoser (unntatt non-melanom hudkreft) og med en tilsvarende rapportert rase /etnisitet og alder ved klinikken besøk (innen 5 år) som krefttilfeller. MEC er en populasjonsbasert prospektiv kohort av over 215 000 menn og kvinner i Hawaii og Los Angeles, i alderen 45-75 år ved rekruttering og i hovedsak av fem ancestries (hvite, African American, latino, japansk amerikansk eller Native Hawaiian) [19] , [20]. Incident krefttilfeller i MEC ble identifisert ved kobling med Hawaii og California SEER kreftregistre, fra 1993 til oktober 2010. WHI er en prospektiv kohort studie som undersøkte postmenopausale kvinners helse i USA [21]. Totalt 161,838 kvinner i alderen 50-79 og av ulike rase /etniske grupper (hvit, African American, latino, Asia /Pacific Islander eller American Indian) ble rekruttert fra 40 kliniske sentre over hele USA i 1993-1998 i tre kliniske studier og en observasjonsstudie. Medisinsk historie, inkludert kreftforekomst, oppdateres årlig av post og /eller telefon spørreskjemaer og bekreftet av medisinske poster og patologiske rapporter [22]. Den nåværende WHI analysen inkluderer NHL tilfeller identifisert til august 2009. Alle studier ble godkjent av Institutional Review Boards på sine respektive studiesteder: Vanderbilt Institutional Review Board for BioVU, Human Studies Program ved University of Hawaii og Office for beskyttelse av forsknings fag ved University of Southern California for MEC, og Fred Hutchinson Cancer Research Center Institutional Review Board for WHI. Alle deltakerne i MEC og WHI gitt skriftlig informert samtykke. Alle BioVU deltakerne inngått en «samtykke til behandling» form, informere dem om at anonymisert genetisk informasjon fra deres forkastet blod, sammen med avidentifisert EPJ informasjon, vil bli brukt til forskning og fikk valget å sjekke en «opt-out «boksen hvis fallende til å delta [17].
Valg av Etuier og kontroller
Vi begrenset våre analyser til NHL saker og kontroller uten tidligere kreft (unntatt non-melanom hudkreft) for å vurdere genetisk pleiotropi uten mulighet for konfunderende av tidligere kreftformer eller behandlinger på risikoen for NHL. MEC definert NHL tilfeller basert på dagens World Health Organization klassifisering som regnes som kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som en annen presentasjon av den samme sykdommen som små lymfatisk lymfom (SLL) [23], [24]. BioVU og WHI definert NHL basert på seeren klassifisering og inkluderte ikke KLL. Histologi informasjon basert på International Classification of Disease-Oncology (ICD-O3) var tilgjengelig i BioVU [25] og MEC [19] gjennom kobling med kreftregistre og i WHI [26] gjennom systematisk morfologi koding av journalinformasjon for klassifisering av de tre vanligste NHL undergrupper: diffuse store B-celle lymfom (DLBCL, 9678-9680, 9684, 9689, 9699), follikulært lymfom (FL, 9690-9691, 9695, 9698) og KLL (9823) /SLL (9670 ) [24]. DLBCL ble ikke konstatert i BioVU grunn av en prioritering for mer vanlige krefttyper i sin SIDE analyser. For inneværende NHL analyse, alle tre studiene inkluderte kontroller som ble matchet til tilfeller av vanlige krefttyper blir undersøkt i SIDE konsortiet (bryst, colorectal, eggstokkreft og prostatakreft og føflekkreft i alle studier og endometrial og lunge kreft, og NHL i MEC og WHI). Den tilsvarende ble utført ved hjelp av frekvenstilpasning basert på alder ved diagnose eller klinikk besøk (+/- 5 år), kjønn og rase /etnisitet i BioVU; og individuell matching for hvert tilfelle basert på alder ved kohort oppføring (+/- 5 år), kjønn og rase /etnisitet i MEC; og alder ved innmelding (+/- 3 år), innmelding dato (+/- 365 dager), rase /etnisitet, og randomisering armer (observasjonsstudie eller klinisk studie oppdrag til hormonbehandling, kosttilskudd modifikasjon, eller kalsium /vitamin D tilskudd ) i WHI. WHI også inkludert flere kontroller valgt fra andre genetiske studier basert på tilgjengeligheten av biomarkører.
Biospecimen Collection, SNP Selection, og Genotyping
BioVU ekstrahert DNA fra kasserte fullblodsprøver for pasienter trukket som en del av rutinemessig klinisk testing [17]. I MEC, ble DNA fra NHL tilfeller hentet fra pre-diagnostiske prøver som inngår i dens potensielle blodoppbevaringssted på over 67 000 kohort deltakere samlet i 2001-2006. DNA-prøver for kontrollene var fra enten den potensielle blodoppbevaringssted eller fra case-control studier av brystkreft, tykktarms og prostata kreft [20], [27]. Fordelingen av etablerte kreft risikofaktorer i biospecimen sub-kohorten var lik som i hele MEC kohort. DNA-prøver i WHI ble hentet fra pre-diagnostisk blod samlet på tidspunktet for registrering.
En totalt 113 SNPs ble valgt ut og genotypet ved en eller flere av de tre HOVED studier basert på genom-wide signifikant sammenheng (
p
5,0 x E-08) [28] i kreft GWAS litteraturen ved tidspunktet for studiedesign (mars 2010). Disse ikke-NHL kreft SNPs inkludert risiko varianter for blære, hjerne (glioma), bryst, colorectal, esophageal, lunge, nasofaryngeal, nevroblastom, eggstokkene, bukspyttkjertelen, akutt lymfatisk leukemi, prostata, hud (basalcellekarsinom, melanom), testikkel bakterie celle, og skjoldbrusk kreft. NHL SNPs, som inkluderte en risiko variant for follikulært lymfom (FL) [29], [30] og 8 varianter for kronisk lymfatisk leukemi (KLL) [15], [30], [31], ble kun vurdert i foreninger med NHL og ble ekskludert fra pleiotropi analyse. Alle prøver ble i tillegg genotypet for opphav informative markører (AIMS) beskrevet av Kosoy et al. [32] BioVU brukes Sequenom sin iPLEX gull kombinert med MassARRAY MALDI-TOF MS deteksjon og Illumina er BeadXpress med en tilpasset Golden genotyping analysen. MEC brukte Applied Biosystems Taqman SNP genotyping analyser på OpenArray og 7900HT Real-Time PCR-plattformer. WHI brukes Illumina BeadXpress med Veracode Golden genotyping analysen. Alle nettsteder brukes blinde dupliserte kontroller. Prøver med lave totale samtalepriser ( 90% av SNPs) ble ekskludert. SNPs ble ekskludert på grunnlag av avvik fra etnisitet spesifikke Hardy-Weinberg likevekt (p 0,01), lave samtalepriser ( 95%) eller lav konkordans priser – spekter av minimum variert mellom 96,5 og 99% i studiene. I tillegg til stedsspesifikk kvalitetskontroll som ovenfor, alle SIDE studiesteder genotypede de samme 360 DNA-prøver fra den internasjonale HapMap prosjektet med gode konkordans priser med de publiserte genotypen data [16]. Etter disse strenge kvalitetskontroll prosedyrer, 1,441 NHL tilfeller (BioVU, n = 293, MEC, n = 372, WHI, n = 776) og 24,183 kontroller (BioVU, n = 9002; MEC, n = 9091; WHI, n = 6090 ) ble inkludert i dagens analyse.
Statistical Analysis
Ubetinget logistisk regresjonsanalyse ble brukt i hver studie for å estimere sammenslutning av kreftrisiko varianter og NHL risiko som odds ratio (ORS) og 95 % konfidensintervall (CIS). For hver kreftrisiko variant, ble allelet som økte risikoen for kreft i den opprinnelige rapporten modellert mot lav risiko allel. Dermed vil ORS for NHL kan forventes å være 1 hvis foreningen var i den samme retning som den som finnes i kreft GWAS studien. Hver biallelic SNP ble kodet som en kontinuerlig variabel (0, 1 eller 2 for antall risiko alleler). Den ubetingede logistisk regresjonsmodell ble justert for alder, kjønn og rase /etnisitet. Residual confounding av rase /etnisitet ble undersøkt av i tillegg justert for hovedkomponentene av genetisk opphav (topp tre i BioVU og WHI og topp fire i MEC). Effekt endring av sex ble vurdert av en Wald test av kryss-produkt når det gjelder sex og kontinuerlig SNP variabel i BioVU og MEC (WHI inkluderer kun kvinner). Heterogenitet på tvers av rase /etniske grupper ble testet på samme måte ved hjelp av en Wald test i MEC, hvor tilfeller av ikke-hvite etniske grupper var tilgjengelige i betydelig antall. Også heterogenitet i SNP-kreft foreninger over vanlige NHL undergrupper (DLBCL, FL, KLL /SLL) ble undersøkt i MEC, der alle undergrupper ble konstatert, ved å utføre polytomous logistisk regresjon ved hjelp av vanlige kontroller. En risiko Poengsummen ble beregnet til å undersøke den kombinerte effekten av 53 kreftvarianter som ble genotypet i alle tre studiene, ved å summere opp antall risiko alleler (0, 1 eller 2 for hver SNP) i mennesker over SNPs. For pasienter med manglende genotyper for noen av de 53 varianter, manglet genotyper beregnet ved hjelp av allelfrekvenser mellom kontroller av samme etnisitet i hver studie. Risikoen Poengsummen ble undersøkt både en kontinuerlig og en kategorisk variabel (ved hjelp kvartil cut poeng basert på fordelingen mellom kontroller). For å oppsummere resultatene fra de tre studiene, gjennomførte vi en meta-analyse for hver variant og for risikoen poengsum variable i faste-effekter modellene bruker METAL [33]. Heterogenitet på tvers av studier ble evaluert med Cochran Q statistikken. Analysene ble utført først med betydning behandles på
p
0,05 (tosidig). For å kontrollere for den potensielt oppblåst Type 1-feil på grunn av flere sammenligninger, brukte vi Bonferronikorreksjon (
p
= 0,05 /113 = 4.42E-04) for å bestemme statistisk signifikans terskelen for resultater.
Resultater
Kjennetegn på NHL saker og kontroller i BioVU, MEC og WHI-studier er vist i Tabell 1. Median alder av NHL saker og kontroller var den høyeste i MEC, etterfulgt av WHI og BioVU, og begge BioVU og MEC hadde en litt høyere representasjon av menn over kvinner. Saker i BioVU og WHI var for det meste hvite, mens MEC hadde jevnere fordeling av fire etniske grupper.
Vi først undersøkt ni tidligere publiserte GWAS risikovariantene for spesifikke NHL undergrupper (ett for FL og 8 for KLL ) for en forening med generell NHL risiko for å teste for en felles genetisk mottakelighet. Foreningen rapportert for FL med rs6457327, i 6p21.33, de store histocompatibility kompleks region (MHC), kopiert i våre data for FL [sammendrag eller per allelet C
vs.
A = 1,29 (1,05 til 1,57)
p
= 0,013; Figur 1 (a), Tabell S1 i File S1] og ble også observert for DLBCL [OR = 1,23 (1,04 til 1,44),
p
= 0,013] og generell NHL [OR = 1,22 (1,11 til 1,34)
p
= 5.92E-05; Figur 1 (b)], men ikke for KLL /SLL [OR = 1,05 (0,81 til 1,36),
p
= 0,73]. Når meta-analyse på overordnet NHL var begrenset til MEC og WHI, med tanke på at BioVU ikke inkluderte DLBCL, foreningen med den publiserte FL risiko variant forblitt den samme [OR = 1,22 (1,11 til 1,33),
p
= 5.92E-05]. I MEC, der alle de viktigste undertyper ble undersøkt, herunder KLL, OR for foreningen av allelet C av rs6457327 med FL skilte seg ikke fra tilsvarende eller for DLBCL (
p-het.
Fra polytomous regresjon = 0,61), KLL /SLL (
p-het
. = 0,23) eller andre undertyper (
p-het
. = 0,73). Vi anstrengte heterogenitet i foreningen for FL risiko variant (rs6457327) og total NHL over studiesteder (Cochran Q = 6,58.
p-het
= 0,01), som ble eliminert da analysen ble begrenset til hvite bare [Figur 1 (c); OR for allelet C av rs6457327 = 1,30 (1,16 til 1,47),
p
= 8.83E-06; Cochran Q = 0,05,
p-het
. = 0,82], selv om samspillet mellom variant og rase /etnisitet var ikke signifikant i MEC (
p-int
. = 0,10). Blant de åtte GWAS risiko varianter for KLL, en variant kopiert i våre data for KLL /SLL [OR per allel G av rs17483466 i
ACOXL /BCL2L11
= 1,57 (01.17 til 02.11),
p
= 0,0027] og forble signifikant etter Bonferroni korreksjon (
p
0,0063, Tabell S1 i File S1). Ingen av de KLL varianter ble forbundet med total NHL risiko (
p
0,05; data ikke vist). For eksempel, i MEC, foreningen av rs17483466 med KLL /SLL vesentlig forskjellig fra det med Florida (
p-het
. Fra polytomous regresjon = 0,03), DLBCL (
p-het
. = 0,02) og andre (
p-het
. = 0,01).
(a) follikulært lymfom, (b) generell orientering, og (c) samlet NHL blant hvite bare.
av de 113 GWAS risikovarianter for andre enn NHL kreft som ble undersøkt i PAGE ble 53 SNPs genotypede i alle tre studiene, og de andre 60 varianter ble skrevet i ett eller to studier (tabell S2 i File S1). Seks av de 53 SNPs viste nominelle assosiasjoner med risiko for generelle NHL, inkludert tre risikovariantene opprinnelig identifisert for lungekreft, to risikovarianter som er identifisert for prostatakreft og en risiko variant for brystkreft (tabell 2). Ingen av disse foreningene forble signifikant etter flere test korreksjon (dvs.
p
4.4E-04 for 113 SNPs). To lungekreft risiko varianter i
TERT
region (rs401681, OR per allel C = 0,89 (0,82 til 0,96),
p
= 0,0037; rs4975616, OR per allel A = 0,90 (0,83 -0,97),
p
= 0,010), samt prostata kreftrisiko variant (rs7679673 i
TET2
ELLER per allelet C = 0,89 (0,82-0,97),
p
= 0,0057), var assosiert med en redusert risiko for generelle NHL. De to
TERT
varianter var i koblingsulikevekt (LD) blant hvite (R
2 = 0,84) og Native Hawaiians (R
2 = 0,79), men i mindre grad i andre etniske grupper (R
2 = 0,53 for afro-amerikanere, 0,47 for Latinos, 0,30 for japanske amerikanere). De brystkreft mottakelighet variant rs3817198 i
LSP1 product: [OR per allelet C = 1,12 (01.03 til 01.22),
p
= 0,011], er lungekreft SNP rs3131379 i MHC-regionen i kromosom 6 (6p21.33) [OR per allel T = 1,16 (1,01 til 1,33),
p
= 0,030] og prostatakreft variant rs10993994 i
MSMB product: [OR per allel T = 1,09 ( 01.01 til 01.18),
p
= 0,036] ble hver forbundet med økt risiko for generelle NHL. Foreninger for de seks variantene ovenfor var ikke signifikant forskjellig på tvers av studiesteder, med unntak av rs401681 (
TERT
), som viste en sterkere invers assosiasjon i BioVU og MEC enn i WHI (Cochran Q = 6,26,
p-het
= 0,04;. tabell 2). Disse 6 varianter viste de samme eller lignende sammendrag ORS når analysen ble begrenset til MEC og WHI, hvor samlet NHL inkludert DLBCL, med 4 varianter som viser nominell betydning (ujustert
p
0,05, data ikke vist). Av de andre 60 varianter genotypet i bare to studier eller en enkelt studie, 7 SNPs viste moderate foreninger (ujustert
p
0,05; data ikke vist). Spesielt en kreftfaren variant (rs1229984 i
ADH1B
) tilgjengelig i MEC og WHI viste en invers assosiasjon med NHL risiko [OR C per allel = 0,77 (0,66 til 0,90),
p
= 4.4E-04].
pleiotropi analyse for bestemte NHL subtyper ble gjennomført på alle ikke-NHL GWAS kreft SNPs (n = 113) (tabell S3 i File S1). Ingen av subtype spesifikke foreninger var signifikant etter Bonferroni korreksjon (dvs.
p
0,05 /113 = 4.4E-04 for 113 tester på hver subtype). Den mest betydningsfulle forening for follikulært lymfom var med en risiko for brystkreft variant [rs11249433 i
EMBP1
: sammendrag eller per allelet C = 1,29 (1,08 til 1,54),
p
= 0,0095]. For KLL /SLL, den viktigste foreningen var med prostatakreft risiko variant [rs2735839 i
KLK3-KLK2
: OR per allel G = 1,51 (01.10 til 02.07),
p
= 0,0099 ]. De sammenslutninger av generell NHL beskrevet ovenfor (tabell 2) med risiko varianter for lungekreft (rs3131379 i
MSH5
) og prostatakreft (rs7679673 i
TET2
) syntes å være på grunn av deres foreninger med risiko for DLBCL subtype [OR per allel T i rs3131379 = 1,41 (1,10-1,80),
p
= 0,0061; OR per allel C i rs7679673 = 0,83 (0,71 til 0,98),
p
= 0,030].
Den risikoscore basert på 53 ikke-NHL kreft SNPs ble ikke signifikant assosiert med risiko av samlede NHL eller subtyper, enten som en kontinuerlig variabel (Tabell 3) eller kategorisert i kvartiler (
p
0,05; data ikke vist). Det var ingen signifikant heterogenitet i noen av foreningene for individuelle SNPs eller risikoen poengsum etter kjønn, eller etnisk gruppe (
p
0,05; data ikke vist).
diskusjon
Økende bevis støtter pleiotropisk involvering av felles genetiske risikovarianter i flere sykdommer eller komplekse egenskaper. Derfor undersøkte vi et betydelig antall risiko varianter identifisert i GWAS av vanligste kreftformene i forhold til overordnede og undertype spesifikk risiko for NHL. Vår analyse utvidet foreningen av FL risiko variant til generelle NHL og DLBCL subtype spesielt, som vist i tidligere studier for felles etiologi [34] – [36]. De KLL risikovariantene ikke strekker til andre undertyper eller NHL ordnede, noe som indikerer subtype-spesifisitet av KLL varianter. For ikke-NHL kreftvarianter, fant vi ingen overbevisende bevis for pleiotropi, med bare svake forslag som spesifikk risiko varianter for lunge-, prostata- og brystkreft kan også være forbundet med risiko for å utvikle første primærhendelse NHL blant dem uten en historie med andre kreft eller tidligere kreftbehandling.
virkningene av tre av de seks ikke-NHL GWAS varianter nominelt forbundet med NHL (rs401681, rs7679673, rs4975616) var i motsatt retning i forhold til de opprinnelige rapportene. Disse variantene viste en sammenheng med økt risiko for lungekreft og prostatakreft i de opprinnelige rapportene, men en lavere risiko for NHL i vår studie. Dette kan være en mulighet å finne gitt at ingen av foreningene forble signifikant etter korrigering for flere tester, selv om slike effekter i motsatt retning for ulike krefttyper, har tidligere blitt vist i
TERT
regionen og SNP rs401681 spesielt [ ,,,0],37]. En prostatakreft variant (rs7679673 i
TET2
) ble spesielt assosiert med en lavere risiko for DLBCL.
En av de andre tre nominelt positive assosiasjoner til generelle NHL ble funnet med en brystkreft SNP i den kodende regionen for en lymfocytt-spesifikt protein (rs3817198 i
LSP1
). Dette genet koder for et intracellulært F-aktin bindende protein som er uttrykt i endotel og forskjellige hematopoetiske celler (lymfocytter, nøytrofiler, makrofager) [38]. Som sådan, kan dette proteinet være involvert i lymphomagenesis gjennom regulering av lymfocytt motilitet og migrasjon, noe som gjenspeiles av en sammenslutning av en annen variant i
LSP1 plakater (rs2089910) med NHL i en studie av en immun og betennelse SNP panel [39].
en annen ikke-signifikant positiv sammenheng for NHL, spesielt med DLBCL, var med en lungekreft mottakelighet variant, rs3131379, i
MSH5
eller
muts homolog 5
, et gen som er involvert i DNA-reparasjon mismatch pathway [40]. Denne varianten er også plassert i nærheten av hovedhistokompatibilitetskompleks (MHC eller human leukocytt antigen, HLA) region på kromosom 6 (6p21.33), som er GWAS variant for Florida (rs6457327), og har blitt forbundet med risiko for systemisk lupus erythematosus i et GWAS [41]. Våre funn på
MSH5 Hotell og
MHC
varianter indikere mulig involvering av varianter i eller i nærheten av denne svært konservert immunregulerende regionen i etiologien av NHL (inkludert FL og DLBCL), i tillegg til som for lungekreft.
Denne studien ble nestet i tre store studier med godt karakterisert fenotyper og patologi-bekreftet histologisk informasjon for subtype klassifisering. Men til tross for betydelig antall NHL tilfeller inkludert, hadde vi begrenset makt, delvis sannsynlig på grunn av den heterogene natur NHL. Også, bare en undergruppe av total kreftvarianter genotypet i alle tre HOVED studier for NHL analyse. Våre analyser gir ikke klare holdepunkter for at disse felles kreft genetisk mottakelighet loci kan spille en rolle i etiologi ved NHL. En mer systematisk tilnærming i større samlede analyser av spesifikke undergrupper, med større SNP paneler, er hjemlet i fremtidig forskning.
Hjelpemiddel Informasjon
filer S1.
Pidestaller. Tabell S1. Sammenheng mellom etablerte GWAS risiko varianter for follikulært lymfom (FL) og for kronisk lymfatisk leukemi (KLL) med risiko for disse subtyper av non-Hodgkin lymfom (NHL). Tabell S2. Liste over 113 GWAS baserte kreftrisiko varianter undersøkt for pleiotropi på NHL i SIDE; de 53 SNPs oppført som genotypet i alle tre studier ble inkludert i risikoscore analyse. Tabell S3. Pleiotropisk sammenslutning av valgt kreft mottakelighet varianter med risikoen for vanlige subtyper av non-Hodgkin lymfom (NHL)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0089791.s001 plakater (DOC)
Takk
forfatterne takker WHI etterforskere og ansatte for deres engasjement, og deltagerne for å gjøre programmet mulig. Siden konsortiet takket de ansatte og deltakere i alle HOVED studier for sine viktige bidrag. Forfatterne også takknemlig erkjenne bidrag av Julia Higashio og Rasheeda Williams på PAGE Coordinating Center og Dr. Kylee Spencer ved Universitetet i Heidelberg. Forbehold: Innholdet i denne artikkelen er utelukkende ansvaret til forfatterne og ikke nødvendigvis representerer den offisielle visninger av NIH. Funnene og konklusjonene i denne rapporten er de av forfatterne, og ikke nødvendigvis representerer synspunktene til Centers for Disease Control and Prevention.
